恶性血液病肿瘤止血和血栓形成课件.ppt

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1、恶性血液病肿瘤止血和血栓形成,恶性血液病肿瘤止血和血栓形成,恶性血液病患者的整个病程中，几乎所有患者都存在不同程度的出血和血栓形成，在一定情况下影响了患者的生存和预后,因此越来越受到人们的重视。如Athal UH在2003年回顾性调查了19761999年不同学者已报道的急性淋巴细胞白血病患者中血栓栓塞(TE)发病的流行病学，报道中TE发病率最低为1.16%,最高可达36.7%；中枢神经系统TE占50%,常常是ALL患者致死原因。,恶性血液病肿瘤止血和血栓形成课件,Table 1. Summary of publications reporting TE in patients with ALL

2、,Athale,U.H.et al.Thrombosis Research,2003,111:125-131,Study Total nu,Venous Thromboembolism and Cancer,New Insights and Therapy,Agnes Lee, MD, MSc, FRCPCMcMaster University, Hamilton, Ontario, CanadaDecember 2004,Venous Thromboembolism and Can,Thrombosis and Cancer,Cancer is an independent risk fac

3、tor for VTEincreases risk by 4- to 6-fold, 25% of VTE cases are associated with cancer acute VTE 20% have known cancer idiopathic VTE 10% have cancer within 12 months,Thrombosis and CancerCancer is,Thrombosis and Cancer,Risk of VTE in cancer patients depends on: - tumour type - stage or extent of ca

4、ncer - location (venous obstruction) - anti-tumour therapy (chemo, hormone, anti-VEGF) - tissue trauma(surgery, central venous catheters) - other risk factors(e.g., immobility, previous VTE),Thrombosis and CancerRisk of V,Thrombosis and Cancer,Cancers most strongly associated with VTE - ovary 120 pe

5、r 10,000 - brain 117 per 10,000 - pancreas 110 per 10,000,Cancers most common in patients with VTE - colorectal 15% - 20% - breast 15% - 20% - lung 10% - 15%,Levitan et al. Medicine 1999;78:285-291.,Thrombosis and CancerCancers m,获得性易栓症,获得性易栓症是指因存在获得性血栓形成危险因素或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的异常而容易发生血栓栓塞。 血栓类型以静脉血

6、栓为主。 目前国内对获得性易栓症的重视度严重不足。,获得性易栓症 获得性易栓症是指因存在获得性血栓形成危险因素,获得性易栓症发生血栓的危险程度,获得性易栓症发生血栓的危险程度低度普通外科手术，口服避孕药/,遗传性易栓症,一、抗凝蛋白缺陷 AT-III、PC、PS等缺乏二、凝血因子缺陷 APC-R、凝血酶原基因突20210A、异常纤维蛋白原血症等三、纤溶蛋白缺陷 异常纤溶酶原血症、tPA缺乏症、PAI-1增高症等四、代谢缺陷 高同型半胱氨酸血症、富组氨酸糖蛋白增多症,遗传性易栓症一、抗凝蛋白缺陷 AT-II,BFM协作组研究了289例ALL患儿，其中有58例患儿至少存在一种以上基因突变，包括四氢

7、叶酸还原酶（MTHFR）基因TT677、杂合型凝血酶原（PT）G20210A、杂合型FG1691A、家族性蛋白C缺乏、家族性蛋白S缺乏、家族性抗凝血酶-缺乏、家族性脂蛋白升高（30mg/dl），以上基因突变的发生率与健康儿童无差异。 58例中有27例出现静脉血栓（VTE）占46.6%;而231例无基因突变的患儿中仅5例发生VTE(2.2%)；若化疗中不用ASP可降低VTE的发生率，提示我们对有上述基因突变的ALL患者化疗中尽量不要应用ASP以减少血栓并发症。,恶性血液病肿瘤止血和血栓形成课件,恶性肿瘤,肿瘤相关的血栓形成和/或血栓性静脉炎称为Trousseau综合征。 荟萃分析表明：恶性肿瘤患

8、者中静脉血栓形成的发生率高达320，以腺癌为高。但大多被忽视。,恶性肿瘤 肿瘤相关的血栓形成和/或血栓性静脉炎,Antineoplastic Effects,Many studies have suggested anticoagulants may have anti-tumour effects,LMWH can inhibit angiogenesis, tumour cellProliferation, and metastatic spread,Direct or indirect activity involving - tissue factor pathway inhibito

9、r - fibroblast growth factor - keratinocyte growth factor - integrin-dependent adhesion,Antineoplastic EffectsMany stu,Survival benefit with LMWH,Randomized Controlled Trials,FAMOUSMALTTurkish Study,Survival benefit with LMWHRand,Turkish Study,Single centre, randomized study,Patients with SCLC R,dal

10、teparin and chemo,chemo alone,Treatment duration: 18 weeksDalteparin dose: 5000 IU SC once dailyChemo: cyclophosphamide, epirubicin, vincristinePrimary outcome: overall survival at 1 year,Altinbas et al. J Thromb Haemost 2004;2:1266-1271.,Turkish StudySingle centre, ra,Turkish Study,84 patients rand

11、omizedPatients balanced for age, gender, stage, smoking history,ECOG performance status,Chemo+dalteparin,Chemoalone,P-value,1-Median survival, m 13.0 8.0 0.01,Altinbas et al. J Thromb Haemost 2004;2:1266-1271.,Turkish Study84 patients rando,近几十年来研究证实恶性血液病的止、凝血异常涉及初期止血和二期止血的整个过程,是多种因素综合作用的结果，但主要与三种因素

12、及其之间的相互作用有关：疾病本身所致止凝血异常，如白血病细胞可释放促凝活性物质、骨髓增殖性疾病中血小板数量和功能的变化等均可导致机体出血或血栓形成治疗对机体止、凝血环境的改变遗传因素，某些基因的突变或缺失导致机体的易栓状态。,近几十年来研究证实恶性血液病的止、凝血异常,恶性血液病初期止血异常,大多数恶性血液病主要由于肿瘤细胞浸润骨髓替代了造血组织，虽然患者骨髓象增生活跃,但巨核细胞生成被抑制,引起血小板减少；而骨髓增生异常综合症（MDS）并不存在肿瘤细胞的广泛浸润，外周血小板减少却可以很严重，这与克隆性造血干、祖细胞发育异常导致巨核细胞生成异常有关，患者骨髓中常出现小巨核细胞或有多个小核的大巨

13、核细胞。,恶性血液病初期止血异常 大多数恶性血液病主要由,恶性血液病中引起血小板减少的其它原因还有很多,如:感染、脾脏肿大、并发DIC等都会导致血小板减少。 当患者血小板数1020109/L或血小板减少伴有严重出血风险时，应予血小板输注。,恶性血液病中引起血小板减少的其它原因还有很多,如:感染、,但是有部分白血病和MDS患者血小板数正常甚至升高,亦有出血倾向,提示血小板功能存在缺陷。患者外周血小板可出现体积增大、形态及颗粒数量异常，ADP、肾上腺素或胶原诱导的血小板聚集反应降低,血小板促凝活性降低。,恶性血液病肿瘤止血和血栓形成课件,MDS伴血小板功能异常,简要病史：张娟，女性，皮肤、黏膜出血

14、进行性加重三年。 查血小板：10109/L;骨髓检查：增生活跃，原始粒细胞6.5%；血小板聚集试验：ADP 10um PAGm:14% (正常对照：63%) Ristocetin 1.6mg/ml PAGm:15% (正常对照:75% ) 血小板膜糖蛋白检测： 阳性细胞百分数 MnX 阳性细胞百分数 MnXGPIba 36.9% 0.626 GPIIIa 89.5% 22.7 GPIIb 79.0% 17.7 PAIgG MnX: 2.78 （正常值范围）,MDS伴血小板功能异常,除血小板数量减少和功能异常外，恶性血液病患者还可因 肿瘤细胞浸润血管壁 、肿瘤细胞阻塞滋养血管造成血管壁营养不良、

15、感染等因素损伤血管内皮细胞而导致初期止血异常。如Lopes Bezerra LM等研究证实恶性血液病患者曲霉菌感染可以侵袭及损伤内皮细胞，刺激组织因子(TF)活化导致血栓形成。,除血小板数量减少和功能异常外，恶性血液病患者还可因 肿,骨髓增殖性疾病（MPD）是多能干细胞克隆性疾病，包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）、骨髓纤维化（MF）和慢性粒细胞增多症（CML）。出血和血栓形成是MPD重要的致残及致死原因。约30%病人有出血，10%病人死于出血，15%-40%死于血栓形成。 血小板异常增多以ET常见并且常伴有幼稚型血小板增多，提示初期止血功能障碍多由血小板功能缺陷所致,并

16、涉及血小板形态、聚集能力、致密颗粒和颗粒、血小板膜、花生四烯酸代谢等多方面异常（见表2）。 MPD出血表现以皮肤黏膜为主，严重者可有脑出血、上消化道出血和动、静脉血栓形成(见表3）。,骨髓增殖性疾病（MPD）是多能干细胞克隆性疾病，包括原,表2 骨髓增殖性疾病血小板异常表现,1.血小板形态异常 表2 骨髓增殖性疾病血小板异常表,表3.MPD血栓栓塞/出血常见部位,Brodmann,S.et al.Ann Hematlo,2000,79:312-318,血栓栓塞 表,从临床角度来看,MPD患者尤其是ET和PV出现血栓并致死的危险性高于出血,血栓类型多为动脉血栓（50%-70%），而血小板升高本身

17、与血栓形成和出血关系不大，因此对于无症状者不主张应用骨髓抑制药如羟基脲、马利兰等减低血小板数,而小剂量使用阿司匹林（40mg/d）可有效预防血栓的形成，却不增加出血的危险性。,恶性血液病肿瘤止血和血栓形成课件,恶性血液病二期止血异常,恶性血液病在血液凝固的二期止血过程中亦有多种异常，肿瘤细胞可通过促凝活性、纤维蛋白溶解活性和释放多种炎性细胞因子与止血系统相互作用。,恶性血液病二期止血异常 恶性血液病在血液凝固的二期止, DIC不是一种独立的疾病而是一个由多种病因引起的出血性病理过程。国际血栓与止血学会的DIC定义：DIC是多种原因与成分引起的全身性血管内凝血过程。DIC的病理变化主要在微血管，

18、并引起微血管病变，严重时可导致脏器功能障碍。,Underlying Conditions Associated with DICBasic disease ratio of the disease to all (%),Underlying Conditions Associat,DIC Occurrence Rate in Leukemia and Lymphoma No. of patients No. of DIC incidence (%)HD 20 0,DIC Occurrence Rate in Leukemi,研究表明APL止、凝血异常的病理机制主要是由于APL细胞表达并释放TF

19、和癌促凝物质（CP）而直接活化机体凝血系统，其中CP不需依赖F可直接活化F。 在一些急性髓细胞白血病发病时可在骨髓单个核细胞发现CP，但在治疗完全缓解后转阴性，这可能为我们临床评价治疗疗效提供了一个方法。,研究表明APL止、凝血异常的病理机制主要是由于APL,肿瘤促凝物，CP,半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22.26)，分子量68K直接活化因子xCP抗原增高：约85%的肿瘤患者血清。AML原始细胞可表达CP，以APL最高。CR后CP表达下调,肿瘤促凝物，CP半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22.26)，,目前已证实恶性血液病肿瘤细胞可分泌多种炎性细胞因子如：TNF-、IL-1、脂多糖（LPS）等

20、，同时通过一些细胞表面膜黏附分子黏附于血管内皮细胞，促使内皮细胞在炎性细胞因子刺激下由原来的抗凝活性转变为促凝活性（PCA），表达TF和纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1），同时血栓调节蛋白（TM）下降，TM-凝血酶水平降低致使蛋白C系统的激活降低。上述机制可能是引起APL及其它一些恶性血液病发生出血和血栓的重要原因(见图)。,目前已证实恶性血液病肿瘤细胞可分泌多种炎性细胞因子如：,白血病并发DIC诊断标准（1999年）血小板50109/L，或有两项以上血小板活化分子标志物升高：-TG，PF4，TXB2，P-选择素。2 血浆纤维蛋白原含量或呈进行性下降， 3 3P试验阳性，或血浆FDP或D-

21、二聚体增高。4 PT延长3s以上，或APTTT延长10s以上。5 血浆PLG：Ag小于200mg/L。6 AT活性小于60%或PC活性下降。7 血浆凝血因子分子标志物水平升高：F1+2，TAT，FPA，SFMC。,白血病并发DIC诊断标准（1999年）,APL患者血液Fg、SFC、FDP与D-二聚体的改变 n Fg(g/L) SFC(mg/L) FDP(pg/L) D-二聚体(pg/L)正常对照 伴发* * * 151662788 * 非* 23661135 DIC纠正 * 25791679 与正常对照比较，*P005，*P001， * P 0001；与DIC比较，P005，P001，P000

22、1,APL患者血液Fg、SFC、FDP与D-二聚体的改变,急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者病程中极易并发弥漫性血管内凝血(DIC)及动静脉血栓，既往病人常在化疗中并发DIC而死亡，随着近年来维甲酸和砷剂的应用DIC和血管栓塞发病率有所下降，但与其它恶性血液病比较仍有较高发病率。,急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者病程中极易并发弥漫,抗凝治疗 理论上讲，APL并发DIC时有高凝过程与凝血因子消耗，适合于肝素治疗，小量的肝素即有足够的抗凝活性。从现有的资料分析，肝素可减轻APL合并DIC的出血现象，但未能降低死亡率。肝素+血液制品与单用血液制品相比，疗效并无差异。大剂量肝素有加剧出血的危险。

23、因此，肝素对APL并发DIC的治疗价值已不再过分强调。目前的观点是：APL并发DIC时，应在输注血浆与血液制品的同时给予肝素，剂量不宜过大，每日静脉滴注600010000IU即可。,抗凝治疗 理论上讲，APL并发DIC时有高凝,治疗相关性恶性血液病中的止血和血栓形成,治疗相关性恶性血液病中的止血和血栓,（1） 造血干细胞移植（HSCT）中的止血和血栓形成,HSCT是目前治疗恶性血液病最有效的方法，出血和血栓形成是移植中常见的并发症，83.2%的移植病人至少合并一种止血机制异常，患者往往出现不同程度的血小板、内皮、凝血和纤溶系统的改变。,（1） 造血干细胞移植（HSCT）中的止血和血栓形,HSC

24、T中出血发生率大于70%,主要表现为皮肤黏膜出血、消化道出血、出血性膀胱炎、肺出血及颅内出血；引起出血的原因主要是由于血小板数明显减少，其次是放疗、化疗、病毒及真菌感染、GVHD、DIC等因素。 HSCT中主要血栓性疾病有肝静脉闭塞症（VOD）、移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）及中心静脉导管（CVC）相关性血栓。,HSCT中出血发生率大于70%,主要表现为皮肤黏膜出血、,文献报道发生率可高达54%，死亡率最高为67%。发生机制是大剂量化疗、放疗造成肝静脉内皮细胞损伤，诱发机体凝血和抗凝系统失衡最终导致肝内小静脉纤维性闭塞的临床综合症。患者移植前曾肝功能异常、患过肝脏疾病、接受过腹部放疗

25、、第二次移植、白血病二次以上复发等都是VOD的高危因素。,VOD：,文献报道发生率可高达54%，死亡率最高为67%。发生机制是大,VOD的临床诊断标准： （1）黄疸。 （2）胆红素34.2mol/l (2 mg/dl)。 （3）有下列2项以上临床表现 肝肿大右上腹疼痛腹水体重增 加5%以上。 （4）临床排除可引起上述症状和体症的其它 原因。,VOD的临床诊断标准：,研究发现VOD患者可出现一系列凝血指标的异常，包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶、D-二聚体、纤溶酶原（PLG）、2-纤溶酶抑制物（2-PI）、t-PA以及PAI-1等因子水平的异常，其中蛋白C降低及PAI-1升高已得到普遍的论证；同时细

26、胞因子TNF-升高，促使内皮细胞释放促凝物质；前列腺素E1（PGE1）降低。临床上应用低分子量肝素、PGE1和去纤苷等药物防治VOD已取得了满意的效果。,研究发现VOD患者可出现一系列凝血指标的异常，包括蛋白C、蛋,移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA） TTP发病机制： 1， vWF-cp与UL-vWF vWF-cp基因变异， 抗 vWF-cp自身抗体， 2，血管内皮损伤 抗内皮细胞自身抗体， 细菌毒素， 3，血小板活化,移植相关性血栓性微血管病,继发性TTP,继发性TTP常见于造血干细胞移植(HSCT)，妊娠，药物(Ticlopidine, Clopidogrel, Cyclospori

27、ne,干扰素，Simvastatin等)，自身免疫病，严重感染和恶性肿瘤等。,继发性TTP 继发性TTP常见于造血干细胞移植(HSCT,TA-TMA发病机制还不太清楚，与原发性TTP不同的是vWF裂解蛋白酶活性（ADAMTS13）没有下降或缺乏；患者血浆中vWF：Ag、TM、PAI-1、IL-8等明显升高，并且升高程度与TA-TMA严重程度正相关。 HSCT前预处理包括深入化疗和放疗、宿主处于免疫抑制状态极易病毒和细菌感染、GVHD、免疫抑制剂环胞菌素A（CSA）的应用等均可导致血管内皮细胞损伤，止血平衡状态被打破，患者机体呈现高凝状态而并发TA-TMA。,TA-TMA发病机制还不太清楚，与原

28、发性TTP不同的是vWF,HSCT-TTP,2例单倍体BMT 患者出现TTP （临床血液杂志 2003，16：191-192）16例allo-HSCT 后出现TMA （Bone Marrow Transplantation 2004, 33:1143-50) 1. 肠型TMAs：便血 910-3400ml/d 2. 结肠镜检查：血小板血栓（CD41，VWF） 3. RBC 碎片1.2%; LDH 500u/L 例尸解确诊为TMA，GVHD，加强免疫抑制治疗导致病情恶化。另9例活检诊断为TMA，减少免疫抑制剂，肠道症状改善。,HSCT-TTP2例单倍体BMT 患者出现TTP,HSCT-TTP 诊

29、断,临床上根据上述“五联征”作出临床诊断 如果存在血小板减少,便血, 微血管性溶血性贫血 时，应高度怀疑本病。 外周血涂片发现破碎红细胞、LDH vWF多聚体分析发现UL-vWF 检测vWF-cp活性水平(胶原结合试验, rvWF-A2为 ADAMTS13的底物) 检测vWF-cp Ag水平 (SZ112+SZ113) 检测TSP-1 ?,HSCT-TTP 诊断,临床应用血浆置换等传统方法治疗TA-TMA，疗效差，病死率极高，将来是否能通过修复损伤内皮细胞达到治疗TA-TMA的目的值得进一步去研究。,临床应用血浆置换等传统方法治疗TA-TMA，疗效差，病死率极,HSCT中常行中心静脉置管，可发

30、生导管相关性血栓形成。Cortelezzia A等发现行中心静脉插管的恶性血液病患者血栓发生率为15.5%,其中PICC置管者比CICC者更易发生血栓,并且出现时间也早,通过抗凝剂的应用可有效预防CVC相关性血栓的形成。FLeiden突变与CVC相关血栓的形成有关联，有报道FLeiden突变组发生CVC相关性血栓是非突变组的6倍。,CVC相关性血栓：,HSCT中常行中心静脉置管，可发生导管相关性血栓形成。Cor,Central Venous Catheters,Thrombosis is a potential complication - fibrin sheath - superficia

31、l phlebitis - ball-valve clot - deep vein thrombosis,Incidence up to 60% from historical data,6th ACCP guidelines recommended routine prophylaxis with low-dose warfarin or LMWH,Central Venous CathetersThromb,肿瘤细胞与止血系统的相互作用,Procoagulant activitiesTissue factorCancer procoagulantFV receptorFibrinolyti

32、c activitiesuPA, tPAuPARPAI-1,肿瘤细胞与止血系统的相互作用Procoagulant act,目前已证实凝血系统的活化能促进血管生成,有利于恶性肿瘤细胞的生长、浸润和转移，因此以TF和凝血酶为靶位阻断凝血系统的活化可能是一个治疗恶性血液病的有效途径（见图）。,目前已证实凝血系统的活化能促进血管生成,有利于恶,TF,Thrombin,Fibrin,PARs,Angiogenesis,TUMOR GROWTH AND METASTASIS,Clotting- dependent,Clotting-dependent,Clotting -dependent,Clotting-independent,Clottingindependent,COAGULATION CASCADE,Coagulation cascade,angiogenesis,and tumor growth and metastasis,Rickles, F.R.et al.Chest 2003;124:58s-68s,TFThrombinFibrinPARsAngiogenes,