医学遗传学第七章线粒体病的遗传课件.ppt
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1、医学遗传学 Medical Genetics 第七章 线粒体病的遗传,【目标要求】1掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、阈值效应等基本概念。2掌握线粒体DNA的结构与遗传特点。3熟悉线粒体基因组与核基因组的关系。4了解线粒体DNA的复制、转录特点。【教学内容】1. 人类线粒体基因组2. 线粒体疾病的遗传【重点难点】同质性,异质性,婚配类型和子代发病风险,阈值效应,复制分离, 母系遗传,高突变率。,线粒体病的遗传Inheritance of Mitochondrial diseases,前言人类线粒体基因组线粒体基因突变与相关疾病线粒体疾病的遗传特点,前言,线粒体是真核细胞的能量代谢中心,其内膜
2、上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体,可通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP,为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。大量研究表明,线粒体内含有DNA和转译系统,能够独立进行复制、转录和翻译,是许多人类疾病的重要病因。,第一节 人类线粒体基因组,一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子,被称为人类第25号染色体,是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器,其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,又称核外遗传。,1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定,认为有16569个碱基。,研究线粒体DNA的意义,线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA) 分
3、子量小,结构简单,进化速度快,无组织特异性,具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能,而且在细胞中含量丰富(几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体,一个线粒体内有 210个拷贝的DNA),易于纯化。mtDNA是研究基因结构和表达、调控的良好模型,在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视,并取得令人瞩目的成就。,线粒体基因组特点线粒体基因组全长16568bp(原第3701的碱基不存在,以X表示);不与组蛋白结合,呈裸露闭环双链状,根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链;重链(H链)富含鸟嘌呤,轻链(L链)富含胞嘧啶。无内含子、无终止子等调控序列。,一、线
4、粒体基因组的结构mtDNA分为编码区与非编码区1.编码区占mtDNA 全长的99%多,包含37个基因:(1)2个基因编码线粒体核糖体rRNA(12SrRNA、16SrRNA);(2)22个基因编码线粒体中的tRNA;(3)13个基因编码与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白质亚单位; H链编码:12种多肽链、14种tRNA、12SrRNA、16SrRNA L链编码:1种多肽链、8种tRNA,线粒体基因编码蛋白(13个)7个为NADH-CoQ还原酶复合体(复合体)的亚基(ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6) 1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体(复合体)中细胞色素
5、b的亚基 3个为构成细胞色素c氧化酶(COX)复合体(复合体)催化活性中心的亚单位(COX、COX和COX)2个为ATP合酶复合体(复合体)F0部分的2个亚基(A6和A8),2.非编码区占mtDNA 全长不足1%,包含2个片段:(1)控制区(D-loop),又称D环区(displacement loop region,D-loop):1122bp,包含H链复制的起始点(OH)、H链和L链转录的启动子(PH1、PH2、PL)以及4个保守序列(分别在213235、299315、346363bp和终止区1614716172bp)。(2)L链复制起始区(OL),二、线粒体DNA的复制,mtDNA可进行
6、半保留复制,其H链复制的起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。 复制起始于L链的转录启动子,首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物,在DNA聚合酶作用下,顺时针方向复制一条互补的H链,取代亲代H链与L链互补。 被置换的亲代H链保持单链状态,这段发生置换的区域称为置换环或D环,故此种DNA复制方式称D-环复制。,D-环复制,随着新H链的合成,D环延伸,轻链复制起始点OL暴露,L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。即半保留复制。当H链合成结束时,L链只合成了1/3,此时mtDNA有两个环:一个是已完成复制的环状双链DNA,另一个是正在复制、有部分单链的
7、DNA环。即不对称复制。两条链的复制全部完成后,起始点的RNA引物被切除,缺口封闭,两条子代DNA分子分离。,三、线粒体基因的转录, 两条链均有编码功能:重链编码2个rRNA、12个mRNA和14个tRNA;轻链编码1个mRNA和8个tRNA; 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录,L链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向转录; mtDNA的基因之间无终止子,因此两条链各自产生一个巨大的多顺反子初级转录产物。H链还产生一个较短的、合成活跃的RNA转录产物,其中包含2个tRNA和2个mRNA;, tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间,每个tRNA基因的5端与mRNA基因的
8、3端紧密相连,核酸酶准确识别初级转录产物中tRNA序列,并在tRNA两端剪切转录本,形成单基因的mRNA、tRNA和rRNA,剪切下来的mRNA无5帽结构,在polyA聚合酶的作用下,在3端合成一段polyA,成为成熟的mRNA。初级转录产物中无信息的片段被很快降解;, mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同:UGA编码色氨酸而非终止信号,AGA、AGG是终止信号而非精氨酸,AUA编码甲硫氨酸兼启动信号,而不是异亮氨酸的密码子;, 线粒体中tRNA的兼用性较强,其反密码子严格识别密码子的前两位碱基,但第3位碱基的识别有一定的自由度(称碱基摆动),可以识别4种碱基中的任何一种,因此,1个tRN
9、A往往可识别几个简并密码子,22个tRNA便可识别线粒体mRNA的全部密码子(表)。与nDNA比较,线粒体密码子的第3位更常见的是A或C,这是线粒体密码子简并性的主要来源。,丙氨酸(Ala)的tRNA反密码子摆动,四、线粒体遗传系统的特点(一)半自主性(self-independence)mtDNA仅编码13种蛋白质亚基,绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA(nuclear DNA,nDNA)编码,在细胞质中合成后,经特定转运方式进入线粒体;mtDNA基因的表达受nDNA的制约,线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调,二者共同作用参与机
10、体代谢调节。因此线粒体是一种半自主细胞器,受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。,(二)多质性、同质性和异质性(polyplasmy、homoplasmy and heteroplasmy )一般每个细胞有数千个mtDNA, 即多质性;如果所有mtDNA分子都是相同的,则为同质性;如果突变型mtDNA与野生型共存,即异质性。,(三)不同的遗传密码(different genetic code)有4个密码子的含义与通用密码不同,线粒体的tRNA兼用性较强。,(四)母系遗传(maternal inheritance)受精卵中线粒体几乎全部来自母亲的卵子细胞质,即母亲将mtDNA传递给她的
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