新版GMP之确认与验证课件.ppt

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1、2016-05,确认与验证,2016-05确认与验证,目录,验证的发展中国GMP附录产品生命周期和验证与确认验证主计划验证文件确认工艺验证运输确认清洁验证再确认和再验证工艺验证解读,目录验证的发展,验证的发展,1965年-1975年 美国市场大容量注射液市场召回超过600起，54人死亡败血症案例引起FDA特别工作组调查1976年6月1日 FDA 大容量注射剂GMP规程草案， 首次将验证以文件形式载入GMP验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于计算机系统等新技术的验证要求2011年1月25日 FDA 颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生命周期的工艺验证，从产品研发到商业化生产

2、欧盟附录15， WHO GMP 中国2010版GMP,验证的发展1965年-1975年 美国市场大容量注射液市场,中国GMP确认与验证附录,2015年5月26日颁布，2015年12月1日正式实施最新世界法规动向接轨，例如ICH Q10，欧盟附录15与制药行业质量管理体系有机结合，提出多个新的理念产品生命周期和验证与确认验证主计划设计确认持续工艺确认运输确认,中国GMP确认与验证附录2015年5月26日颁布，2015年,验证与确认,产品生命周期 ICH Q10,验证与确认,验证与确认产品生命周期 ICH Q10产品研发技术转移商业,验证主计划,确认与验证活动都应当是事先计划的活动，而非滞后的利用

3、数据来证明一个清晰的验证主计划有利于澄清原则，责任，文件要求等等。有时候验证主计划相当于验证管理指南通常一个年度验证主计划中的验证活动包括已知需要进行的再验证活动，例如无菌再验证已知将要发生的新的项目或者重大变更验证主报告需要提供该公司是否持续符合验证状态的结论,验证主计划确认与验证活动都应当是事先计划的活动，而非滞后的利,验证主计划,对于产品设备多样化或者项目复杂时，一个结构化的验证主计划是非常重要的,验证主计划对于产品设备多样化或者项目复杂时，一个结构化的验证,验证文件,提供文件性的证据依然是验证与确认最重要的核心活动之一确认与验证方案应当预先经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素

4、和可接受标准。验证表格中核心的内容测试项目与测试方法测试结果结论与签名第三方提供的确认验证必须得到企业的审核、批准，确认方案、数据或报告的适用性和符合性验证报告，偏差调查,验证文件提供文件性的证据依然是验证与确认最重要的核心活动之一,确认,通常发生在FAT/SAT之后 包括设计确认/安装确认/运行确认/性能确认清晰的用户需求标准至关重要更加清晰描述设计、安装、运行和性能之间的关系，需要连贯性,确认通常发生在FAT/SAT之后,设计确认,了解新的或改造的厂房、设施、设备预定用途，以此制定用户需求标准依赖于用户需求制定后续确认方案供应商合作至关重要提供设计方案讨论定制要求保持连贯性书面确认设计符合

5、要求 风险管理中的DFMEA，合理管理残余风险有时可以有效确定后续的验证计划,20% 的金钱投入80%的后续影响,设计确认了解新的或改造的厂房、设施、设备预定用途，以此制定用,安装确认,安装确认至少包括以下方面：根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装包括材质要求，焊接要求,斜度、走向等等校验 （校验证书，数据）文件归档 （设备档案）备品备件,安装确认安装确认至少包括以下方面：,运行确认与性能确认,运行确认-确认运行参数正确并在设计范围内试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”，性能确认确认设备符合预期的性能使用生产物料、

6、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。,运行确认与性能确认运行确认-确认运行参数正确并在设计范围内,确认与其他体系之间关系,确认与其他体系之间关系,工艺验证,生命周期内保持验证状态工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。不再提回顾性验证。知识管理的重要性 （CPP,CQA）企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。同步验证在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增

7、加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。,工艺验证生命周期内保持验证状态,运输确认,新的概念关注运输的风险特殊要求的产品运输要求进一步了解整个运输的细节运输商的质量管理运输方式(空运、海运、陆运)运输路径的风险（盗窃，替换、雨季）,运输确认新的概念关注运输的风险,清洁验证,考虑清洁流程去除活性物质、清洁剂和微生物污染的有效性。非常科学的一个工作，需要充分考虑设备、产品特性目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用科学地制定科接受标准评价连续生产的累积效应 （清洁保留时间，连续生产时间，最大生产设备保留时间）,清洁验证考虑清洁流程去除活性物质、清洁剂

8、和微生物污染的有效性,再确认和再验证,持续保持验证状态。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。例如无菌工艺利用质量体系收集各类数据关注系统、设备的可靠性，关注趋势。年度质量回顾工艺能力分析与变更控制紧密相连,再确认和再验证持续保持验证状态。,中国GMP确认与验证附录小结,明确产品生命周期内的确认和验证概念充分考虑质量管理体系要素 例如变更控制、偏差管理，风险管理强调验证体系文件的完整性，进而强调制药企业知识管理体系的应用引入工艺持续确认、运输确认等新的概念,中国GMP确认与验证附录小结明确产品生命周期内的确认和验证概,工艺验证,工艺验证,工艺验证主要集中在,大部分

9、依然属于传统阶段引入新产品，新工艺 工艺或其它潜在影响产品质量的因素发生重大变更,工艺验证主要集中在大部分依然属于传统阶段,工艺验证当下常见原则,工艺验证当下常见原则工艺验证清洁验证原辅料检验方法人员培训厂,工艺验证的前提条件,厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训。检验仪器和检验方法经过验证。相应计算机系统得到确认。工艺流程已确定，各项工艺参数已确定物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求。具备工艺验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。,工艺验证的前提条件厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪,Tips：

10、不要忘记一些附属设备的验证,与产品直接接触部件关键备品备件冲头冲模筛网金属探测器加料器,Tips：不要忘记一些附属设备的验证与产品直接接触部件,工艺验证当下常见原则,进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性，长久以来3批的概念是经常被认可的采用风险评估的方法来决定批次数，例如依赖于工艺能力指标连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数验证改进生产工艺的实验。不应验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等验证不应成为不好工艺的借口。,工艺验证当下常见原则进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参,工艺验证

11、当下常见原则,保持原辅料的“验证”状态供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素理解原辅料质量关键指标的波动性控制真正重要的参数,尽量保持原辅料质量关键指标的稳定适用于研发，技术转移，商业生产所有阶段,工艺验证当下常见原则保持原辅料的“验证”状态,一个传统的固体制剂工艺验证,新版GMP之确认与验证课件,固体制剂工艺主要特点,通常对于粉末作为加工对象通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料，物料之间相互影响通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工，生产过程望闻问切 很重要,固体制剂工艺主要特点通常对于粉末作为加工对象,固

12、体制剂工艺主要风险,工艺失败 -工艺处方缺乏研究 -物料变化缺乏评估 -员工操作细节不同从而导致可制造性失败（粘冲，裂片）均匀度失败 （外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致）稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）,固体制剂工艺主要风险工艺失败,经典工艺流程,经典工艺流程活性成分辅料称量/确认溶剂过筛干混制粒干燥整粒润,配料,终混,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,整粒,混合,过筛,过筛,Air,空气,Scale,确定批次量,经典工艺流程,配料终混 沸螣 床干燥器包衣压片包装 整粒混合 过筛 过筛A,工艺参数与质量指标,干混工艺工艺目的：使API主药均匀混合，辅料的混合均匀性（缓控释），有色物料

13、的均匀性质量指标：均匀性工艺参数：混合速度，混合时间 ，加料顺序，温湿度等检查方法：化学检查，目视检查,工艺参数与质量指标干混工艺,工艺参数与质量指标,湿法制粒工艺目的：获得良好结构的颗粒关键质量指标：颗粒形状工艺参数：加液速度（压缩空气压力），喷嘴位置，制粒时间，终点控制参数检查方法：目视,工艺参数与质量指标湿法制粒,工艺参数与质量指标,湿磨整粒工艺目的：将团块破碎，使颗粒流化干燥时取得较为一致的粒径质量指标：颗粒形状工艺参数：筛网目数，下料速度，湿磨刀转速检查方法：物理分析,工艺参数与质量指标湿磨整粒,工艺参数与质量指标,流化床干燥工艺目的：将颗粒干燥到一定水分质量指标：水分含量，水分均匀

14、度工艺参数：进风温度，进风量，产品温度，干燥时间，干燥终点判断检查方法：物理检查,工艺参数与质量指标流化床干燥,工艺参数与质量指标,整粒工艺目的：获得一定粒度分布的颗粒，关键质量指标：颗粒粒度工艺参数：筛网目数，加料速度，整粒刀转速检查方法：物理检查,工艺参数与质量指标整粒,工艺参数与质量指标,终混工艺目的：加入其他辅料使颗粒具备更好的可压性，并获得主药均匀分布的颗粒质量指标：主药含量均匀度，颗粒流动性工艺参数：混合时间，混合速度，加料顺序检查方法：物理检查，化学检查,工艺参数与质量指标终混,工艺参数与质量指标,压片工艺目的：获得符合设定标准的片剂质量指标：外观，片重，硬度，脆碎度，崩解时间，

15、溶出，含量，含量均匀度工艺参数：预压力，终压力，压片机速度，加料形式检查方法：目视检查，物理检查，化学检查,工艺参数与质量指标压片,工艺参数与质量指标,包衣 水性非功能性包衣工艺目的：获得色泽均一，达到设定颜色的由水性包衣膜覆盖的药片质量指标：包衣片外观工艺参数：进风量，进风温度，出风温度，喷雾速度，雾化压力，枪床距离，包衣终点检查方法：目视检查，物理检查,工艺参数与质量指标包衣 水性非功能性包衣,最重要的关键质量指标含量均匀度,主要工序：混合，压片取样内容取样位置频率取样量接收标准,最重要的关键质量指标含量均匀度主要工序：,最重要的关键质量指标含量均匀度,在混合结束后，用取样器按如图3所示的

16、11个位置各取1份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为1-3 倍片重,最重要的关键质量指标含量均匀度在混合结束后，用取样器按如图,取样数量确定，能够具有代表性取样器的选择样品储藏，转运 样品转运测试样品的制备（称量，溶解）,样品,注意取样失误的调查,取样数量确定，能够具有代表性样品注意取样失误的调查,取样器选择,单剂量取样器普通粉末取样器,取样器选择单剂量取样器,新型检测手段,UPLCNIRRaman,新型检测手段UPLC,案例： 一个新的基于统计学基础判定含量均匀度工艺可靠性的方法 E2810 Bergum 判定方法,在一定 置信水平下，说明未来有多少可能性通过

17、预设的判定标准,案例： 一个新的基于统计学基础判定含量均匀度工艺可靠性的方法,其它,偏差调查：理论上工艺验证为证明工艺是可靠的，但是有时候工艺遭遇失败，此时非常重要的是进行偏差调查根本原因分析工艺变化带来其它现有工艺因素CAPA保持现有工艺需要重新调整工艺,其它偏差调查：理论上工艺验证为证明工艺是可靠的，但是有时候工,验证的发展-贯彻产品生命周期的工艺验证体系,产品设计阶段：需要通过该阶段研发，中试放大中获得的知识，从而确定商业生产工艺参数产品工艺验证阶段：该阶段通过对于工艺设计的确认来证实该工艺是否有能力持续生产。（传统的工艺验证）持续工艺确认阶段：在该阶段，通过一个始终受控的正常商业化生产

18、，确保工艺得到持续保证。,验证的发展-贯彻产品生命周期的工艺验证体系产品设计阶段：需要,成功的工艺验证体系,企业应该理解变化的来源识别变化的存在和具体程度理解变化对于工艺的影响以及对于产品的影响通过与风险相对应的控制手段有效控制风险,将工艺验证视为理解工艺，认知工艺的一个过程,成功的工艺验证体系企业应该将工艺验证视为理解工艺，认知工艺的,持续工艺确认阶段,质量管理体系变更控制体系 纠偏预防体系工艺持续监控体系 监控体系管理审核,工艺过程能力,持续工艺确认阶段质量管理体系工艺过程能力,发展的工艺验证,更代表逐步了解工艺的一个过程更代表持续优化工艺的一个过程体系化，科学化风险评估，统计学是重要的工

19、具,发展的工艺验证更代表逐步了解工艺的一个过程,风险评估,基于对于工艺的科学认识或经验基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果逐步理解关键工艺参数，关键质量指标的一个过程确定测试频率，测试项目，取样方案，取样位置的一个过程风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所一致,风险评估基于对于工艺的科学认识或经验,风险评估确定验证项目,风险评估确定验证项目工艺参数重要性质量指标干混时间湿混速度主,介绍：介绍验证背景，是否由变更，CAPA，趋势分析引起验证目的：介绍验证目的职责：描述具体验证团队，具体职责工艺描述：现行注册工艺：参数，工艺设备，批次量，工艺流程图，确定受影响工艺现行工艺能

20、力回顾：确定目前工艺风险验证内容批次及选择理由待验证关键工艺参数及关键质量指标测试项目的选择及理由测试频率，取样方法偏差处理原则报告编写原则,验证方案,介绍：验证方案,介绍报告目的验证执行：总结验证生产，是否所有项目都执行验证结果：确定验证结果符合标准采用统计学方法或者非统计学方法和上次验证数据比较采用统计学方法或者非统计学方法和日常检验数据比较偏差/变更：总结所有发生偏差，是否存在变更。总结：说明本次验证是否成功建议后续的控制策略，例如中控频率，稳定性监控频率，最终成品检验建议列入日常监控范畴例如中控，年度回顾，再验证，成品分析等的指标,验证报告,介绍验证报告,Validation life

21、cycle comparison,54,工艺开发阶段,工艺验证,持续工艺确认阶段,传统开发过程,3 批验证,其他要求偏差调查超标数据调查再验证持续改善,法规要求来料测试中控批测试成品检验年度质量回顾,理想的质量来源于设计/或者类似的开发,通过关键质量属性或者工艺参数的统计学分析确定验证批次或者取样频率,加强取样阶段（统计学意义）,传统的验证生命周期,将来的验证生命周期,验证生命周期,持续工艺确认计划许,总结工艺验证生命周期,其他要求偏差调查超标数据调查再验证持续改善,法规要求来料测试及趋势分析关键工艺参数批监控及趋势分析成品检验及关键质量属性批趋势报告定期确认报告年度质量回顾持续验证状态的设施/设备报告,Validation lifecycle compariso,谢谢,谢谢,