抗动脉粥样硬化药药理学课件.ppt

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1、抗动脉粥样硬化药药理学,抗动脉粥样硬化药药理学抗动脉粥样硬化药药理学动脉粥样硬化atherosclerosis，AS是常见的心血管疾病，是环境因素与遗传因素互相作用的多因素、多基因表达异常所致。动脉粥样硬化主要表现为受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。 22021/1/12,第一页，共52页。,抗动脉粥样硬化药药理学抗动脉粥样硬化药药理学抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化atherosclerosis，AS是常见的心血管疾病，是环境因素与遗传因素互相作用的多因素、多基因表达异常所致。动

2、脉粥样硬化主要表现为受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。,2021/1/12,2,第二页，共52页。,动脉粥样硬化atherosclerosis，AS是常见的,抗动脉粥样硬化药 antiatherosclerotic drug,根据其作用机制分类： 调血脂药 抗氧化药 多烯脂肪酸类 保护动脉内皮药,2021/1/12,3,第三页，共52页。,抗动脉粥样硬化药 antiatheros,第一节 调血脂药,调血脂药包括：他汀类羟甲基戊二酸单酰辅酶A复原酶抑制剂抑制胆固醇吸收的药烟酸贝特类

3、苯氧酸类鱼油,2021/1/12,4,第四页，共52页。,第一节 调血脂药调血脂药包括：2,原发性高脂蛋白血症和治疗药物,2021/1/12,5,第五页，共52页。,原发性高脂蛋白血症和治疗药物类型升高的脂蛋白ChTG动脉粥样,一、他汀类羟甲基戊二酸单酰辅酶A复原酶抑制剂,常用的药物包括： 洛伐他汀1ovastatin 辛伐他汀simvastatin 普伐他汀pravastatin 氟伐他汀f1uvastatin 阿伐他汀atorvastatin,2021/1/12,6,第六页，共52页。,一、他汀类羟甲基戊二酸单酰辅酶A复原酶抑制剂常用的药物,【药理作用与作用机制】,他汀类因其本身或其代谢物

4、的构造与HMG-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制HMG-CoA复原酶活性本类药物对此酶的亲和力较HMG-CoA强10 000倍，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，降低血浆LDL程度。,2021/1/12,7,第七页，共52页。,【药理作用与作用机制】他汀类因其本身或其代谢物的构造与HMG,【体内过程】,洛伐他汀和辛伐他汀是前药，口服后代谢成为有活性的开环羟基衍生物。普伐他汀具有开环内酯构造。氟伐他汀、阿伐他汀为含氟的活性物质。口服后氟伐他汀几乎全部被吸收

5、，其余他汀类的口服吸收率介于40%75%之间。他汀类均有较高的首过效应。多数药物从胆汁中排泄，约5%20%在尿中排泄。阿伐他汀的血浆t1/2较长为24h，其余的他汀类t1/2为13h。,2021/1/12,8,第八页，共52页。,【体内过程】 洛伐他汀和辛伐他汀是前药，口服后代,【临床应用】,适用于有病症的动脉粥样硬化性疾病患者心肌梗死和中风的二级预防。胆固醇升高等高风险患者，特别是有其他的动脉粥样硬化危险因素患者的一级预防，以及糖尿病性和肾性高脂血症。也用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症。,2021/1/12,9,第九页，共52页。,【临床应用】适用于有病症的动

6、脉粥样硬化性疾病患者心肌梗死和中,【不良反响】,胃肠道反响、失眠和皮疹 严重的不良反包括横纹肌溶解症、肝炎以及血管神经性水肿等。 与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重，也容易发生在体重较轻的患者和甲状腺功能低下患者。 肝脏疾病者慎用，亦不宜用于孕妇和哺乳期妇女。,2021/1/12,10,第十页，共52页。,【不良反响】 胃肠道反响、失眠和皮疹2021/,二、抑制胆固醇吸收药,一胆汁酸结合树脂 bile acid binding resin考来烯胺cholestyramine，消胆胺考来替泊co1estipol，降胆宁,2021/1/12,11,第十一页，共5

7、2页。,二、抑制胆固醇吸收药一胆汁酸结合树脂2021/1/121,【药理作用与机制】,1.在肠道中螯合胆汁酸，阻止其重吸收而中断肝肠循环，减少外源性胆固醇的吸收，促进内源性胆固醇在肝脏代谢成为胆汁酸。2.阻碍胆汁酸重吸收，促其排出，进而解除胆汁酸对7羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。,2021/1/12,12,第十二页，共52页。,【药理作用与机制】2021/1/1212第十二页，共52页。,【临床应用】,主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而TG程度正常不能使用他汀类的高胆固醇血症患者。与其他调血脂药结合应用，如与他汀类，可起到协同作用；考来烯胺与

8、普罗布考probucol合用，既有协同降脂作用，又可减少不良反响。,2021/1/12,13,第十三页，共52页。,【临床应用】主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而TG程,【不良反响】,常见胃肠道不适、便秘等血浆TG程度增加长期应用，可能干扰脂溶性维生素以及一些药物的吸收，如干扰氯噻嗪、地高辛和华法林等吸收，应在给予本类药物前1h或46h后用上述药物。,2021/1/12,14,第十四页，共52页。,【不良反响】常见胃肠道不适、便秘等2021/1/1214第十,二依泽替米贝ezetimibe,通过阻断小肠上皮刷状缘上的NPC1L1 Niemann-Pick C1-like 1 prote

9、in ) 受体而特异地抑制胆固醇的吸收。该药口服给药后吸收进入小肠表皮细胞刷状缘发挥其作用。代谢后约80%成为有药理活性的依泽替米贝-葡萄糖醛酸苷结合产物。总依泽替米贝原形加上与葡萄糖醛酸结合型浓度在用药后12h到达顶峰，半衰期接近22h。与树脂不同，它可以随乳汁分泌，禁用于哺乳期妇女。,2021/1/12,15,第十五页，共52页。,二依泽替米贝ezetimibe 通过阻断小肠上皮刷状,三、烟酸nicotinic acid,【药理作用】 通过多种途径影响脂蛋白代谢：1抑制脂肪组织水解TG，减少游离脂肪酸转运到肝脏，从而减少了肝脏合成TG的原料。2在肝脏通过影响脂肪酸的脂化以及增加apoB的降

10、解减少TG的合成。TG合成减少也降低了VLDL的程度，并因此减少了LDL的浓度。 3增加LPL的活性，促进CM和VLDL中TG的去除。4升高HDL-C和apoA-的程度，apoA-是HDL的主要载脂蛋白，烟酸通过降低apoA-的代谢而使其浓度增加。,2021/1/12,16,第十六页，共52页。,三、烟酸nicotinic acid 【药理作用】,【体内过程】,烟酸为水溶性维生素之一，口服吸收迅速而完全。口服常用剂量1g后，约3060min达血药峰浓度，血浆t1/2为60min。低剂量多被肝脏摄取而代谢，而高剂量应用，那么原形经肾脏排泄的量增多。,2021/1/12,17,第十七页，共52页。

11、,【体内过程】 烟酸为水溶性维生素之一，口服吸收,【临床应用】,作为他汀类的辅助治疗药物，特别用于低HDL-C和高TG及他汀类药物禁用的患者。广谱调血脂，除I型以外的各型原发性高脂血症均可应用。与胆汁酸结合树脂或贝特类药物合用，可进步疗效。,2021/1/12,18,第十八页，共52页。,【临床应用】作为他汀类的辅助治疗药物，特别用于低HDL-C和,【不良反响】,最常见的不良反响为面部皮肤潮红、心悸和胃肠道反响如恶心、呕吐、腹泻等。面红可能是前列腺素引起的皮肤血管扩张所致，用药前30min给予前列腺素合成酶抑制剂阿司匹林可减轻。大剂量尚可引起血糖和血尿酸浓度增高、肝功能异常和过敏反响等。禁忌证

12、为2型糖尿病、痛风、溃疡病、活动型肝病及孕妇等。,2021/1/12,19,第十九页，共52页。,【不良反响】 最常见的不良反响为面部皮肤潮红,阿西莫司acipimox,阿西莫司是1980年发现的烟酸的异构体，其t1/2较长约为2h，不易导致血糖和血尿酸的升高，可用于治疗伴有2型糖尿病或伴有痛风的高脂血症患者。,2021/1/12,20,第二十页，共52页。,阿西莫司acipimox 阿西莫司是1980年,四、贝特类苯氧酸类,贝特类fibrates又称苯氧酸类fibric acid,吉非贝齐gemfibrozil,苯扎贝特benzafibrate,非诺贝特fenofibrate,环丙贝特cip

13、rofibrate,2021/1/12,21,第二十一页，共52页。,四、贝特类苯氧酸类贝特类fibrates又称苯氧酸类,【药理作用】,贝特类能明显降低血浆VLDL，并因此降低TG，伴有LDL 程度的中度降低降低10%左右，一定程度地增加HDL程度。实验证实吉非贝齐可减少冠心病的发生率，与抚慰剂相比能使中年男性的冠心病发生率减少约1/3，但不改善总的生存率。,2021/1/12,22,第二十二页，共52页。,【药理作用】 贝特类能明显降低血浆VLDL，并,【作用机制】,贝特类的作用机制尚未完全说明。可能与它们激活LPL有关，从而使CM和VLDL中的TG水解增加，进而释放脂肪酸在脂肪中储存，或

14、在横纹肌中代谢。它们也减少肝脏中的VLDL的产生并增加肝脏LDL的摄取。近年来证实贝特类通过作用于过氧化物酶体增殖物激活的受体peroxisome proliferator activated receptor，PPARs而发挥降脂作用，PPAR增高HDL，降低TG；PPAR降低TG，改善胰岛素抵抗；PPAR可能增高HDL，降低TG，改善胰岛素抵抗。,2021/1/12,23,第二十三页，共52页。,【作用机制】贝特类的作用机制尚未完全说明。可能与它们激活LP,【体内过程】,本类药物口服吸收迅速而完全，24h即达血药浓度顶峰，血浆蛋白结合率为9296。t1/2不完全一样，吉非贝齐和苯扎贝特为1

15、2h，非诺贝特为20h，环丙贝特为1742h。大部分以葡萄糖醛酸结合形式经尿排出。,2021/1/12,24,第二十四页，共52页。,【体内过程】本类药物口服吸收迅速而完全，24h即达血药浓度,【临床应用】,用于治疗混合型血脂障碍 及低HDL和高动脉粥样硬化性疾病风险的患者，或以TG或VLDL升高为主的原发性高脂血症，但对家族性高乳糜微粒血症、LDL升高的患者无效。与其他调血脂药结合应用于严重药物抵抗的血脂障碍患者。但可能会增加横纹肌溶解的风险。,2021/1/12,25,第二十五页，共52页。,【临床应用】用于治疗混合型血脂障碍 及低HDL和高动脉粥样硬,【不良反响】,肌炎，可致横纹肌溶解症

16、，引起肌红蛋白尿症和肾衰竭，尤见于已有肾损伤的患者及易患高甘油三酯血症的酒精中毒患者。不宜与他汀类合用。可致腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反响。少数患者出现过敏反响。可见轻度一过性肝脏转氨酶升高。肝或肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用，小儿慎用。本药与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。,2021/1/12,26,第二十六页，共52页。,【不良反响】肌炎，可致横纹肌溶解症，引起肌红蛋白尿症和肾衰竭,第二节 抗氧化药,过度氧化和氧自由基可以使内皮细胞损伤，对LDL修饰，可促进动脉粥样硬化的形成和开展，维生素C、维生素E、-胡萝卜素及黄酮类化合物等有抗氧化作用。一些研究证实，应用抗氧化

17、药物antioxidants有抗动脉粥样硬化的作用。近年来发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强。,2021/1/12,27,第二十七页，共52页。,第二节 抗氧化药过度氧化和氧自由基可以使内皮细胞损伤，对L,普罗布考probucol,【药理作用与机制】 普罗布考降低TC程度，并同时降低人血浆LDL-C浓度和HDL-C浓度。有抗氧化特性，而产生一定的抗动脉粥样硬化的作用。作为强效的脂溶性抗氧化剂，本药可分布于LDL，阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致动脉粥样硬化作用，Ox-LDL能损伤血管内皮细胞，造成平滑肌细胞的移行和增殖。,2021/1/12,28,第二十八页，共52页

18、。,普罗布考probucol 【药理作用与机制】 20,【体内过程】,口服吸收不完全10%，餐后服用吸收增加。有显著的亲脂性，吸收后主要分布于脂肪组织，脂肪组织中的药物浓度为血药浓度的100倍。循环中的药物多与LDL结合。t1/2为47d，长期用药后停药，药物仍可在脂肪组织中保存数月。主要经肠道排出。,2021/1/12,29,第二十九页，共52页。,【体内过程】口服吸收不完全10%，餐后服用吸收增加。有,【临床应用】,主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使家族性高胆固醇血症者的肌腱等部位的黄色瘤消退。,2021/1/12,30,第三十页，共52页。,【临床应用】主要与其他调血脂药合用治

19、疗高胆固醇血症，可使家族,【不良反响】,约10%的患者可发生胃肠道反响。因本药能延长Q-T间期，故禁用于心电图Q-T间期延长者，也禁忌与能使Q-T间期延长的药物合用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、特非那定等，即使在数月内曾用过普罗布考而如今停药的患者也要忌用，以免引起尖端改变型室性心律失常。,2021/1/12,31,第三十一页，共52页。,【不良反响】约10%的患者可发生胃肠道反响。因本药能延长Q-,第三节 多不饱和脂肪酸polyunsaturated fatty acids，PUFAs,多不饱和脂肪酸又称为多烯脂肪酸，根据其不饱和键位置的不同，可分为-6和-3两类。-6型PUFAs包括亚油酸

20、、-亚麻油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油及大豆油等植物油中。其降脂作用弱，临床疗效不确切。实验发现-6型PUFAs可刺激内皮细胞产生ICAM-I和IL-8，可促进动脉粥样硬化的形成。,2021/1/12,32,第三十二页，共52页。,第三节 多不饱和脂肪酸polyunsaturated f,药理作用,1降低TG 。 2改善血液流变学。 3抑制血管平滑肌细胞的增殖，预防再狭窄。4增加斑块中的EPA和DHA含量，可减轻斑块的炎症反响，使斑块不易发生自发性破裂，从而减少患者非致死性和致死性心血管事件的发生。 用于治疗高甘油三酯血症。禁用于a型高脂蛋白血症，因其可能增加LDL-C。,

21、2021/1/12,33,第三十三页，共52页。,药理作用1降低TG 。 2021/1/1233第三十三页，,第四节 动脉内皮保护药,目前应用的保护动脉内皮药agents used to protect arterial endothelium主要为硫酸多糖，包括从动物脏器内和藻类中提取或半合成的肝素heparin、硫酸软骨素Achondroitin和硫酸葡聚糖dextran sulfate等。它们带有大量负电荷，结合在血管内皮外表，防止白细胞、血小板以及有害因子的黏附，血管内皮免受损伤，并抑制血管平滑肌细胞增殖，防止再狭窄。,2021/1/12,34,第三十四页，共52页。,第四节 动脉内皮

22、保护药目前应用的保护动脉内皮药agent,大纲要求,掌握抗动脉粥样硬化药的分类及代表药物。掌握他汀类药理作用、作用机制、临床应用及不良反响。掌握胆汁酸结合树脂(考来烯胺)药理作用、作用机制及临床应用。掌握依泽替米贝的药理作用及临床应用。掌握贝特类药理作用、作用机制、临床应用及不良反响。掌握烟酸的药理作用、临床应用及不良反响。掌握普罗布考的药理作用、作用机制及临床应用。掌握多烯脂肪酸类的药理作用及临床应用。,2021/1/12,35,第三十五页，共52页。,大纲要求掌握抗动脉粥样硬化药的分类及代表药物。2021/1/,A型选择题,1能进步HDL含量的药物是A普罗布考B亚麻油酸C烟酸D多烯脂肪酸类

23、E考来烯胺,2对预防冠状动脉粥样硬化性心脏病无益的药是A烟酸B考来烯胺C洛伐他汀D普罗布考E氯贝特,答案,答案,2021/1/12,36,第三十六页，共52页。,A型选择题1能进步HDL含量的药物是2对预防冠状动脉粥样,3能增加肝HMG-CoA复原酶活性的药物是A考来烯胺B烟酸C氯贝特D洛伐他汀E普罗布考,4. 以下药物中降低血浆胆固醇作用最明显的是A考来烯胺B烟酸C普罗布考D普伐他汀E吉非贝特,答案,答案,2021/1/12,37,第三十七页，共52页。,3能增加肝HMG-CoA复原酶活性的药物是4. 以下药物中,5对于因高胆固醇血症造成高心肌堵塞危险的病人，应选择以下哪一种药物作为一线治疗

24、药物A考来烯胺B烟酸C普罗布考D洛伐他汀E以上都不是,6多烯脂肪酸类的适应症不包括A高血脂症B血小板减少症C预防血管再造术后再梗阻D移植的血管愈合不良E动脉粥样硬化,答案,答案,2021/1/12,38,第三十八页，共52页。,5对于因高胆固醇血症造成高心肌堵塞危险的病人，应选择以下哪,7导致动脉粥样硬化的高脂蛋白血症指的是血浆中AHDL降低BHDL升高CCM升高DVLDL、IDL降低ELDL、VLDL、IDL和apoB均升高,8以下关于洛伐他汀的表达，错误的选项是A有致恶性肿瘤的可能B横纹肌溶解症C肝炎D皮疹、脱发E恶心、腹泻,答案,答案,2021/1/12,39,第三十九页，共52页。,7

25、导致动脉粥样硬化的高脂蛋白血症指的是血浆中8以下关于洛,B型题,A氯贝丁酯B普罗布考C洛伐他汀D烟酸E考来烯胺,9. 对胆结石、慢性胆囊炎有治疗作用的药物是10. 可促进动脉粥样硬化病变消退的药物是 11. 久用可诱发胆结石的药物是,答案,答案,2021/1/12,40,第四十页，共52页。,B型题A氯贝丁酯9. 对胆结石、慢性胆囊炎有治疗作用的药物,X型题,12以下哪些药物不是HMG-CoA复原酶抑制剂A非诺贝特 B普伐他汀 C氯贝丁酯 D普罗布考 E辛伐他汀,13具有抗血管内皮细胞损伤的抗动脉粥样硬化药物包括A调血脂药 B抗血小板药 C抗氧化药 D多烯脂肪酸类 E粘多糖和多糖类,答案,答案

26、,2021/1/12,41,第四十一页，共52页。,X型题12以下哪些药物不是HMG-CoA复原酶抑制剂13,14烟酸降血脂、抗动脉粥样硬化的机制是A减少细胞内cAMP，从而降低血中三酰甘油含量 B明显增加高密度脂蛋白的含量 C使VLDL合成减少 D抑制肝细胞中微粒体的7-羟化酶的活性 E抗氧化作用,15能降低血浆TG含量的药物是A氯贝特B考来烯胺C多烯脂肪酸类 D烟酸 E洛伐他汀,答案,答案,2021/1/12,42,第四十二页，共52页。,14烟酸降血脂、抗动脉粥样硬化的机制是15能降低血浆TG,16普罗布考的药理作用包括A降低低密度脂蛋白 B降低极低密度脂蛋白 C降低总胆固醇 D抗氧化作

27、用 E降低高密度脂蛋白,17烟酸的不良反响包括A皮肤潮红、瘙痒 B胃肠道刺激 C减少尿酸排泄，诱发痛风 D降低糖耐量，血糖升高E便秘,答案,答案,2021/1/12,43,第四十三页，共52页。,16普罗布考的药理作用包括17烟酸的不良反响包括答案答案,18以下关于贝特类药物降血脂作用中，正确的描绘是A升高脂肪细胞内cAMP含量B增加脂蛋白酶活性 C抗血小板集聚 D降低血浆纤维蛋白原浓度，降低血液粘稠度 E明显降低血浆VLDL、LDL、TG含量，且可进步血中HDL含量,答案,2021/1/12,44,第四十四页，共52页。,18以下关于贝特类药物降血脂作用中，正确的描绘是答案202,简答题,1

28、简述抗氧化降脂药降低血脂的作用机制及临床应用，并举出一代表药。2降脂药主要包括哪几类?并列举其代表药物。3简述HMG-CoA复原酶抑制剂和考来烯胺降血脂的作用机制。,2021/1/12,45,第四十五页，共52页。,简答题1简述抗氧化降脂药降低血脂的作用机制及临床应用，并举,选择题答案：,1C,6B,7E,8A,9E,10B,2E,3A,4D,5D,11A,16BDE,17ABCD,18BCDE,12ACD,13ABCDE,14ABC,15ACDE,2021/1/12,46,第四十六页，共52页。,选择题答案：1C6B7E8A9E10B2E3A4D5D11A,简答题答案,1血LDL能被氧化成O

29、X-LDL，后者是动脉粥样硬化巨噬细胞内胆固醇的主要来源。抗氧化降脂药能有效预防LDL的氧化，降低内皮细胞摄取LDL的才能，防止巨噬细胞转化成泡沫细胞，抑制动脉粥样硬化的形成；使HDL颗粒变小，进步其从周围组织移除胆固醇的才能。用于纯合子家族性高胆固醇血症及其他有进展性动脉粥样硬化形成的病人。代表药为普罗布考。,2021/1/12,47,第四十七页，共52页。,简答题答案1血LDL能被氧化成OX-LDL，后者是动脉粥样,2抗动脉粥样硬化药，根据其作用机制的不同主要包括：调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类、保护动脉内皮药。调血脂药有他汀类洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、抑制胆固醇

30、吸收的药胆汁酸结合树脂、依泽替米贝、烟酸、和贝特类苯氧酸类。抗氧化药有普罗布考。-3型多烯脂肪酸类和肝素、硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖等保护动脉内皮药。,2021/1/12,48,第四十八页，共52页。,2抗动脉粥样硬化药，根据其作用机制的不同主要包括：调血脂药,3HMG-CoA复原酶抑制剂通过抑制HMG-CoA复原酶而阻断肝胆固醇的合成，进而触发肝代偿性LDL受体的合成，增加血LDL和IDL的去除。考来烯胺口服后不吸收而结合肠道内的胆汁酸，解除胆汁酸对肝细胞微粒体羟化酶的抑制，促进胆汁酸向胆固醇的转化；由于胆汁酸和中性固醇在肝的丧失，导致肝细胞外表的LDL受体增加。因能升高HMG-CoA复原酶的活性，故与HMG-CoA复原酶抑制剂合用效好。,2021/1/12,49,第四十九页，共52页。,3HMG-CoA复原酶抑制剂通过抑制HMG-CoA复原酶而,编者：潘燕北京大学医学部,2021/1/12,50,第五十页，共52页。,编者：潘燕北京大学医学部2021/1/1250第五十页，,谢谢！,2021/1/12,51,第五十一页，共52页。,谢谢！2021/1/1251第五十一页，共52页。,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,第五十二页，共52页。,Thank You世界触手可及携手共进，齐创精品工程第五十二,