同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析培训课件.ppt
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1、同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,脑血管病病因学 多个遗传和环境因素相互作用。相关性但未必一定具有直接的因果关系。病因、诱因和旁观者。,2,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,脑血管病病因学2同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,3,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,3同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,传统危险因素血脂异常 高LDL-C血症 低HDL-C血症高血压吸烟糖尿病肥胖代谢综合征 饮酒?,新显现的危险因素 脂蛋白(a)和三酰甘油 高同型半胱氨酸血症 凝血和纤溶功能异常 感染和炎症反应 氧化应激,脑血管疾病危险因
2、素,4,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,传统危险因素新显现的危险因素脑血管疾病危险因素4同型半胱氨酸,潜在的的危险因素 饮食 年龄和性别 体力活动 心理社会因素 遗传影响如何判定?疾病易感。,5,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,潜在的的危险因素5同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,同型半胱氨酸,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含巯基氨基酸,是蛋氨酸代谢的中间产物,参与体内一碳单位的转移。,6,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,同型半胱氨酸同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy),同型半胱氨酸的认识历史,1933年的一天,美国麻省总
3、医院急诊室接诊了一位8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩,已经头痛、嗜睡、呕吐4 d。医生在病史询问及体格检查中发现,这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后,小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高,3 d后他终于抵挡不住病魔的折磨,离开了人世。尸体解剖发现,患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。,7,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,同型半胱氨酸的认识历史1933年的一天,美国麻省总医院急诊室,32年后,一名9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊,检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉医生,30多年前,自己的一位兄弟在很小的时候
4、突然死于有相似症状的疾病。,8,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,32年后,一名9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总,原来,30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅!医生将小姑娘的尿液进行化验,发现了一种特 殊的化学物质同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质,则该患者就会被诊断为同型半胱氨酸尿症,这是一种遗传病。由此,医生推测小姑娘的舅舅那个32年前死于中风的男孩,肯定有同型半胱氨酸尿症。,9,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,原来,30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅!医生将小姑娘的尿液进,约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚 -合成酶(Cystathionine
5、-B-Synthase, CBS ) 缺陷,并发现CBS缺陷患者易患血栓栓塞性疾病。之后,人们又发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶(N5N10-methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR)缺陷、细胞内维生素B12代谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床表现。,10,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚 -合成酶,1969年McCully 描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征,他指出无论这些患者的代谢障碍存在于哪一步,Hcy是引起这些临床表现的原因,并由此提出了同型半胱氨酸可能与动脉粥样硬化有
6、关的观点。1976年Lcken首次报道冠心病患者存在Hcy的代谢障碍。此后15年间,关于Hcy与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间关系的报道很少。,11,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,1969年McCully 描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病,直到1988年,Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关以后,Hcy与冠心病的关系引起了人们极大的关注。 90年代以来,国内外学者围绕这一问题开展了大量的研究,约有80个临床资料显示Hcy是冠心病的一个新的独立危险因素,并成为研究冠心病病因及预防等方面的一个新的热点。,12,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,直
7、到1988年,Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关以,含硫氨基酸的代谢,含硫氨基酸 蛋氨酸、半胱氨酸,蛋氨酸代谢 S-腺苷蛋氨酸循环,(1)循环过程,(2)循环意义,将其他来源的一碳单位转变为活性甲基,参与体内各种甲基化反应,(提供活性甲基 S -腺苷蛋氨酸,参与体内各种甲基化反应), 肾上腺素、胆碱、肉毒碱等合成,叶酸和 B12 缺乏,一碳单位代谢障碍,核酸合成障碍,影响细胞分裂、成熟,13,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,含硫氨基酸的代谢含硫氨基酸 蛋氨酸、半胱氨酸蛋氨酸代谢,半胱氨酸,半胱氨酸,谷胱甘肽,(维持巯基酶类的活性),牛磺酸,(参与结合胆汁酸的合成),14,同型
8、半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,半胱氨酸半胱氨酸谷胱甘肽(维持巯基酶类的活性)牛磺酸(参与结,同型半胱氨酸在体内存在形式,同型半胱氨酸H(e)包括同型半胱氨酸(Hcy)、同型胱氨酸(homocystine)、同型半胱氨酸-同型胱氨酸复合物。H(e)有氧化型和还原型两种存在形式。还原型H(e)含巯基,包括同型半胱氨酸及半胱氨酸;氧化型H(e)含二硫基,包括同型胱氨酸及胱氨酸。正常人群中还原型H(e)占2 ,而高H(e)人群其还原型H(e)可升高至1020。,15,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,同型半胱氨酸在体内存在形式同型半胱氨酸H(e)包括同型半,存在形式,正常人每日产生H(
9、e)约20 mmol,其中70 80在血中以二硫化合物形式存在。如Hcy与蛋白的复合物、同型二聚体(同型半胱氨酸)、与其它有硫化作用的复合物形成的异型二聚体等。Hcy除以二硫化合物形式与蛋白结合外,也以酰胺键、肽键形式结合存在于血红蛋白、白蛋白、球蛋白中 。白蛋白是Hcy的主要载体,只有约1的Hcy以游离形式存在于循环中。,16,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,存在形式正常人每日产生H(e)约20 mmol,其中70,Hcy的代谢,1. 再转变为蛋氨酸,Hcy,+,甲基四氢叶酸,甲基四氢叶酸 甲基转移酶,蛋氨酸,VitB12,甜菜碱,甜菜碱Hcy甲基转移酶,蛋氨酸,(肝脏),Hcy,
10、+,17,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,Hcy的代谢1. 再转变为蛋氨酸Hcy+甲基四氢叶酸甲基四,2. 降解成胱氨酸,Hcy,+,丝氨酸,胱硫醚-合成酶,VitB6,胱氨酸,胱硫醚,3. 合成的Hcy直接释放到细胞外基质,形 成一定的Hcy血浓度。,18,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,2. 降解成胱氨酸Hcy+丝氨酸 胱硫醚-合成酶VitB,高同型半胱氨酸的形成机制,遗传因素-酶的遗传代谢障碍 胱硫醚-合成酶(CBS)缺陷:目前已发现至少99个CBS基因的突变位点,最常见的且与冠心病和脑卒中有关的突变为T833C. 甲基四氢叶酸还原酶(MTHF)缺陷: MTHF酶基因
11、突变,667位C变成T时,导致酶的耐热性及活性下降, 667CC活性100%, 667CT为71%, 667TT为34%,补充叶酸可纠正667TT活性降低。该酶的缺陷导致Hcy升高25%。,19,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,高同型半胱氨酸的形成机制遗传因素-酶的遗传代谢障碍19同型,影响Hcy水平的因素,遗传因素 胱硫醚合成酶的基因缺陷、甲基四氢叶酸还原酶缺乏; 遗传性的甲基化循环异常,包括维生素B12致蛋氨酸合成酶功能紊乱。年龄因素 随着年龄的增长血浆Hcy浓度也逐渐增高,可能因老年人辅助因子维生素B6 、维生素B12和叶酸缺乏,使各种蛋氨酸代谢酶活性降低及老年人肾功能减退,胱
12、硫醚酶活性降低。,20,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,影响Hcy水平的因素遗传因素20同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗,性别因素 一般男性血浆Hcy浓度比女性高; 男性血浆Hcy浓度增高的原因如下:性激素对蛋氨酸代谢的影响,男性肌酐浓度增高使Hcy增高,男性骨骼肌发达也可使Hcy增高。肾功能不全因素 血浆Hcy浓度与血浆肌酐浓度呈正相关。慢性肾功能不全患者血浆Hcy浓度可比正常人高24倍。,21,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,性别因素21同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,营养素缺乏因素 摄入的维生素B6、维生素B12、叶酸不足,造成体内维生素、叶酸缺乏。由于维生素B
13、6是胱硫醚合成酶的辅酶及胱硫醚酶的辅酶,缺乏时使两种酶的代谢发生障碍,导致体内Hcy增高堆积;维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶,而叶酸使体内甲基的间接供体,两者缺乏阻碍了蛋氨酸的再生成,同时引起Hcy增高在体内蓄积现象。慢性疾病 严重的硬皮病患者出现血浆Hcy浓度增高,可能使叶酸缺乏所致。淋巴细胞性白血病、乳腺癌、胰腺癌、高血压、糖尿病等患者有关。,22,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,营养素缺乏因素22同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,药物因素 一些药物作用使血浆Hcy浓度增高。氨甲喋呤可使5-甲基叶酸浓度降低,使蛋氨酸合成酶的底物减少;一氧化氮可使依赖维生素B12的蛋氨酸
14、合成酶失活动;卡马西平、苯妥因钠干扰叶酸的代谢;阿扎立平可抑制胱硫醚活性,抵抗维生素B6 ,上述药物均有增高Hcy的作用。生活因素 吸烟、喝酒、肥胖、高血脂、大量饮用咖啡也可引起血浆Hcy升高。,23,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,药物因素23同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,高Hcy血症导致动脉硬化,血浆Hcy水平升高可促使氧自由基生成,引起血管内皮细胞的损伤。 高Hcy 血症可增加细胞内腺苷Hcy,后者调控内皮细胞的凋亡,从而引起内皮功能受损,血浆Hcy水平升高还可抑制内皮细胞生长。一氧化氮有对抗Hcy 的不良作用,当内皮受损使一氧化氮生成发生障碍时,Hcy 毒性增强。
15、,24,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,高Hcy血症导致动脉硬化血浆Hcy水平升高可促使氧自由基生成,高Hcy可促使动脉平滑肌细胞的增生,加速LDL胆固醇的氧化,削弱HDL胆固醇的保护性作用,从而增加泡沫细胞的形成,致使血管壁增厚,导致闭塞性血管病的发生。增加血小板凝血恶烷的产生,激活血小板的黏附和凝血因子V的活性,促进凝血机制,导致粥样硬化斑块的形成。Hcy可能作为一种血栓形成剂,影响血栓调节素的表达和蛋白C的活性。,25,同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析,高Hcy可促使动脉平滑肌细胞的增生,加速LDL胆固醇的氧化,,Hcy血症与缺血性脑血管病,高Hcy血症是脑血管病的独立
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