免疫抑制剂在肾病中的应用PPT课件.ppt
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1、痛风发病机制及治疗进展,上海交通大学附属第六人民医院肾内科汪年松,痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,历史,公元前五世纪在世界各地记载一种病,它发病快,来去如风,并伴有剧烈疼痛,因而取名痛风痛风是一种常见病,欧美国家总人群痛风发病率约0.13%0.37%,近20年来逐年上升,痛风的流行病学,发病率高,多见于中老年男性及绝经后妇女 美国白种男性:累积患病率 8.6,原发性痛风 5.91 中国上海:男 0. 77 ,女 0. 34 ,合计为 0.342存在种族差异,欧美及日本的发病率高于我国原发性痛风发病率逐年上升 19
2、771978 20.2/10万,20192019 45.9/10万3痛风约占风湿病门诊的5.015,1.Roubenoff et al.JAMA.1991,266:3004-3007. 2.Chen S,et al. Chin Med J ,2019 ,111 :2282-2230.3.Arromdee et al .J Rheumatol. 2019,29:2403-2406.,我国高尿酸血症流行病学研究,高尿酸血症与痛风,高尿酸血症(Hyperuricemia):370C时血清中尿酸含量男性超过420mol/L (7.0mg/dl);女性超过357mol/L (6.0mg/dl)痛风(go
3、ut):尿酸在血液中饱和,尿酸盐结晶沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎等一种疾病,严重者呈关节畸形及功能障碍,尿酸的生理作用,尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物,清除氧自由基及 其他活性自由基的作用,比抗坏血酸有更显著的增强红细胞 膜脂质抗氧化,抗细胞溶解和凋亡的作用 生物进化到人和猿的阶段,尿酸酶基因才完全失活,保持体液的高尿酸水平是进化的表现,可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一(人类300 umol/L vs 牛 20 umol/L) 心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的,具有一定的保护作用 血尿酸低于120 umol/L可引起免疫功能低下,痛风的流行病学 尿酸的产生
4、及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶,尿酸的产生,尿酸的排泄,内源性尿酸,外源性尿酸,80%,20%,每天产生750mg,尿酸池(1200mg),肾脏排泄 2/3,肠内分解 1/3,进入尿酸池,60%参与代谢,每天排泄500-1000mg,肾脏排泄尿酸,肾脏近曲小管尿酸盐转运体, URAT-1 电压驱动转运体 galectin-9 hOAT 1/3 钠离子共转运体X 有机阴离子,URAT-1
5、尿酸盐阴离子交换器,URAT1基因位于染色体11q13参与尿酸盐重吸收过程该转运过程为通道介导,有饱和现象, 不受膜电压和细胞内外pH值影响与尿酸盐交换的主要为有机阴离子,如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经URAT1排泄,说明URAT1是促进尿酸排泄药物的作用靶点。,galectin-9 半乳糖苷结合蛋白,其基因定位于17号染色体短臂尿酸盐单向转运体(UAT),参与分泌过程电压敏感,乳糖、葡萄糖可影响其活性管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性,OTA 有机阴离子转运体,hOTA1基因位于染色体11q13.1电中性的对氨基马尿酸/-酮戊二酸交换子底物广泛,尿酸盐、环核
6、苷酸、二羧酸盐、ACEI、叶酸、氨甲喋呤等将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞,hOTA2基因位于染色体11q11.7有机阴离子/二羧酸盐交换子底物广泛,与OTA1类似受性激素调节参与尿酸盐分泌?重吸收?,痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,高尿酸血症的发病机制,高尿酸血症,原发性高尿酸血症,继发性高尿酸血症,酶代谢缺陷,分子代谢缺陷,生成过多,排泄减少,1%,10%,90%,嘌呤合成增多,核酸转换增加,肾脏排泄减少,高尿酸血症的诊断,尿尿酸排泄量 800 mg/d(普食) 或600 mg/d(低嘌呤饮食) 24 h 尿
7、酸排泄超过1000mg为尿酸产生过多 24 h 尿酸排泄少于600mg为尿酸排泄不良尿酸清除率(Cua) 12 ml/分 方法:收集60分钟尿,测Uua,同时测Sua,计算每分钟 尿酸排泄量和血尿酸值之比Cua/Ccr 10% 尿酸生成过多 5% 尿酸排泄减少 5%-10% 混合性,原发性痛风的病因,90%,10%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,尿酸排泄减少,尿酸产生过多,尿酸排泄动力学,血浆尿酸盐 ,mg/100ml,U urate V, mg/min,Koopman,ed.In:Arthritis and ailled conditions.14th ed.lippinc
8、ott,2019:2316.,原发性尿酸排泄减少的原因,肾脏尿酸盐转运体功能异常家族幼年性高尿酸血症肾病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy , FJHN):常染色体显性遗传, 幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致FJHN。,原发性尿酸生成过多的原因,大部分为多基因遗传缺陷 PRPS亢进 X伴性染色体遗传HGPRT缺乏 X伴性染色体遗传N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶( MTHFR) 基因C677T 突变、3肾上腺素能受体基因Trp64Arg 突变也可能与高尿酸血症相关,生成
9、过多酶及代谢缺陷: 肌源性高尿酸血症, HGPRT完全缺乏症 PRPS亢进症, ARPT缺乏症 ,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏细胞过量破坏: 溶血, 烧伤, 外伤, 放疗, 化疗, 过量运动细胞增殖: 白血病, 淋巴瘤, 骨髓瘤, 红细胞增多症外源性: 高嘌呤饮食, 过量饮酒排泄减少肾清除减少: 肾衰竭 , 酮症酸中毒, 妊高症 , 药物 , 毒素细胞外液减少: 脱水, 尿崩症,继发性高尿酸血症的原因,痛风的发生机制,尿酸在体液中过饱和尿酸盐溶解度下降 温度pH值 水分重吸收导致过饱和尿酸盐结晶、沉积在关节和软组织创伤 组织损伤 结缔组织基质改变睡眠时关节活动减少,急性关节炎发病机制,关节滑囊液中尿
10、酸盐结晶 偏振光下痛风石中的尿酸盐结晶,耳廓痛风石,痛风足X片表现,手痛风石和皮肤破损,痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,高尿酸血症的临床意义,血 尿 酸 升 高,沉积于关节,沉积于肾脏,刺激血管壁,损伤胰腺B细胞,痛风性关节炎,痛风性肾病尿酸结石,动脉粥样硬化,诱发或加重糖尿病,关节变形,尿 毒 症,加重冠心病高血压,正常血尿酸浓度 男性150420 umolL (2.5 7 mg/dl) 女性100360 umolL (1.7 6 mg/dl)高尿酸血症 男性 420 umolL (7mg/dl) 女性 360
11、 umolL (6mg/dl),血 尿 酸 浓 度,高尿酸血症和尿酸性肾病,高尿酸血症:由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少,导致血尿酸浓度增高尿酸性肾病:高尿酸血症和/或高尿酸尿症使尿酸在肾组织沉积,导致肾损害,称为尿酸性肾病。,尿酸性肾病类型,急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石,痛风性肾病,肾髓质或乳头处尿酸盐结晶,慢性间质性炎症,肾小球血管床受累,肾小管 萎缩,管腔闭塞,肾功能不全:蛋白尿 血尿 等渗尿 高血压 氮质血症,尿毒症,高血压,动脉硬化,继发感染,肾结石,肾内小钙化,痛风性肾病患者通常患痛风长达10年以上,平均年龄55岁,常伴发退行性血管病变蛋白尿发生率
12、为20%50%,此时表明已有肾脏损害,尿中管型出现说明肾脏损害较为严重,临床特点,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,高尿酸血症肾病,亦称为急性梗阻性肾病主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、尿尿酸增高,导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞急性肾衰竭。,尿酸性结石,危险因素高尿酸血症 尿pH值降低尿量减少 高尿酸尿存在痛风者的发病危险性是无痛风者的2倍,MRI,B超,高尿酸血症是心血管疾病的危险因子!,100多年前,Davies曾提出: 在痛风病人中观察到的心血管病并发症可能归因于血尿酸的增加造成的血管、心脏和肾脏的变化。,Davis Jr NS, JAMA 1897, 29:
13、261,至今为止,国际上已有16个较大规模的前瞻性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的关系进行了评价,其中15个研究的结果显示尿酸可预测心血管病的发病危险,10个研究发现血清尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。,研究项目 时间 样本 尿酸与 尿酸是独立 CVD有关 危险因素Chicago Heart Association Detection Project in Industry 1979 24,997 + +Hypertension Detection and Followup Program 1985 10,940 + +Kaiser Permanente Multiphasic
14、heath Checkup 1990 2,062 + + Oloivetti Heart Study 1994 547 + +NHNES I 2019 5,421 + +Alderman et al 2019 7,978 + +Lehto et al 2019 1 ,017 + +Community Hypertension Intervention Project 2019 718 + +NHNES III 2019 16,025 + +SHEP 2019 4,327 + +Klein et al 1973 2,530 + -Ruenanen et al 1982 6,355 + - Hon
15、olulu Heart Program 1984 7,705 + - European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly 1991 822 - - Wannamethee et al 2019 7,688 + -Framingham Heart Study 2019 6,763 + -,16个大规模的前瞻性流行病学研究,血尿酸水平与心血管事件的相关性 流行病学研究回顾,Risk Factors in Cardiovascular Disease WHO / ISH Guidelines 2019,AgeGenderPre-e
16、xisting CVDSmokingLipids / LipoproteinsObesityPhysical ActivitySocio-economic StatusEthnicityGeographic Region,Systolic BPPulse PressureFibrinogenHomocysteine LevelLDL Particle SizeApolipoproteinsPlasma Renin ActivityGeneticsUric Acid,尿酸与心血管病的关联方式,因果关系 直接 or 间接 心血管病发病危险的标记因子 代谢综合征的一个环节,因果关系假说,尿酸增加血小
17、板的粘附和聚集,刺激血管壁产生炎症反应,促进动脉粥样硬化斑块发展 动物实验发现,别嘌呤醇可有效改善心肌缺血,减少心肌梗塞面积和再灌注损伤;临床随机对照试验显示,服用别嘌呤醇改善心功能,降低死亡率 尿酸可激活平滑肌细胞MCP-1的表达;激活NF-kB 、AP-1,这些可能与高血压及心血管病有关。Hypertension. 2019 ,41(6): 1287-93,心血管病发病危险的标记因子,体内氧自由基和过氧化物增多的标志 体内存在缺血缺氧状况的标志 代谢综合征的标志 高血压性血管病的早期标志 肾脏早期损害的标志,Uric Acid and Survival in CHF,研究目的确定是否尿酸水
18、平与CHF预后有关尿酸的作用是否独立于其它已知的危险因素 ,如VO2 峰值 14 ml/kg/min 和LVEF 25%研究方法1992-2019年期间入院的112名CHF病人CHF时间致少6个月,临床状况稳定,Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF,Risk Factors: 1. Low level ventricular ejection fraction (565 mol/l = 9.50 mg%),COX-Proportional Hazard An
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