免疫抑制剂在肾病中的应用PPT课件.ppt

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1、痛风发病机制及治疗进展,上海交通大学附属第六人民医院肾内科汪年松,痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,历史,公元前五世纪在世界各地记载一种病，它发病快，来去如风，并伴有剧烈疼痛，因而取名痛风痛风是一种常见病,欧美国家总人群痛风发病率约0.13%0.37%，近20年来逐年上升,痛风的流行病学,发病率高，多见于中老年男性及绝经后妇女 美国白种男性：累积患病率 8.6，原发性痛风 5.91 中国上海：男 0. 77 ，女 0. 34 ，合计为 0.342存在种族差异，欧美及日本的发病率高于我国原发性痛风发病率逐年上升 19

2、771978 20.2/10万，20192019 45.9/10万3痛风约占风湿病门诊的5.015,1.Roubenoff et al.JAMA.1991,266:3004-3007. 2.Chen S,et al. Chin Med J ,2019 ,111 :2282-2230.3.Arromdee et al .J Rheumatol. 2019,29:2403-2406.,我国高尿酸血症流行病学研究,高尿酸血症与痛风,高尿酸血症（Hyperuricemia）：370C时血清中尿酸含量男性超过420mol/L (7.0mg/dl)；女性超过357mol/L (6.0mg/dl)痛风（go

3、ut）：尿酸在血液中饱和，尿酸盐结晶沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎等一种疾病，严重者呈关节畸形及功能障碍,尿酸的生理作用,尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物，清除氧自由基及 其他活性自由基的作用，比抗坏血酸有更显著的增强红细胞 膜脂质抗氧化，抗细胞溶解和凋亡的作用 生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因才完全失活，保持体液的高尿酸水平是进化的表现，可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一（人类300 umol/L vs 牛 20 umol/L） 心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的，具有一定的保护作用 血尿酸低于120 umol/L可引起免疫功能低下,痛风的流行病学 尿酸的产生

4、及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶,尿酸的产生,尿酸的排泄,内源性尿酸,外源性尿酸,80%,20%,每天产生750mg,尿酸池(1200mg),肾脏排泄 2/3,肠内分解 1/3,进入尿酸池,60%参与代谢,每天排泄500-1000mg,肾脏排泄尿酸,肾脏近曲小管尿酸盐转运体, URAT-1 电压驱动转运体 galectin-9 hOAT 1/3 钠离子共转运体X 有机阴离子,URAT-1

5、尿酸盐阴离子交换器,URAT1基因位于染色体11q13参与尿酸盐重吸收过程该转运过程为通道介导，有饱和现象， 不受膜电压和细胞内外pH值影响与尿酸盐交换的主要为有机阴离子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经URAT1排泄，说明URAT1是促进尿酸排泄药物的作用靶点。,galectin-9 半乳糖苷结合蛋白,其基因定位于17号染色体短臂尿酸盐单向转运体（UAT），参与分泌过程电压敏感，乳糖、葡萄糖可影响其活性管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性,OTA 有机阴离子转运体,hOTA1基因位于染色体11q13.1电中性的对氨基马尿酸/-酮戊二酸交换子底物广泛，尿酸盐、环核

6、苷酸、二羧酸盐、ACEI、叶酸、氨甲喋呤等将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞,hOTA2基因位于染色体11q11.7有机阴离子/二羧酸盐交换子底物广泛，与OTA1类似受性激素调节参与尿酸盐分泌？重吸收？,痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,高尿酸血症的发病机制,高尿酸血症,原发性高尿酸血症,继发性高尿酸血症,酶代谢缺陷,分子代谢缺陷,生成过多,排泄减少,1%,10%,90%,嘌呤合成增多,核酸转换增加,肾脏排泄减少,高尿酸血症的诊断,尿尿酸排泄量 800 mg/d(普食) 或600 mg/d(低嘌呤饮食) 24 h 尿

7、酸排泄超过1000mg为尿酸产生过多 24 h 尿酸排泄少于600mg为尿酸排泄不良尿酸清除率(Cua) 12 ml/分 方法：收集60分钟尿，测Uua，同时测Sua，计算每分钟 尿酸排泄量和血尿酸值之比Cua/Ccr 10% 尿酸生成过多 5% 尿酸排泄减少 5%-10% 混合性,原发性痛风的病因,90%,10%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,尿酸排泄减少,尿酸产生过多,尿酸排泄动力学,血浆尿酸盐 ，mg/100ml,U urate V, mg/min,Koopman,ed.In:Arthritis and ailled conditions.14th ed.lippinc

8、ott,2019:2316.,原发性尿酸排泄减少的原因,肾脏尿酸盐转运体功能异常家族幼年性高尿酸血症肾病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy , FJHN)：常染色体显性遗传, 幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致FJHN。,原发性尿酸生成过多的原因,大部分为多基因遗传缺陷 PRPS亢进 X伴性染色体遗传HGPRT缺乏 X伴性染色体遗传N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶( MTHFR) 基因C677T 突变、3肾上腺素能受体基因Trp64Arg 突变也可能与高尿酸血症相关,生成

9、过多酶及代谢缺陷: 肌源性高尿酸血症, HGPRT完全缺乏症 PRPS亢进症, ARPT缺乏症 ,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏细胞过量破坏: 溶血, 烧伤, 外伤, 放疗, 化疗, 过量运动细胞增殖: 白血病, 淋巴瘤, 骨髓瘤, 红细胞增多症外源性: 高嘌呤饮食, 过量饮酒排泄减少肾清除减少: 肾衰竭 , 酮症酸中毒, 妊高症 , 药物 , 毒素细胞外液减少: 脱水, 尿崩症,继发性高尿酸血症的原因,痛风的发生机制,尿酸在体液中过饱和尿酸盐溶解度下降 温度pH值 水分重吸收导致过饱和尿酸盐结晶、沉积在关节和软组织创伤 组织损伤 结缔组织基质改变睡眠时关节活动减少,急性关节炎发病机制,关节滑囊液中尿

10、酸盐结晶 偏振光下痛风石中的尿酸盐结晶,耳廓痛风石,痛风足X片表现,手痛风石和皮肤破损,痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,高尿酸血症的临床意义,血 尿 酸 升 高,沉积于关节,沉积于肾脏,刺激血管壁,损伤胰腺B细胞,痛风性关节炎,痛风性肾病尿酸结石,动脉粥样硬化,诱发或加重糖尿病,关节变形,尿 毒 症,加重冠心病高血压,正常血尿酸浓度 男性150420 umolL (2.5 7 mg/dl) 女性100360 umolL (1.7 6 mg/dl)高尿酸血症 男性 420 umolL (7mg/dl) 女性 360

11、 umolL (6mg/dl),血 尿 酸 浓 度,高尿酸血症和尿酸性肾病,高尿酸血症：由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿酸浓度增高尿酸性肾病：高尿酸血症和/或高尿酸尿症使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。,尿酸性肾病类型,急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石,痛风性肾病,肾髓质或乳头处尿酸盐结晶,慢性间质性炎症,肾小球血管床受累,肾小管 萎缩,管腔闭塞,肾功能不全：蛋白尿 血尿 等渗尿 高血压 氮质血症,尿毒症,高血压,动脉硬化,继发感染,肾结石,肾内小钙化,痛风性肾病患者通常患痛风长达10年以上，平均年龄55岁，常伴发退行性血管病变蛋白尿发生率

12、为20%50%，此时表明已有肾脏损害，尿中管型出现说明肾脏损害较为严重,临床特点,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,高尿酸血症肾病,亦称为急性梗阻性肾病主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、尿尿酸增高，导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞急性肾衰竭。,尿酸性结石,危险因素高尿酸血症 尿pH值降低尿量减少 高尿酸尿存在痛风者的发病危险性是无痛风者的2倍,MRI,B超,高尿酸血症是心血管疾病的危险因子！,100多年前，Davies曾提出： 在痛风病人中观察到的心血管病并发症可能归因于血尿酸的增加造成的血管、心脏和肾脏的变化。,Davis Jr NS, JAMA 1897, 29:

13、261,至今为止，国际上已有16个较大规模的前瞻性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的关系进行了评价，其中15个研究的结果显示尿酸可预测心血管病的发病危险，10个研究发现血清尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。,研究项目 时间 样本 尿酸与 尿酸是独立 CVD有关 危险因素Chicago Heart Association Detection Project in Industry 1979 24,997 + +Hypertension Detection and Followup Program 1985 10,940 + +Kaiser Permanente Multiphasic

14、heath Checkup 1990 2,062 + + Oloivetti Heart Study 1994 547 + +NHNES I 2019 5,421 + +Alderman et al 2019 7,978 + +Lehto et al 2019 1 ,017 + +Community Hypertension Intervention Project 2019 718 + +NHNES III 2019 16,025 + +SHEP 2019 4,327 + +Klein et al 1973 2,530 + -Ruenanen et al 1982 6,355 + - Hon

15、olulu Heart Program 1984 7,705 + - European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly 1991 822 - - Wannamethee et al 2019 7,688 + -Framingham Heart Study 2019 6,763 + -,16个大规模的前瞻性流行病学研究,血尿酸水平与心血管事件的相关性 流行病学研究回顾,Risk Factors in Cardiovascular Disease WHO / ISH Guidelines 2019,AgeGenderPre-e

16、xisting CVDSmokingLipids / LipoproteinsObesityPhysical ActivitySocio-economic StatusEthnicityGeographic Region,Systolic BPPulse PressureFibrinogenHomocysteine LevelLDL Particle SizeApolipoproteinsPlasma Renin ActivityGeneticsUric Acid,尿酸与心血管病的关联方式,因果关系 直接 or 间接 心血管病发病危险的标记因子 代谢综合征的一个环节,因果关系假说,尿酸增加血小

17、板的粘附和聚集，刺激血管壁产生炎症反应，促进动脉粥样硬化斑块发展 动物实验发现，别嘌呤醇可有效改善心肌缺血，减少心肌梗塞面积和再灌注损伤；临床随机对照试验显示，服用别嘌呤醇改善心功能，降低死亡率 尿酸可激活平滑肌细胞MCP-1的表达；激活NF-kB 、AP-1，这些可能与高血压及心血管病有关。Hypertension. 2019 ，41(6): 1287-93,心血管病发病危险的标记因子,体内氧自由基和过氧化物增多的标志 体内存在缺血缺氧状况的标志 代谢综合征的标志 高血压性血管病的早期标志 肾脏早期损害的标志,Uric Acid and Survival in CHF,研究目的确定是否尿酸水

18、平与CHF预后有关尿酸的作用是否独立于其它已知的危险因素 ，如VO2 峰值 14 ml/kg/min 和LVEF 25%研究方法1992-2019年期间入院的112名CHF病人CHF时间致少6个月,临床状况稳定,Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF,Risk Factors: 1. Low level ventricular ejection fraction (565 mol/l = 9.50 mg%),COX-Proportional Hazard An

19、alysis,2.02,3.29,7.29,0,2,4,6,8,MVO214,LVEF25%,UA590,Risk Factors,Relative Risk (RR),Independent of age, peak VO2, LVEF and diuretic dose,Uric Acid and Survival in CHF,高尿酸血症与冠心病（CAD）死亡,1017例经血管造影术证实的冠心病患者，平均年龄为6210岁，随访2.2年（中位数） ，最长年限为3.1年血尿酸 433mol/L 组 死亡率 17.1% 调整年龄因素影响后: 男性 危险系数 RR 1.39（95%CI 1.21

20、-1.59） 女性 危险系数 RR 1.30（95%CI 1.14-1.49）,Am J Cardiol. 2019，89.,高尿酸血症与高血压,Olivetti研究显示，血尿酸每升高1mg/dl，发生高血压的危险增加23，基础尿酸水平是高血压发病的最强的独立预测因素2530的高血压患者伴有高尿酸血症 可能机制高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达,Mazzali M, et al. Hypertension 2019,氯沙坦治疗中国人原发性高血压伴高尿酸血症的临床研究,背景：在目前的6类降压药中，氯沙坦是唯一有降尿酸作用的

21、药物，但是缺乏大规模临床试验验证氯沙坦为一价阴离子，可以竞争抑制尿酸在近端小管的重吸收；其它ARB类药物为二价阴离子，无该作用目的：比较氯沙坦和伊贝沙坦对血尿酸、血压、血糖、血脂等的影响,UA研究协作组,方法：,随机双盲、双模拟、平行对照研究全国20余家医院参与 筛选期 1周 单盲安慰剂洗脱期 2周 治疗期 4周 氯沙坦 50mg/d 伊贝沙坦150mg/d 剂量调整期 4周 若血压未降至140/90mmHg 氯沙坦 100mg/d 伊贝沙坦300mg/d,结果：入选患者600例，325例合格完成试验，氯沙坦组162例，伊贝沙坦组163例,基线 4周后 8周后,结论：对于轻中度原发性高血压，氯

22、沙坦是理想药物，且对血脂、血糖无不良影响,高尿酸血症与代谢综合征,高尿酸血症与代谢综合征的许多成分如肥胖、高血压、血脂异常、高血糖症、冠心病及胰岛素抵抗等密切相关。并已成为代谢综合征的一部分一项临床研究中，86%的痛风患者符合代谢综合征的诊断标准,Vazquez-Mellado et al.J Clin Rheum,2019,10:105-110,痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,高尿酸血症的治疗方针,2019年2月日本神户会议,血清尿酸值9mg/dl以上,有痛风发作或痛风结节,高尿酸血症,无痛风发作但有合并症,无

23、痛风发作无合并症,血清尿酸值7-8mg/dl,血清尿酸值8mg/dl以上,血清尿酸值7-9mg/dl,药物治疗,生活指导,药物治疗,药物治疗,生活指导,痛风治疗目标,血尿酸理想目标值：300-360mol/L （5-6mg/dl）及时控制痛风关节炎急性发作降低血尿酸水平预防痛风性关节炎发作预防其它相关性疾病如肾功能障碍、泌尿系统结石、心血管疾病及脑血管疾病,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，2019：141142,良好的生活习惯 戒酒、戒烟、减肥多饮水 3000ml/d以上，每日尿量2-3L控制饮食，不提倡严格嘌呤限制 病人难以接受 血尿酸降低程度有限不

24、超过15%20% 控制总热量、适当提高蛋白和不饱和 脂肪酸含量,一般治疗,口服枸橼酸盐和碱化尿液,口服枸橼酸盐：枸橼酸根可干扰结石形成，常用枸橼酸钠、枸橼酸钾（10-20毫升,3/日） 碱化尿液:将尿pH维持在6.5-6.89，增加尿酸盐溶解度，常用的碱性药物为碳酸氢钠或枸橼酸钠,避免过劳 避免关节受伤避免受凉 保持心情舒畅 避免抑制尿酸排泄的药物：利尿剂 小剂量阿司匹林 青霉素 胰岛素 维生素B1、B12 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 烟酸 左旋多巴 环胞霉素A等,避免诱因,急性期的治疗,NSAIDs：消炎痛50mg，3/日秋水仙碱：0.5mg，1/h；1mg，1/2h；总量4-8mg糖皮质激素：AC

25、TH 50 u，静滴；强的松 30mg/日，疗程23天；也可局部注射不宜给予降尿酸药，以免恶化，但如已开始服用降尿酸药，而出现发作者，则不需要停止给药,慢性期的治疗,促进尿酸排泄： 丙磺舒 0.25 bid 0.5 tid 苯磺唑酮 50mg bid100mg tid 苯溴马隆 25100 mg qd 抑制尿酸生成：别嘌呤醇 100mg，3/日 以上药物均需小剂量逐渐递增,其它药物,尿酸酶 Uricase强效降尿酸药物将尿酸分解为溶解度更高的形式在美国用于肿瘤溶解综合征中的高尿酸血症，对于原发性痛风中的应用有待研究过敏反应、溶血、高铁血红蛋白血症奥昔嘌醇 已获准应用，但过敏反应较多,无症状高尿

26、酸血症的治疗,除因血液系统恶性肿瘤的化疗和放疗，通常无症状的高尿酸血症者无需降尿酸治疗慢性肾病伴无症状高尿酸血症必须治疗！寻找高尿酸的病因和相关因素,如利尿剂、肥胖、饮酒、高血压、高脂血症等控制饮食，避免诱因,降尿酸药物作用比较,立加利仙,给肾脏轻松减负！,立加利仙作用机制,立加利仙（苯溴马隆）,作用机制：抑制肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄，迅速、持久的降低血尿酸适应症：各种原因引起高尿酸血症患者，包括肾功能不全的高尿酸血症患者（GFR 20ml/min）不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹禁忌症及注意事项 不宜用于严重肾功能损害患者(GFR20ml/min） 治疗期间每日饮用液体量不少于1.

27、52升 孕妇慎用,立加利仙的药代动力学,在胃肠道吸收，吸收后在肝脏代谢，去卤化，生成同样具有排尿酸作用的代谢产物主要以原型和代谢产物与葡萄糖醛酸结合，通过胆汁和粪便排泄，少量经肾脏排泄，因此不会过多的增加肾脏的负担！,立加利仙主要经过肠道排泄,口服后约50%未吸收药物以原型药物排除到粪便中，约82%吸收部分以代谢产物的形式排除到粪便中，经由肾脏排除的量仅18%,立加利仙 vs 别嘌呤醇作用机理 促进尿酸排泄 抑制尿酸生成起效时间 快 4小时 慢肝损害 无 有干扰嘌呤代谢 无 有服用方法 qd tid适用患者 90% 10%,苯溴马隆与别嘌呤醇对于原发性痛风的疗效比较,方法：前瞻性试验，原发性痛

28、风男性患者86例别嘌呤醇 300mg/d 组1 尿酸排泄正常 26例 组2 尿酸排泄减少 23例苯溴马隆 100mg/d 组3 尿酸排泄减少 37例,Perez-Ruiz F,et al.Ann Rheum Dis,2019,57:545-549,治疗前后数据比较,i 治疗前 f 治疗后， 治疗前后比较 P0.01 治疗前后比较 P0.01 结论：与别嘌呤醇相比，苯溴马隆在50100mg/d时能更有效控制血尿酸浓度。,Perez-Ruiz F,et al.Ann Rheum Dis,2019,57:545-549,Losartan,增加尿酸排泌，降低血尿酸浓度，包括利尿剂诱导的高尿酸血症曾有报

29、道在心脏移植后使用环孢霉素的病人中，用Losartan可有效治疗高尿酸血症碱化尿液，不增加尿酸结石的发病率,Losartan促尿酸排泄的作用机理,氯沙坦与尿酸盐在生理学上均表现为一价阴离子，这样，它将与尿酸竞争性填充尿酸/有机阴离子交换系统所需电荷，从而抑制尿酸的重吸收。,Losartan Increases UA Excretion,Losartan blockade of uric acid,中医药治疗近况,治疗痛风的中药可归纳为4类:降低血尿酸,如土茯苓、晚蚕砂等; 溶解尿酸盐并缓解疼痛,如威灵仙、秦艽等; 促尿酸排泄,如生薏苡仁、泽泻、车前子、茯苓、地龙等; 抑制尿酸合成,如泽兰、桃仁

30、、当归、地龙等。针对痛风病机(风湿痰瘀、痹阻络脉) 采用针刺相关穴位，有一定效果。,慢性痛风患者正确控制高尿酸血症及痛风后肾功能获得改善,为使受试者血尿酸浓度低于6mg/dl，而给与降尿酸药物的剂量分别为：39人给与平均剂量为8923（范围从50-150）mg/d的苯溴马隆；38人给与平均剂量为31684（范围从100-600）mg/d的别嘌呤醇；有严重痛风即多个痛风石的受试者则用苯溴马隆加别嘌呤醇治疗，其平均剂量为苯溴马隆6434（范围从50-150）mg/d，别嘌呤醇27554（范围从150-300）mg/d,慢性痛风患者正确控制高尿酸血症及痛风后肾功能获得改善,Fernando P,et

31、.al.Nephron 2000;86:287-291,临床上常需鉴别慢性尿酸性肾病引起的肾功能不全和慢性肾衰引起的继发性高尿酸血症，后者具有以下特点： 男女发病率无显著差异； 发病年龄较早，多见于30-50岁； 血尿酸水平较高，大多大于594.8umol/L； 尿酸排泄较少，24小时小于237.9umol/L； 病史中痛风少见，一般小于5%,鉴 别 诊 断,GFR 20ml/min时，可使用别嘌呤醇或苯溴马隆等促进尿酸排泄的药物严重肾衰时，别嘌呤醇是较好的药物，但应低于常规用量（300mg/日），一般初始50mg/日，以50mg为单位逐渐增加，直到尿酸水平正常终末期肾衰：血透亦有助于控制高尿

32、酸血症,慢性肾功能不全时痛风的治疗,器官移植患者痛风的治疗,环孢素A可抑制肾小管分泌尿酸，使肾脏对其清除减少而引起高尿酸血症，而利尿药的应用及伴随的肾功能受损，也加重了高尿酸血症有明确高尿酸血症或痛风病史的患者,在器官移植后用环孢素A的同时应给予降尿酸治疗,硫唑嘌呤代谢产物6-巯基嘌呤可被黄嘌呤氧化酶分解为硫尿酸。别嘌呤醇为该酶的抑制剂,能导致患者6-巯基嘌呤蓄积，对骨髓有抑制作用。故硫唑嘌呤与别嘌呤醇合用时要慎重，硫唑嘌呤的剂量应减低50%75%，别嘌呤醇剂量为50mg/d可用骁悉替代硫唑嘌呤,骁悉可通过抑制嘌呤的从头合成途径,来抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶苯溴马隆比别嘌呤醇更适合应用于Ccr2

33、5ml/min并合环孢素A治疗的肾移植病例,器官移植患者痛风的治疗（续）,NSAIDs与环孢素A有减少肾血流引起肾功能受损的协同作用，应避免使用秋水仙碱可引起肌神经病,这在移植后的患者更常见。对肾移植后急性痛风关节炎治疗的推荐方案为:第1、2 天口服秋水仙碱0.6 mg ,每日2 次,如出现腹泻停药;第39 天口服0.6 mg ,每日1 次,出现腹泻后停药。,器官移植患者痛风的治疗（续）,苯溴马隆用于因肾移植接受环孢素A治疗而引起高尿酸血症的病人一项前瞻性的研究 Nephrol Dial Transplant (1994) 9: 548-551,目的前瞻观察苯溴马隆治疗移植术后高尿酸血症的效果

34、及安全性。促尿酸药物的使用对移植后肾脏功能的影响。,方法病例数：25人，其中男性15人， 女性10人入选标准：14例用，11例未用硫唑嘌呤和/或强的松高尿酸血症 （男性 491 umol/L，女性 359 umol/l）正常稳定的移植后功能血浆肌酐范围在82umol/l到276umol/l肌酐清除率在21到78ml/min试验期间移植功能保持稳定,苯溴马隆明显降低平均血浆尿酸浓度(57918umol/l31324umol/l，P0.001)尿酸清除率从5.40.4%增加到17.21.0% (P0.001),血尿酸,尿酸清除率,血尿酸的变化,尿酸清除率的变化,血浆尿酸下降迅速持久（除两例病人外）

35、，且一周后尿酸水平变化不显著，25人中21的降尿酸表示尿酸水平正常化。,25例病人血尿酸水平随时间推移的变化,治疗期间不影响环孢素A药物浓度也没有血液毒性现象除了一个已知结肠易激综合症患者报告增加腹泻，其他病人无副反应现象治疗期间也没有偶发痛风和任何尿路结石病,安 全 性,苯溴马隆用于因肾移植接受环孢素A治疗而引起高尿酸血症的病人疗效显著、安全性高et,al. Nephrol Dial Transplant (1994) 9: 548-551,结 论,立加利仙的安全性,较大液体饮用量及将尿液PH值维持在6.56.8之间，能减少尿路尿酸盐沉积的危险。同服水杨酸盐不影响其降尿酸作用。立加利仙不影响

36、酚红和马尿酸的排泌，不会影响肾小管的浓缩稀释功能,立加利仙也能对抗噻嗪类利尿剂所致的高尿酸血症，而不影响其利尿效果。对电解质和血糖的排泌无影响。立加利仙能明显增强苯丙酮香豆素、双香豆素乙酯等的抗凝效应。故与上述药物同用时，应注意其毒副反应的发生。,立加利仙的安全性,立加利仙的处方资料,铝塑包装 50mg 10 Tab/盒推荐剂量 50mg Qd治疗期间每日饮用液体量不得少于1.52升,治疗误区（一）,痛风的治疗目的：血尿酸理想目标值：300-360mol/L （5-6 mg/dl）预防急性发作防治痛风结节形成保护肾功能,血尿酸水平降为417mol/L （7mg/dl)即可,孟昭亨.痛风性关节炎

37、.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，2019：141-142,内源性尿酸80%,外源性尿酸20%,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，2019：69,治疗误区（二）,过分依赖严格的饮食控制,肾脏排泄减少 90%,尿酸产生过多 10%,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，2019：52,治疗误区（三）,降尿酸药物的选择,痛风治疗的主要目的是减少痛风发作的频率，须在间歇期将血尿酸浓度控制在理想目标值（5-6 mg/dl),治疗误区（四）,仅进行短期治疗,小 结,高尿酸血症及痛风是一种常见病，发病率正逐年增多高尿酸血症主要发病机制是肾脏排泄尿酸下降，体内尿酸生成是次要机制痛风的主要治疗目标是控制血尿酸在300360umol/L目标值内，控制痛风发作，预防高尿酸血症对肾、心血管系统的损害治疗高尿酸血症和痛风的主要药物是苯溴马隆（立加利仙），别嘌呤醇仅在少数特殊情况下使用,谢谢！,