卵巢癌PPT课件.ppt

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1、Judith K. Wolf, MDProfessor Department of Gynecologic Oncology University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TX,卵巢癌的治疗21世纪及展望,Judith K. WolfProfessorGynecologic Oncology,卵巢癌: 2010年,一生罹患卵巢癌的风险：1/71 15年生存率(不同诊断年份)21990-1992 42.5%1993-1995 43.5%1996-2003 45%统计学上：死亡率没有变化，但5年生存率统计学上有显著提高。,1. S

2、EER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html. Accessed April 22, 2007.2. http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 2007.,卵巢癌分期,I期 局限于卵巢A. 单侧卵巢B. 双侧卵巢C. 细胞学阳性II期 - 局限于盆腔A. 扩散到子宫或输卵管B.

3、 其他盆腔器官C. 细胞学阳性III期 播散至上腹部或区域淋巴结阳性A. 显微镜下转移B. 肉眼可见的肿瘤结节 2 cmIV 期 播散到腹腔以外, 胸水或肝实质转移,卵巢癌 FIGO 分期系统,分期 描述 发生率 生存率 I局限于卵巢 20% 73% II局限于盆腔 5% 45% III局限于腹部/淋巴结 58% 21% IV 远处转移 17% 5%,Jelic S, et al. Program and abstracts of the 27th Congress of the European Society for Medical Oncology; 2002; Nice, France

4、.Mocharnuk R. Medscape Web site. http:/ Accessed May 2, 2007.,FIGO = 国际妇产科联盟,卵巢癌细胞减灭术与分期,剖腹探查,腹腔冲洗/腹水(分期),全子宫双附件切除,活检(分期),目的 (减灭肿瘤细胞)评估病灶范围满意的肿瘤切除,TAH = 全子宫切除术BSO = 双侧输卵管卵巢切除,一线治疗 标准治疗选择,铂类 + 紫杉醇类化疗(卡铂 + 紫杉醇),最大程度地减灭肿瘤细胞 残余肿瘤最大径1cm,化疗,目前美国标准的一线化疗为：卡铂, AUC 6 到 7.5, 紫杉醇 175 mg/m2 ，每21天用药，重复6疗程近几十年来几项研

5、究的结果GOG 1111 和 OV 102研究 紫杉醇/顺铂 vs 环鳞酰胺/顺铂 GOG 1583 和 AGO OVAR-34研究 卡铂替换顺铂,1. McGuire WP, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):1-6.2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(9):699-708. 3. Ozols RF, et al. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-3200.4. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(17):13

6、20-1329.,GOG = Gynecologic Oncology GroupAGO = ArbeitsgemeinschaftGynaekologische Onkologie,紫杉醇在卵巢癌一线治疗中的作用,CAP = 环鳞酰胺, 阿霉素, 顺铂GOG = 妇科肿瘤组ICON = 国际卵巢癌协作组OS = 总生存时间PFS = 无进展生存时间,1. Muggia FM, et al. J Clin Oncol. 2000;18(1):106-115. 2. International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Lancet. 2002;

7、360(9332):505-515.,*单药完全缓解/部分缓解率：紫杉醇(42%) vs 顺铂 (67%), P .001,卵巢癌一线治疗中紫杉醇给药方案,1. Bookman MA, et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(s2):149155. 2. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(17):1320-1329.,AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische OnkologieCI = 可信区间GOG = 妇科肿瘤组HR = 比值比; OS = 总生存时间PF

8、S = 无进展生存时间RR = 相对危险度,Ic-IV期卵巢癌原发性腹膜癌N = 1077,卡铂 AUC 5, + 多西他赛 75 mg/m2 (1 h)每3周一次 x 6卡铂 AUC 5, + 紫杉醇175 mg/m2 (3 h)每3周一次 x 6,随机化分组治疗,SCOTROC: 临床试验,Vasey PA, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-1691.,SCOTROC = 苏格兰卵巢癌随机临床研究Q3W = 每3周一次,SCOTROC: 研究结果,参数 多西他赛-卡铂 紫杉醇-卡铂反应率 (标准) 59%60%反应率 (CA-125)

9、 76%77%无进展生存时间 15月 14.8月24个月时的总生存率 64%69%,Vasey PA, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-1691.,DC = 多西他赛-卡铂PC = 紫杉醇-卡铂SCOTROC = 苏格兰卵巢癌随机临床试验,SCOTROC: 结论,PC vs DC: PC 仍是标准方案除了神经毒性和关节/肌酸痛，总体毒性反应方面紫杉醇组更优越两组方案中不同紫杉类药物的神经毒性应该是可逆的多西他塞组的骨髓毒性更严重，可能会妨碍卡铂最优剂量的使用出于效益最大化，毒性最小化的考量，紫杉醇/卡铂 方案仍是卵巢癌治疗的标准方案,Va

10、sey PA, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-1691.,DC = 多西他塞-卡铂PC = 紫杉醇-卡铂,方案 I (对照组l)紫杉醇 175 mg/m2 IV (3 h)d 1卡铂 AUC 6 IVd 1,方案 II (三药 A)紫杉醇 135 mg/m2 IV (3 h)d 1卡铂 AUC 5 IVd 1吉西他滨 800 mg/m2/d IVd 1, 8,方案 III (三药 B)紫杉醇 135 mg/m2 IV (3 h)d 1卡铂 AUC 5 IVd 1脂质体阿霉素30 mg/m2 IVd 1 每两疗程一次,方案 IV (序贯部

11、分 A)卡铂 AUC 5 IVd 3拓扑替康 1.25 mg/m2/d IVd 1-3,方案 V (序贯部分 A)卡铂 AUC 6 IVd 8吉西他滨 1000 mg/m2/d IVd 1, 8,方案 IV (序贯部分 B)紫杉醇 175 mg/m2 IV (3 h)d 1卡铂 AUC 6 IVd 1,方案 V (序贯部分 B)紫杉醇 175 mg/m2 IV (3 h)d 1卡铂 AUC 6 IVd 1,随机化所有患者每一治疗组患者比例相同主要终点事件: 无进展生存时间, 总生存时间, 反应率,GOG 182-ICON5 III/IV期卵巢癌的国际研究,方案I, II, III: 8 疗程,

12、 间隔21天方案 IV 和 V: 4 疗程, 间隔21天,Bookman MA. J Clin Oncol. 2006;24(18S):Abstract 5002.,GOG =妇科肿瘤组; ICON = 国际卵巢癌协作组; OS = 总生存时间; PFS = 无进展生存时间; RR = 反应率,GOG0182-ICON5: 无进展生存时间,Median PFS and HR (95% CI)16.1 1.00016.4 0.990 (0.884-1.107)16.4 0.998 (0.891-1.117)15.3 1.094 (0.979-1.224)15.4 1.052 (0.940-1.1

13、76),Bookman MA. J Clin Oncol. 2006;24(18S):Abstract 5002.,C = 卡铂D = 脂质体阿霉素G = 吉西他滨P = 紫杉醇; PFS = 无进展生存时间T = 拓扑替康,治疗方案,无进展生存的患者比例,随机化分组后的时间（月）,GOG0182-ICON5: 总生存时间,Median OS and HR (95% CI)40.0 1.00040.4 0.978 (0.838-1.141)42.8 0.972 (0.832-1.136)39.1 1.068 (0.918-1.244)40.2 1.035 (0.888-1.206),Bookm

14、an MA. J Clin Oncol. 2006;24(18S):Abstract 5002.,C = 卡铂D = 脂质体阿霉素G = 吉西他宾P = 紫杉醇; 0S = 总生存时间T = 吉西他宾,生存的患者比例,随机化分组后的时间（月）,GOG目前在研一线治疗临床试验, 显微镜下残瘤的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌,紫杉醇卡铂安慰剂,紫杉醇卡铂贝伐单抗,紫杉醇卡铂贝伐单抗,贝伐单抗 16 疗程,GOG 218,N = 2,000 名患者生存以及无进展生存时间为主要终点事件生物学和生活质量也是终点事件,安慰剂16 疗程,安慰剂 16 疗程,EOC = 上皮性卵巢癌FT = 输卵管GOG = 妇

15、科肿瘤组PFS = 无进展生存时间PPC = 原发性腹膜癌QOL = 生活质量,可以行间歇性肿瘤细胞减灭术,化疗有反应或病灶稳定的患者行间歇性肿瘤细胞减灭术,重复化疗或二探术,重复化疗或二探术,EORTC-55971,The EORTC Groups Web site. Gynaecological Cancer Group Active Study Protocols. http:/groups.eortc.be/gcg/studyprotocols.htm#55971. Accessed June 12, 2007.,EORTC = 欧洲癌症治疗及研究机构IDS = 间歇性肿瘤细胞减灭术S

16、LS = 二探术,细胞减灭术,+3 疗程铂类为基础的化疗,IIIc或IV期上皮性卵巢癌先行细胞减灭术 vs 新辅助化疗,3 疗程铂类为基础的化疗,GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 研究设计,Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536.,除了完全缓解以外的其他情况(PR, SD, PD),除了完全缓解以外的其他情况(PR, SD, PD),临床完全缓解,单药交替紫杉醇 175 mg/m2 Day 1,单药交替吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8,选择紫杉醇巩固化疗紫杉醇 135 mg/m2 每28天重复，用12疗程,经组织学诊断以

17、及手术切除的IC-IV期上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌以及输卵管癌,GC方案诱导化疗吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 + 卡铂 AUC 5 Day 1x 6 疗程，每21天重复,TC方案诱导化疗紫杉醇 175 mg/m2 Day 1+ 卡铂 AUC 6 Day 1x 6 疗程，每21天重复,GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 反应率,Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536.,*完全缓解 要求 CA-125水平降至正常.,GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 患者的毒性反应情况,Gordon A, et al. ASCO

18、 2008. Abstract 5536.,传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 研究设计,II-IV期上皮性卵巢癌, 原发性腹膜癌或输卵管癌,传统TC化疗(c-TC)紫杉醇 180 mg/m2 Day 1 +卡铂 AUC 6.0 Day 1 每21天重复共 6-9 疗程,剂量密集型 TC方案周疗 (dd-TC)紫杉醇80 mg/m2 Days 1, 8, 15 +卡铂 AUC 6.0 Day 1每21天重复共 6-9 疗程,根据以下因素分层 残余肿瘤最大径 1 cm vs 1 cm;FIGO分期 II 期 vs III期 vs IV期；组织学类型: 透明细胞型/粘液性 vs 浆液性/其他

19、类型,Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506.,P = .72,Evaluated by WHO criteria,传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型):临床反应,Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506.,传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型):无进展生存时间,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,12,30,54,随机化入组后的时间（月）,无进展生存的患者比例,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,6,18,42,24,48,36,Isonishi S, et al. ASCO

20、2008. Abstract 5506.,剂量密集型TC,传统TC,卵巢癌：临床病程,症状,诊断,化疗 #1,分期初次肿瘤细胞减灭术,间歇性肿瘤细胞减灭术,进展,化疗 #2,化疗 #3+,支持治疗,死亡,巩固/维持,治愈,二次肿瘤细胞减灭术,二探术,复发性卵巢癌治疗目的:,延长生存时间延缓疾病进展时间控制疾病相关症状将治疗相关的并发症降至最低维持或提高生活质量,影响复发性卵巢癌治疗的因素,无治疗间期巩固/维持治疗的影响前次化疗方案的数目对前次化疗的反应前次治疗的毒性反应先前生长因子的使用情况是否需要输血神经病变病灶的体积和部位腹水/胃肠道症状一般情况,卵巢癌缓解患者的随访选择,二探手术体格检查

21、包括盆腔检查CA-125影像学CT 扫描MRI?PET 扫描?,CT = computed tomographyMRI = magnetic resonance imaging PET = positron emission tomography,卵巢癌: 何谓复发?,CA-125持续性上升CA-125 大于 100影像学复发有症状提示复发体检发现以上联合,卵巢癌何时复发?,Carb = carboplatin; Cis = cisplatin; Doc = docetaxel; pac = paclitaxel;GOG = Gynecologic Oncology Group; IP = i

22、ntraperitoneal; Pac = paclitaxel,卵巢癌治疗有效药物,无铂间期对于反应率的影响,Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211.Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653.,化疗难治,初 次 治 疗,化疗耐药,化疗敏感,036121824,月,“非常敏感”,卵巢癌初次复发敏感病例定义,定义为可测量病灶的复发, 而非生化 (CA-125)复发,ICON 4 概要,

23、复发或原发卵巢癌 需要化疗的腹膜癌先前经过铂类为主的化疗,传统的铂类为主化疗,紫杉醇联合铂类化疗,随机化分组,先前化疗 卡铂 (31%) 紫杉醇/铂类 (40%) 其他 (30%) 75%的患者无治疗间期 12 个月,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group TFI = treatment-free interval,ICON 4 反应率,(差异为12%; 95% CI -0.1% - 24%; p=0.06),CR = 完全缓解

24、; ICON =国际卵巢癌协作组; Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类; PR = 部分缓解;,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,无进展生存的患者比例,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,有风险的患者,紫杉醇-铂类,392 179 52 25 17,铂类,410 157 45 17 7,从随机化入组开始计算的时间（年）,Hazard ratio = 0.76 (95% CI 0.66 - 0.89; p 0.001),1年时的绝对差异 = 10% (40% t

25、o 50%; 95% CI 4% to 15%),卵巢癌: ICON 4 无进展生存时间,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON = 卵巢癌国际协作组;Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类,Hazard ratio = 0.82 (95% CI 0.69 - 0.97; p = 0.023),2年时的绝对差异 = 7% (50% to 57%; 95% CI 1% to 12%),有风险的患者,紫杉醇-铂类,392 306 167 96 43,铂类,410 295 150 68 33,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.

26、5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,生存患者的比例,ICON 4: 总生存时间,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group;Pac = paclitaxel; Plat = platinum,从随机化入组开始计算的时间（年）,随 机 化 分组,吉西他滨 1,000 mg/m2 days 1 + 8 Plus卡铂 AUC 4 day 1,每21天重复 6 疗程,复发性卵巢癌 铂类治疗后大于6个月复发 分层无

27、进展间期 (6-12,12个月)一线化疗 (铂类 紫杉醇) 可测量 vs 可评估 主要终点事件 = PFS,吉西他滨/卡铂 vs 卡铂: 研究设计,卡铂 AUC 5 day 1,每21天重复 6 疗程,Carbo = 卡铂Gem = 吉西他滨PFI = 无进展间期 PFS = 无进展生存时间,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006; 24:4699-4707.,AGO OVAR 2.5 主要终点事件: 无进展生存时间,吉西他滨: 中位 = 8.6 个月进展: 12.4%,卡铂: 中位 = 5.8 个月进展: 12.9%,卡铂组 (N=178),吉西他滨组

28、(N=178),Log-rank 检验P值 = 0.0038未调整 HR = 0.72 (0.57 to 0.90)调整后的 HR* = 0.71 (0.57 to 0.89),* 根据无进展生存间期、肿瘤大小调整,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他宾; Cb = 卡铂,AGO OVAR 2.5 有效性结果: 总生存时间,0.0,0.8,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.9,1.0,

29、0.1,0,6,12,18,60,54,48,42,36,30,24,生存的患者比例,月,中位 = 18.0 个月 死亡: 18.5%,中位 = 17.3 mo 死亡: 22.5%,卡铂组 (N=178),吉西他滨组 (N=178),* 根据无进展生存间期、肿瘤大小、患者一般状态调整,Log-rank p-value = 0.7349未调整 HR = 0.96 (0.75 to 1.23)经调整* HR = 0.92 (0.72 to 1.16),Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO = Arbeitsgemeinsc

30、haftGynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他滨; Cb = 卡铂,GCIG CALYPSO 临床试验,卵巢癌铂类敏感病例分层: 0.5-2 cm,随 机 分 组,脂质体阿霉素30 mg/m2卡铂 AUC = 5q 28 days x 6,紫杉醇 175 mg/m2卡铂 AUC = 5q 21 days x 6,GCIG = Gynecologic Cancer IntergroupPFS = 无进展生存时间PLD = 脂质体阿霉素,病例入组已完成 (目标入组 864名患者)无进展生存时间为主要终点事件,Farletuzumab (MORAb-003)在铂类敏

31、感上皮性卵巢癌中的研究: 设计原理,FRA 在大多数的上皮性卵巢癌中过表达; 在大多数正常组织中不表达MORAb-003与FRA的结合阻碍了Lyn激酶诱导的磷酸化过程; 介导了FRA表达的肿瘤细胞杀伤作用; 在肿瘤细胞异种移植物模型中表现出抑制肿瘤生长的作用MORAb-003单药的 I 期研究证明：该药物没有显著副反应，提示对于铂类耐药的上皮性卵巢癌有效。,MORAb-003 在铂类敏感卵巢癌中应用: II期临床研究设计,铂类敏感的上皮性卵巢癌6-18 个月缓解后初次复发伴有CA125 评估的病灶 (入组58例; 符合研究条件54例),无症状的复发患者,采用单药 Farletuzumab直至疾

32、病进展(n = 28),先采用 卡铂/紫杉类 方案化疗+ Farletuzumab 共 6 疗程(n = 26),有症状的复发病例,比较第一次和第二次缓解时间的长短,对有反应者Farletuzumab 维持,单药 ORR,联合用药 ORR,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,所有组MORAb-003: 100 mg/m2 周疗 试验期 ：前6 名受试者 接受37.5 mg/m2 和 后6名受试者 接受62.5 mg/m2联合治疗组每 21天用药 x 6 疗程卡铂: AUC 5-6紫杉类紫杉醇 175 mg/m2 经 3 小时 或多西他塞

33、 75 mg/m2,MORAb-003-002 II期研究: 治疗组,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,初次和再次缓解的时间比较: n = 6,Data as of May 5, 2008.,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,根据RECIST判定 MORAb-003-002 的临床反应率 (联合化疗),最佳反应率完全缓解: 7.4%部分缓解: 62.9%疾病稳定: 25.9%疾病进展: 3.7% 根据截止2007年12月3日提交的所有扫描结果 ( 30%)根据每家医疗机构对疗

34、效的独立判定MORAb-003 耐受性良好; 在联合化疗组未见毒性增加,总有效率: 70.3%,患者获益: 96.3%,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,二次肿瘤细胞减灭术,有争议定义不一致二次细胞减灭术的收益似乎仅限于那些对于术后化疗有效的患者:无进展间期12月孤立复发病灶病灶 完全切除,PFI = 无进展间期,进展间期 月12121217.5362412-2424,卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术: 术后生存,作者JanickeSegnaZangGadducciEisenkopMunkarahScarabelliTay总数/范围,年代19

35、921993200020002000200120012002,患者3010060301142514846553,中位生存时间 月1616.6132116.82613-26,进展间期 月12121217.512241212,中位生存时间月88.881525421266-42,中位生存时间月 (P)29 (0.002)22.9 (0.007)12 (0.02)25 (0.04)56.8 (0.005)57 (NS)32 (0.001)39 (0.001)12-56,TTP = 进展间期,GOG 213-研究负责人Robert Coleman,适合手术?,复发性卵巢癌或腹膜癌无治疗间期 6月,是,否

36、,手术,非手术,卡铂 + 紫杉醇,卡铂+紫杉醇 + 贝伐单抗+ 贝伐单抗维持治疗,随机入组,GOG = 妇科肿瘤组TFI =无治疗间期,无铂间期对反应率的影响,Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211.Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653.,GOG 近期对铂类耐药卵巢癌的II期研究,研究 药物 有效率/评价126-B顺铂 & 环孢霉素A 3/23 (13%) 无活性126-C六甲密

37、胺 3/30 (10%) 无活性126-D吡唑啉吖啶 2/24 (8.4%) 无活性126-EPSC833 + 紫杉醇 1/16 (6%) 无活性126-GCI-958 1/25 (4%) 无活性126-H吉西他滨 (24 h) 1/25 (4%) 无活性126-I9-氨基-喜树碱 8/58 (14%)中度活性126-J多西他塞13/58 (22%) 活性 (紫杉醇化疗后),Bookman MA. Semin Oncol 2002;29(suppl 1):20-31.,CDDP = 顺铂GOG = 妇科肿瘤组,GOG 近期对铂类耐药卵巢癌的II期研究,研究 药物 有效率/评价126-K奥沙立铂

38、1/25 (4%) 无活性126-L吉西他滨/顺铂 9/57 (16%) 中度活性126-MIxabepilone7/50 (14%) 中度活性126-N紫杉醇周疗 10/48 (21%) 活性(紫杉醇化疗后)126-OTriapine-顺铂 不可行126-P紫杉醇 & Celecoxib 提前终止126-Q培美曲塞10/48 (21%) 活性126-RAbraxane正在患者入组阶段,Bookman MA. Semin Oncol 2002;29(suppl 1):20-31.,CDDP = c/s-diamminedichloroplatinum (cisplatin)GOG = gyne

39、cologic oncology group,铂类耐药的上皮性卵巢癌中培美曲塞的应用:GOG II期研究计划,Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524.,复发或耐药的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌，经其他优先治疗方案治疗而失败的患者,培美曲塞 900 mg/m2 静滴，每21天一疗程；先前接受过放疗的患者，培美曲塞初次使用时按照1级剂量较小用量开始，直至疾病进展或出现毒副作用阻碍进一步治疗,GOG评价培美曲塞的II期研究: 临床反应,Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524.,*1 名患者仍在治疗中.,复发性卵

40、巢癌三苯氧胺治疗 Cochrane综述,13 个研究 (11个非随机, 1 个非随机的II期研究以及1个随机的临床研究)568名妇女中的59 名 (10.4%) 接受三苯氧胺治疗后获得了客观反应 (RR)RR 从 0%到56%各不相同疾病稳定的时间,从来自8个研究356名患者中的109名(30.6%)来看 ，从4周到更久不等缺乏足够的数据来评估 RR持续时间, 生存时间,或三苯氧胺在生活质量方面的作用尚无来自随机对照研究的可信资料,Williams CJ. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001034.,RR =反应率,GOG 的经验,GOG 16

41、0: TrastuzumabGOG 170人白介素-12 (170B) Lapatinib (170G)Gefitinib (170C)Vorinostat (170H)Bevacizumab (170D)Temsirolimus (170I)Imatinib (170E)Enzastaurin (170J)Bay 43-9006 (170F)Mifepristone (170K),GOG正在进行的 II期研究,无足够活性下结论尚早有活性,GOG = Gynecologic Oncology Group,卵巢癌试验性治疗中抗血管生成药物,药物靶点配体结合:贝伐单抗 VEGF-AVEGF-Tra

42、pVEGF-A, -B, -C, -D, -E, PIGF-1 和 -2受体结合:Volociximab51 integrinIMC-1121BVEGFR-2受体酪氨酸激酶抑制剂:ValatanibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kitSunitinibPDGFR, VEGFR-1, -2, -3, c-kit, Flt-3AMG-706VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kitSorafenibRaf, VEGFR-2, -3, Flt-3, c-kit, PDGFR- 非受体激酶抑制剂:Temsirolimus, everolimusmT

43、OREnzastaurinPKC- DasatinibSrc 激酶,EGFR = 表皮因子生长受体; Mab = 单克隆抗体; mTOR = mammalian target of rapamycin; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; VEGF = 血管内皮生长因子,上皮性卵巢癌治疗中以VEGF为靶点治疗的原理,人类肿瘤VEGF 在上皮性卵巢癌中的过表达与以下相关腹水形成恶性进展预后不良临床前期实体瘤模型 抗VEGF的治疗:延缓肿瘤进展控制恶性胸腹水与细胞毒性药物有协同作用,Han ES, et al. Expert Rev Antican

44、cer Ther. 2007;7(10):1339-1345.Burger RA. J Clin Oncol. 2007;25(20):2902-2908.,VEGF = 血管内皮生长因子,以VEGF为靶点的药物通路,VEGFR-2,VEGFR-1,内皮细胞,小分子抑制剂,VEGF,可溶性 VEGFRs(VEGF-TRAP),Podar K, et al. Blood. 2005;105(4):1383-1395.,VEGF = 血管内皮生长因子VEGFR = VEGF受体,贝伐单抗 毒性,蛋白尿 (通常 G1 G2)皮肤粘膜出血常见 G1 鼻出血罕见 (可能为致命的) G2-G4 肿瘤部位出

45、血 (主要发生在肺癌的临床研究中)动脉血栓不常见 (3% - 5%)危险因素: 年龄 65, 先前动脉血栓病史静脉血栓的风险并不增加胃肠道穿孔 伤口愈合穿孔不常见 (占实体瘤患者人群的2% - 4% )伤口裂开的比例 1%,Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(10):1339-1345.Burger RA. J Clin Oncol. 2007;25(20):2902-2908.,G1, G2 = 免疫球蛋白GI = 胃肠道TE = 血栓栓塞,贝伐单抗在卵巢癌中的II期研究,Cannistra SA, et al. J Clin

46、Oncol. 2007;25(33):5180-5186.Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5165-5171.Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26(1):76-82.,CR = 完全反应GI = 胃肠道PR = 部分反应,贝伐单抗用于卵巢癌治疗的胃肠道穿孔情况,Han E, et al. Gynecol Oncol. 2007;105(1):3-6.,GI = 胃肠道,NCI已注册的II期临床试验:抗VEGF + 细胞毒性药物,* 一线*卡铂和紫杉醇,Bev = 贝伐单抗; Carbo = 卡铂G

47、em = 吉西他滨; IP = 腹腔内Mab = 单克隆抗体; Ox = 奥沙立铂; VEGF = 血管内皮生长因子,NCI 已注册的 II期临床研究:VEGF + EGFR 抑制剂,Bev = 贝伐单抗EGFR = 表皮生长因子受体 Mab = 单克隆抗体VEGF = 血管内皮生长因子,NCI 已注册的 II期临床实验:其他抗血管生成药物,CT = chemotherapy; GOG = gynecologic oncology group; EGFR = 表皮生长因子受体; Mab = 单克隆抗体; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; TK

48、I = 酪氨酸激酶抑制剂,贝伐单抗+拓泊替康在铂类耐药卵巢癌中的应用: 研究设计,McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.,铂类耐药卵巢癌; 铂类治疗后 6个月复发; 先前接受的化疗方案最多不超过 2种 (N = 40),贝伐单抗 10 mg/kg Days 1, 15 + 拓泊替康4 mg/m2 Days 1, 8, 15 28天为一个疗程,出现RECIST标准定义的疾病进展,发生超出先前定义的毒副标准的毒性反应,因毒性反应需推迟拓泊替康治疗 2周，或推迟贝伐单抗治疗 2月,因拓泊替康引起的毒性反应，需要减量超过 2 次,继续治疗，直至发生

49、以下情况之一,单组, 2个研究单位 II期临床实验,铂类耐药卵巢癌患者的总生存率(N = 30),McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.,0.0,.25,.50,.75,1.0,生存的患者百分比 (%),时间 (月),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,贝伐单抗+ 拓泊替康,先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的无进展生存时间,McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.,0.0,.25,.50,.75,1.0,0,4,10,20,时间 (月),未出现疾病进展

50、的患者 (%),2,6,14,18,16,8,12,先前经一种方案化疗的患者(n = 16),先前经两种方案化疗的患者(n = 14),P = .040 by log rank test,先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的最佳反应率,McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.,先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的总生存率,McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.,0.0,.25,.50,.75,1.0,0,4,10,20,时间 (月),生存患者 (%),2,6