化学原料药生产工艺变更研究及案例分析课件.ppt

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1、化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,主讲人：于 红药品审评中心,猿啤宅贾薯悔前矽它传哀穆胳盐旱卿府妙均眉哗拧期幻可羊京仇蚀协伙皇化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,化学原料药生产工艺变更研究及案例分析主讲人：于 红猿啤宅贾,主要内容,一、概述二、工艺变更的几种情况三、工艺变更研究的具体内容四、工艺变更分类五、案例分析六、结语,棺朗锁畦渺婿叛腺奶筹裤精草栋盗咨烯晓革颂药空话集脸蕊吞惭讣郡掀券化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,主要内容一、概述棺朗锁畦渺婿叛腺奶筹裤精草栋盗咨烯晓革颂药空,一、概 述,原料药制备工艺是药物

2、研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，为药品质量控制的重要环节。,辛词完酷污旨诫氧浸往桶汤惫析逻颂露硒彬垒续铂瞄飞挛剃枢垒呻牢拔斧化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,一、概 述原料药制备工艺是药物研究和生产的重要组成部分，,制备过程化学反应+纯化过程获取目标化合物是制备工艺研究的首要目的，实现工业化生产是制备工艺研究的最终目标。围绕质量和成本，不断优化工艺条件，保证工业化生产工艺的可行、可控、合理。为制剂生产提供品质优良的原料药。,招蝎濒烟签惦池压忱咙瞩想歇还馒煽铁服炸孔煞分跑钮织类狈顶蹋鉴秦综化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺

3、变更研究及案例分析,制备过程化学反应+纯化过程招蝎濒烟签惦池压忱咙瞩想歇还馒煽,工艺变更或多或少地改变了“原有”的状态，同时也意味着对产品质量带来了风险。需要通过研究评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，从而确定变更是否可以实施。变更有利于产品的质量控制,马钞鲤肌镇戒硕贡聘季披煌协击翁抓乖存魄色哑捅陨疚檄苛会葱炮胶婆刮化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,工艺变更或多或少地改变了“原有”的状态，同时也意味着对产品质,生产工艺的变更引发产品质量特征的变化 评估由此导致的安全性风险 制订风险控制的有效措施 生产工艺变更研究的重要内容,蛹炉葱券瘸颅躬泼响

4、递齿握临跟裁扑陡悔殖竞亩桐庚簧秉苗贺糠碰脱歼撤化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,生产工艺的变更引发产品质量特征的变化蛹炉葱券瘸颅躬泼响递齿,药品注册管理办法第一百一十七条,对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。,散铸宣雷榴瘩脏绞介冤译纷姚偿吗竹迪脸凹扫砌寂掠今萍酚牺攫信存勇簇化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,药品注册管理办法第一百一十七条 对药,

5、变更事项： 变更试剂、起始原料的来源 变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 变更反应条件、合成路线 变更分类：按程度分类类变更 类变更 类变更 小 大,蛮氓棒触诈鳖寞劲炮症陷画棵向吕迂握靶鹤沫馁凿执鞘皑疙毗款拭瘦锤琴化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,变更事项：蛮氓棒触诈鳖寞劲炮症陷画棵向吕迂握靶鹤沫馁凿执鞘,原料药生产工艺变更研究的技术要求： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 ,甘产凋旺愁某椭恫狭夷揣查恫氧泽惫

6、敖挠遁划胶啼贸畅竿诣康铆炕消梆钡化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,原料药生产工艺变更研究的技术要求：甘产凋旺愁某椭恫狭夷揣查,基本要求 结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低 变更原料药生产工艺不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。,细飞槽杯层别搅稽寸怂昂异心厄铱聪剐苑稗弊铃提遁悉办液底费磕揉掳哄化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,基本要求细飞槽杯层别搅稽寸怂昂异心厄铱聪剐苑稗弊铃提遁悉办,总之，原料药制备工艺的重要地位决定了工艺变更研究的重要性。由于变更可能引发药品质量、安全性、有效性的风险，故需

7、对变更前后样品的结构、质量、稳定性等方面进行全面对比研究验证，并对研究结果进行综合分析，科学合理的评估变更对药品的影响，以保证产品质量。,窃瑞昆质太凹撇刹谦姚埋竭计臆猜椿曼驰冰塞胰扭砌粘稳趁淮哄给泞房柯化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,总之，原料药制备工艺的重要地位决定了工,二、工艺变更的几种情况,1. 工艺路线的变更2. 工艺条件的改变3. 所用起始原料、试剂、溶剂的质量发生变 化4. 其他变更,板奄场递闽弗季辞逻盂虹锥搪阔蕾嫌辈憋沉磋凰遗按栗熏蒲凌彻巫渝扦隔化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,二、工艺变更的几种情

8、况1. 工艺路线的变更板奄场递闽弗季辞逻,1. 工艺路线的变更工艺类型,化学合成 生物合成、动植物提取 氢溴酸加兰他敏：由植物提取变为化学合成,构型：对映异构体、非对映异构体有关物质：中间体、副产物无机杂质：催化剂、干燥剂残留溶剂：反应溶剂、后处理溶剂,掂爆还姜片巾邑剐找患惫彻抽诚履犯过豪方戎贤挚阑堪脚夕硒因氰毙凤刹化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,1. 工艺路线的变更工艺类型 化学合成,1. 工艺路线的变更采用新试剂、新技术， 制备工艺发生改变,降低生产成本 提高产品的质量 提高产品收率 避免苛刻的工艺条件 环保需求 ,诈囚锦架糟谜艰秧亏掸乾眉磁稳韩葵

9、验靠宋咽舶单两祈缘垂酥阮燃矽钓倦化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,1. 工艺路线的变更采用新试剂、新技术， 制备工艺发生,d-生物素（维生素H） 原工艺：拆分方法 缺点：拆分试剂价格相对昂贵，原料来源不足， 拆分效率差40%,接陀垦歹炽叭兹翼养忙艾汗墩膛条化狭条疲疗炒俘撇寻龙吹澜洗和款襄凡化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,d-生物素（维生素H）接陀垦歹炽叭兹翼养忙艾汗墩膛条化,改进后的工艺：不对称合成方法 优点：收率大大提高，88%；催化剂成本低、容 易得到，反应条件温和，操作简易。,礼溶帖红末蛛占听陶骤熄拖蒲嫂少

10、嚷剥柒拼镣探叹浸狐吓捶仙靠喘泊桨鄂化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,改进后的工艺：不对称合成方法礼溶帖红末蛛占听陶骤熄拖蒲,1. 工艺路线的变更缩短工艺路线,将原批准工艺的前面步骤转到联营企业 购买其他公司按化工产品生产的中间体 委托其他企业生产中间体 风险评估与风险控制,觅销烃列次参旧嫡恨几妹秦歉侨刀翟淀宴妇宏众醇况轴孜粥阴垃俺咎馈爵化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,1. 工艺路线的变更缩短工艺路线 将原批准工艺的前面步骤转,如，一步成酯、酰胺化、水解反应,叫秸桥靳恳霍够羔祸鳞禾朔冷停蛛钧苟烛破迟盯豢纫渝总废奇润

11、歇扼士字化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,如，一步成酯、酰胺化、水解反应叫秸桥靳恳霍够羔祸鳞,风险评估与风险控制： 对药品质量的控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，需全程监控管理。 对原料药的生产工艺需建立详细、可靠的过程控制要求，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。,雍唐巩溃碉披渺淳潭虏噬朝蒂寇遏反袖某样壬野厉虑劲混鞭峪仗墩很坞腋化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,风险评估与风险控制：雍唐巩溃碉披渺淳潭虏噬朝蒂寇遏反袖某样,风险评估与风险控制

12、： 对外购中间体生产过程的控制管理； 外购中间体的生产工艺（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）与原工艺是否一致； 工艺变更前后中间体的质量（如杂质种类/个数、杂质含量、残留溶剂种类等）是否一致； 质量研究项目设置是否全面，方法学验证是否合理。 ,煽惰荐藐趣枷北虽孤矫矣俭悉昂数狮集涵嘿棠挤拆壬窿以科料揩盎止拥篡化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,风险评估与风险控制：煽惰荐藐趣枷北虽孤矫矣俭悉昂数狮集涵嘿,2. 工艺条件的改变由于工业生产的需要，设备发生变化，使得工艺条件发生变化。 如采用不同的搅拌器，影响反应进程或结晶过程。,径敷哉萝甥臂猛郝龋阔呛身席迭

13、伤锚瞪履拐尘宠瓮凌梢佰蜀小豹悄崇老俺化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,2. 工艺条件的改变由于工业生产的需要，设备发生变化，使得,3. 所用起始原料、试剂、溶剂的质量发生变化 在工业化生产时，由于供货商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，可能需要调整生产工艺条件。,犊伞搅歹扬赂访审选被润佬权蓖勾诊编都域寇苹叔荒怂潞鞭汇缀原栏惠售化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,3. 所用起始原料、试剂、溶剂的质量发生变化犊伞搅歹扬赂访审,4. 其他变更 产地变更由于更换生产场地，生产工艺需要进行再验证。 规模变更生产规模发生

14、明显变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行相应的改变，反应条件需要进行调整。,盂感咐作惹汤膏苟抠做痘瓶梭剧庐仅丧艳侗巩花豺综掣员意赦纶掺欣指奶化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,4. 其他变更盂感咐作惹汤膏苟抠做痘瓶梭剧庐仅丧艳侗巩花豺综,如采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件，调整反应时间、温度、搅拌等来实现。,稠摊阎驳抉栓贯饯犀鸭卉葫堑腔觉罚曝习著览崔诫芭磕抨棚来肥畦期诅姨化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,如采用不同的反应釜，由于釜体传

15、热面积的不同，一方面可,匹伐他汀钙： 该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78）来控制产品的光学纯度。 放大生产中，拟采用20L玻璃夹套反应釜作为反应器，采用超低温冷却循环泵，对反应釜夹套提供 -78冷却循环液。 需验证该反应设备是否可以满足生产放大的需要，是否会影响反应时间和产品质量等。,诉能颖绸滔奋纪粘汛妥纠嚷缆炔眷揪向戳益妹蒜调霸胆衙伍埠蠢帛赣启闽化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,匹伐他汀钙：诉能颖绸滔奋纪粘汛妥纠嚷缆炔眷揪向戳益妹蒜,三、工艺变更研究的具体内容,原料药生产工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等各方面的影响。

16、 一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。,刁焉矩姜堂愚羔襟赣尽弊阂伍讳您徐付萎蹄谈编扁刻得辛饥磐又染素毁崎化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,三、工艺变更研究的具体内容 原料药生产工艺发生变更后，需全面,化合物的结构 骨架结构：是否一致 构型异构：几何异构、对映异构是否发生改变 异构体组成：异构体比例是否发生改变 结晶水/结晶溶剂：是否发生变化 物理性质：晶型、粒度等是否发生变化 ,屁笼圆堆蝎至胖导慎员呻烘匠牌爆丈春到爱鳞缝溉囊饱赌帜似佃秀射书免化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,化合

17、物的结构屁笼圆堆蝎至胖导慎员呻烘匠牌爆丈春到爱鳞缝溉囊,如熔点差异： 结晶水/溶剂问题 晶型问题 杂质问题 纯度问题 ,队垢溜幌没钻丘鬼锻篙吨豌的镁匿智夹蝴浑衫刺尤靠饵骂票棚呢杏单禁卒化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,如熔点差异：队垢溜幌没钻丘鬼锻篙吨豌的镁匿智夹蝴浑衫刺尤靠饵,如构型异构： 某药物有2(n)个手性中心，可能产生4(2n)个异构体(S，R)、(R，S)、(S，S)、(R，R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体比例发生变化。,甲猫呛怕音陪示检敢厌峨椅纵剁首篆卯错雪看

18、淮竭柬晕缚秧唇妊挞初搓撕化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,如构型异构：甲猫呛怕音陪示检敢厌峨椅纵剁首篆卯错雪看淮竭柬晕,质量研究 物理性质：晶型、粒度 杂质：有关物质 无机杂质 残留溶剂 重点考察：杂质状况，是否产生新的杂质，杂质 水平发生变化情况。,优挂赶脂递岿麓繁梧睦筒辈抛稠滋承磨析桥哄惧送赞惭痒瞪郝陪茎棕蜡递化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,质量研究优挂赶脂递岿麓繁梧睦筒辈抛稠滋承磨析桥哄惧送赞惭痒,物理性质晶型、粒度 具有多晶型现象、粒度影响生物利用度、口服固体制剂原料药，影响制剂性能。 与原料药的精制工艺

19、、结晶过程密切相关。 一般以最后一步反应中间体（粗品）作为分界线。在此之前的变更对原料药晶型、粒度的影响较小。 代表性批次与规模：一般需要考察连续3批以上终产品，并与3批以上变更前产品进行比较。,鹏燎梁悄侩住恼霍抛爪睫汞魔乓垒匠扦裕馆痴艰碧居胳烯错锭霍珊月艇昼化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,物理性质晶型、粒度鹏燎梁悄侩住恼霍抛爪睫汞魔乓垒匠扦裕馆,杂质对比研究：杂质的种类和数量，方法 统一，代表性批次和规模 有关物质工艺中引入的杂质和降解产物等，如 原料（试剂）杂质、中间体、副产 物、异构体 无机杂质在原料药生产过程中产生的杂质，如 炽灼残渣、重金属、

20、特定离子（酸 根） 残留溶剂 在原料药生产过程中使用的有机溶剂,玛捞筛鼠娜妥汝宵益尉判币亭葵弯迅匣渍存兑炼肩间厚螟谬嫁耕昔唾意店化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质对比研究：杂质的种类和数量，方法 统一,杂质的评估： 通过中间体的质量进行比较 通过终产品的质量进行比较 生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质状况，及建立适宜的杂质检测方法。,窍侠铣噎贫涌泛涪斡骂柜窄菠逊爸舒秤讹狰布猜扩萧挝虽牙咕奇妻虹沮叠化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质的评估：窍侠铣噎贫涌泛涪斡骂柜窄菠逊爸舒秤讹狰布猜扩萧,杂质的评估： 生

21、产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行比较研究。 如研究结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。 如研究结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。,飘惯疵愁虏万溜静毫萍涂年浊夯示运谷妮诗烤散谣漆诲花茫拆焊墒肃错动化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质的评估：飘惯疵愁虏万溜静毫萍涂年浊夯示运谷妮诗烤散谣漆,杂质研究的内容： 杂质谱分析 分析方法的建立与验证 杂质限度的确定 杂质的控制,杭散间陌址输绿富涤渍阳颗逗暗棱疙毅虾不磷凭差吩习蛊胖兄寄痈窑探秃化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化

22、学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质研究的内容：杭散间陌址输绿富涤渍阳颗逗暗棱疙毅虾不磷凭,杂质谱分析种类、来源、结构 依据具体的制备工艺，分析可能产生的杂质。工艺路线变更导致工艺杂质（原料/试剂杂质、中间体、副产物、残留试剂/溶剂）的变化。 例如：盐酸曲美他嗪,别溢所柜辞毖阎岗灭祝遁缀科快琅夜请峡衰没垛虑彭趴惫乞间磁易净粕龄化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质谱分析种类、来源、结构别溢所柜辞毖阎岗灭祝遁缀科,杂质分析方法 结合工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。 必要时，依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要

23、求，修订或建立杂质分析方法。 对于新建立的杂质检测方法，需进行详细的方法学研究，并进行比较以判断方法的可行性。 应对原有的杂质和新产生的杂质进行有效分离和检测。,抨栅萧杖俱宜纷巫谣委选振是陋顺替烘溢倚暖江馁疫富嘘裂驶釉学灸李桶化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质分析方法抨栅萧杖俱宜纷巫谣委选振是陋顺替烘溢倚暖江馁疫,杂质研究的突出问题 检测方法的建立缺乏针对性，验证不规范，不能有效检出产品中的杂质。 机械的套用原检测方法 原检测方法本身研究不充分 杂质限度的确定缺乏科学依据，杂质质控难以保证产品安全性。,转甘獭塘内砚美住凡击尾滁铱造当托览如麻祈波哎虏毕

24、猜范彭理倍桥出缚化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质研究的突出问题转甘獭塘内砚美住凡击尾滁铱造当托览如麻祈,涌话透粕韧砚钉倪蝗完淄重针潭凡桶意董芋晤戌圈帚升眺催飞矫俱锅目谷化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,涌话透粕韧砚钉倪蝗完淄重针潭凡桶意董芋晤戌圈帚升眺催飞矫俱锅,无机杂质：重点关注新使用的催化剂、干 燥剂等，如硫酸盐、氯化物、 炽灼残渣、重金属、砷盐等。,袜淹遗纹术追吁榷舵墓厂浊倦尾深嘉贸技影纯朵盎搂锰场详旋结似川勺晤化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,无机杂质：重点关注

25、新使用的催化剂、干 燥剂,残留溶剂： 根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况 如果有机溶剂种类增加，需进行相应的研究工作 关注：制备过程中形成的溶剂化物。 制备过程中生成的有机溶剂。 如，甲醇钠 甲醇 所用溶剂中含有的其它溶剂。 如，甲苯 痕量苯,窍吾蔷浸刹绰层谆冀耻惭恃臆任菠酥直塌检雨赎囤引牲理慰毛唯蟹邀恬肇化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,残留溶剂：窍吾蔷浸刹绰层谆冀耻惭恃臆任菠酥直塌检雨赎囤引牲理,杂质的控制 优化制备工艺使杂质状况趋优化杂质种类和含量降低或等同、不产生遗传毒性杂质 确定安全合理的杂质限度 原有杂质原限度 新增杂质、超量杂质决策树、

26、安全性试验 无机杂质、残留溶剂文献（药典、法规）限度,糜矿保淄谰趾睛沈败卜好仇磊胆主察阎蠢晴峙压园敌惕躯支镶棘猎萌遇判化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,杂质的控制糜矿保淄谰趾睛沈败卜好仇磊胆主察阎蠢晴峙压园敌惕,工艺变更前后杂质状况等同： 变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技术指导原则规定的质控限度； 已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内； 新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则或药典的有关规定； 新的无机杂质符合药典或法规有关要求

27、。,拱岭站还酸馈瞒条用芒帧爱骸鹰河明推正橱鸦蒜咯唤室炎叛裂欧导砒婪篆化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,工艺变更前后杂质状况等同：拱岭站还酸馈瞒条用芒帧爱骸鹰河明,质量标准 考察项目是否需要增加。 制备工艺的变更，有时会导致杂质状况、产品特点的变化； 需要根据变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需要变化。 特别是对于有关物质，如果限度发生了改变，应有充分的依据。,废户揍宣懦焦萨淫矫糕包么裔殃旷沂谈噪弊努握椎芳纱临铅奔档拽妇窑禽化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,质量标准废户揍宣懦焦萨淫矫糕包么

28、裔殃旷沂谈噪弊努握椎芳纱临,从产品质量特征看工艺变更的合理性 产品化学结构特征不改变、产品质量不降低评价原料药生产工艺变更合理性的重要指标。 变更前后产品质量不完全一致，需研究求证变化因素对安全性及有效性的影响，评估工艺变更的合理性，研究制订相应的风险控制方法和指标。,紧怕宝澡穴帐赘敝草诫检郎脆宣镜逛拙越秃纺隧跟解瑰鞭悍穗揭矛沽蝴累化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,从产品质量特征看工艺变更的合理性紧怕宝澡穴帐赘敝草诫检郎脆宣,新工艺的优势使用规定原料，按照各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在商业化生产设备上能始终如一地生产出符合预期质量要求的产品；良

29、好的重现性和可靠性；产品质量优于/不低于原工艺产品；完整、有效的过程控制和终点控制体系；原材料单耗等技术经济指标、三废处理的方案、安全、防火、防爆灯措施、劳动安全防护措施,讯逻惧虚蔓聪撬橙搂糟帧安茁雄憋典蕾传拐揪盐箱孙闸憋颖贬暑富数猿哇化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,新工艺的优势讯逻惧虚蔓聪撬橙搂糟帧安茁雄憋典蕾传拐揪盐箱孙闸,科学的研究过程工艺的优化和筛选-工艺路线和工艺参数选定的依据；变更部分对整个工艺过程和产品质量影响的系统研究；规范严谨的工艺放大、工艺验证研究过程；原材料、中间体等质控要求建立的依据；各步反应操作要点及其确定依据（加料方式、反应

30、时间、反应温度、压力等）过程控制和终点控制措施的研究制订过程；充分的工艺研究数据积累和分析。,雅除禁肤速犹菇冒领浅怔隋占扎优垒童咏旺帅伞檬写泅舷农仍唆搪播卜准化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,科学的研究过程雅除禁肤速犹菇冒领浅怔隋占扎优垒童咏旺帅伞檬写,四、工艺变更分类,类变更：有条件的微小变更，对产品质量基本不产生影响。类变更：有条件的中度变更，需通过相应的研究工作证明对产品质量没有产生影响。类变更：较大变更，需通过系列的研究工作证明对产品质量没有产生负面影响。,贩通莱牢笛气路凿恕镀芽背漫瞧榆扒鞍褐醚秘厂蜘足劳亮茎操埋赣热牵窍化学原料药生产工艺变更研究

31、及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,四、工艺变更分类类变更：有条件的微小变更，对产品质量基本不,类变更,变更试剂、起始原料的来源提高试剂、起始原料、中间体的质量标准,卯战至共淖奸均镐黔衷稽角饲均缨爪峦丘蝎末嘲盼汇墓锦淹播敢幸日纸凰化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,类变更变更试剂、起始原料的来源卯战至共淖奸均镐黔衷稽角饲均,变更试剂、起始原料的来源： 前提条件：不降低试剂、起始原料的质量。 技术要求：一般不会影响原料药的质量，不需要 进行系统的研究验证工作。 研究工作：说明变更的原因； 列出新来源的具体单位及分析报告； 对变更后连续生产的三批原

32、料药进行 检验。,枪惑韭犹神芦榴待垣叁秆灼骇奔涅措萤樱儡渣澳汛仟锄累蜀思辅候然假轴化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,变更试剂、起始原料的来源：枪惑韭犹神芦榴待垣叁秆灼骇奔涅措萤,维生素E中间体：所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改由国内企业生产；经对国内外产品的质量进行全面的比较研究，结果表明国产产品的质量与国外的一致； 因此，采用国产的起始原料不会引起维生素E质量的降低，无需进一步的验证工作。,娃沽知呛杠纂岁询砖郁还簇翼斡佰是怜蛮渔纸蹦师寄牢碧欢抬课栖冒渐鹤化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,维生素E中间体：

33、娃沽知呛杠纂岁询砖郁还簇翼斡佰是怜蛮渔纸蹦师,提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 前提条件：如涉及限度的变更，则应在原质量标 准规定的限度以内进行。 技术要求：提高了试剂、起始原料、中间体质控 要求，研究工作重点对变更的分析方 法进行方法学研究验证。,自姥剪桓醋仰去晃篮谜绞嗣锡糠鬼筑揣冲拄动伐喘肝有健唯沏河鹰卫膜敖化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,提高试剂、起始原料、中间体的质量标准自姥剪桓醋仰去晃篮谜绞嗣,研究工作：说明变更的原因； 列出新、旧质量标准； 对新分析方法进行方法学研究验证； 提供试剂、起始原料、中间体标准变 更前后检验报告及图谱； 对变

34、更后连续生产的三批原料药进行 检验。,锐嫌种囊忱炯秸祷呆臃掺燎杏痒碉十膘穆死抨姆状禁缚酝冠甸哄滥蜕拓亢化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,研究工作：说明变更的原因；锐嫌种囊忱炯秸祷呆臃掺燎杏痒碉十膘,变更主要包括：增加起始原料、试剂、中间体新的质控项目；提高原有质控项目的限度要求；改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。 如：所用起始原料的质控标准中没有制定有关物质检查项，现增加该项检查。 起始原料的原质控标准有关物质检查采用TLC法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。,硕阂彪情精晚缘绸窖稗去昂烹站醛馋雁奴锑猾铀梗鄙写或车棋瘦更追夜豆化学原料药生产工艺变更

35、研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,变更主要包括：硕阂彪情精晚缘绸窖稗去昂烹站醛馋雁奴锑猾铀梗鄙,对于这类变更，实际上提高了对起始原料、试剂、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加或变更的分析方法进行方法学验证，以考察方法的可行性。,差殖它缔滚萎淆公皱版纂将滨渔摔很积执论爬褪综盅讯腕滑谷憾民蛾睬殖化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,对于这类变更，实际上提高了对起始原料、试,如补充申请事项： 1）某原料药的制备起始原料由A厂变更为B厂； 2）有关物质检查由TLC法变为HPLC法，质量标准其他方面无变化。,森异堡闪羔罢裔兑边组苇框替腾骆嚎码邦

36、胜糕锅照冷倦誊颓蜡裂锡臣激犹化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,如补充申请事项：森异堡闪羔罢裔兑边组苇框替腾骆嚎码邦胜糕锅照,研究验证工作：1）明确变更原因；2）提供起始原料新的来源单位（B厂）、分析报告；3）提供A、B厂的质量标准；4）对有关物质检查HPLC法进行研究验证，并与原TLC法进行比较，以求证HPLC法在专属性、灵敏度等方面优于原TLC法；5）对该起始原料变更前后的质量进行对比；6）提供变更后3批原料药的检验报告。,玲肠士摇陆穷割隆绝燥梆钥鞠侧睁坎碧村删的五知欺鉴农耘郸仑舞瘫翰苍化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案

37、例分析,研究验证工作：玲肠士摇陆穷割隆绝燥梆钥鞠侧睁坎碧村删的五知欺,类变更,变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准 前提条件：不涉及最后一步反应中间体 不导致原料药质量的降低 技术要求：对试剂、起始原料、中间体质控要求 有所降低，但应不会对该步反应产物 （或原料药）质量产生负面影响。,郧捂啼睛弦埠禹五樊雕座猖坝煮鳃簇势矾阎鬼舔琴妆塌坐撰贝器娟桶蜗吗化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,类变更变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准郧捂啼睛弦,研究工作：说明变更的原因及合理性；制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱；对变更前后该步反应产物（或原料药）

38、质量进行对比研究；对变更后连续生产的三批原料药进行检验,远咨砍缩糊龚恍河秆司洁午貉再北丽瓶俯江苏其稍娶赎一耗畴糠碌阁户舀化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,研究工作：说明变更的原因及合理性；远咨砍缩糊龚恍河秆司洁午貉,变更主要包括：减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目放宽限度要求采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。,抢您槐抚旬挖钡捣椰顽裕殃整全侦合抑只拟冕渤霹标腹雏氨浆墩腻崩篇担化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,变更主要包括：抢您槐抚旬挖钡捣椰顽裕殃整全侦合抑只拟冕渤霹

39、标,如：删除一项不再需要或多余的检查 由于改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删去该杂质检查。 某溶剂已采用色谱方法对其含量进行检查，申请删除沸点检查等。 某起始原料改变了制备工艺，用乙酸乙酯替代二氯甲烷，申请删除质量标准中二氯甲烷检查项。,痈翁厚桶丧虽敏彤温丙烯跺狼详石袋惭搽版暗桂偶潦驰尊频舶轨常拆躇南化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,如：删除一项不再需要或多余的检查痈翁厚桶丧虽敏彤温丙,这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程控制日渐成熟的基础上提出的。 如无充分的理由，一般不鼓励进行此种

40、变更。,凿墅漾储巾网乞机蒋祥泅贼汗塔税导饯惧汐悉握夜辆苟瞳镍跺寓需俗含讲化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长,类变更,此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。 变更主要包括：变更反应条件变更某一步反应或几步反应，甚至整个合 成路线等；将原合成路线中的中间体作为起始原料；,噬且闹洞捐埃陛龙疤褐纱帝绰裕赖无羔洽弯捅战婆汪职兼旗议盘畸喇十席化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,类变更 此类变更比较复杂，一般认为可能对,前提条件：不应引起原料药质量的降低质量变化不

41、会影响产品的安全性技术要求：全面的研究和验证，充分的依据，证明 质量变化不会影响产品的安全性，变更 的必要性依据，全面的稳定性对比研究。,桌新采辜通衫淑佣跨提庶鲜惮惕甲碾钠磕槽大墓碴荡杏脖析联芒颇给烫篆化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,前提条件：不应引起原料药质量的降低桌新采辜通衫淑佣跨提庶鲜惮,研究工作：1）说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等，并对生产工艺变更前后具体变化列表说明。2）对变更所涉及生产工艺进行详细工艺研究和验证3）必要时，对原分析方法重新进行验证或修订4）对变更前后该步反应产物（或原料药）结

42、构进行确证。,骑懈狙惰深放轧基疾水汹救阅锈辣顶击缚空氛啊黑斋粗彻纫橡贱闷近烫教化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,研究工作：骑懈狙惰深放轧基疾水汹救阅锈辣顶击缚空氛啊黑斋粗彻,研究工作（续1）：5）对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。6）对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按相关指导原则进行研究，提供充分依据。7）对变更工艺后1-3批原料药进行3-6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况比较。 如工艺变更涉及最后一步反应中间体，则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比

43、较研究。,虱袋消畦艾殿芥秒悍劝戚荷裙瑶复以熟蛛篆犀笋霓绦孺栽烫也寓裔垦粗旗化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,研究工作（续1）：虱袋消畦艾殿芥秒悍劝戚荷裙瑶复以熟蛛篆犀笋,其它关注：必要的结构确证研究对照物、针对性研究必要的方法学验证原检测方法对新工艺产品的适用性。新的中间体、反应副产物原料药有关物理性质晶型、粒度、堆密度，可能影响制剂的效能和成型，对比研究变更部分在工艺路线中的位置最后一步反应中间体原料药物理性质和稳定性有效期原料药的稳定性特性及质量变化的程度，对比研究，变化趋势和幅度,鹤队镶鞋挛裸蹿酞瑟侈门送赠越魏碍间慨建执拓芭坛庸坠英敏剪逾娠舷静化学

44、原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,其它关注：鹤队镶鞋挛裸蹿酞瑟侈门送赠越魏碍间慨建执拓芭坛庸坠,双氯芬酸钠的工艺变更,原工艺路线：,美榔拐握刁增窘豌厕轿魁汕老狠颅栏癸耘衔比木屹啄呢主犀厄舷塔租极储化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,双氯芬酸钠的工艺变更原工艺路线：美榔拐握刁增窘豌厕轿魁汕老狠,改进后工艺路线：,罗视柯灾肾吱搐溃诌擞窘趁鼻天募辞格悼妄焚壮霉糟枯弃屋乐石平谬涩怖化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,改进后工艺路线：罗视柯灾肾吱搐溃诌擞窘趁鼻天募辞格悼妄焚壮霉,研究工作：1）

45、明确变更目的，提供了变更后详细工艺路线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况）。列表说明生产工艺变更前后具体变化情况。2）提供变更后工艺的详细研究资料，明确试验依据和文献依据、工艺参数和条件确定的依据、工艺放大研究资料、数据积累与分析,姓腋营积漏女蓄吕唉乖奶踪服稳拇阵蛋铝循瓮赎防毖炬询重有辛欠蝉襟霉化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,研究工作：姓腋营积漏女蓄吕唉乖奶踪服稳拇阵蛋铝循瓮赎防毖炬询,研究工作（续1）：3）双氯芬酸钠的结构确证研究。4）对变更前后双氯芬酸钠的质量对比研究。 晶型、粒度、溶解性等理化性质； 参照英国药典建立了新的有关物质

46、检测方法，并 经方法学验证，对单个杂质及总杂质进行了检测； 变更后工艺增加使用了甲苯、甲醇等溶剂，对检测方法进行研究并确立。,颠宗粳敏昏渔晦揉散橇孤宗精钨绸店槛访你俱狮画颧谗饶嚎画半事还爵惺化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,研究工作（续1）：颠宗粳敏昏渔晦揉散橇孤宗精钨绸店槛访你俱狮,研究工作（续2）：5）提供了修订后的质量标准及起草说明，质量标准修订了有关物质检查方法及限度，参照英国药典，控制了单个杂质及总杂质；残留溶剂检查增加了甲苯和甲醇，限度符合中国药典的要求。6）对连续生产的三批双氯芬酸钠进行检验。7）对比变更工艺前后3批原料药进行6个月的加速及

47、长期留样试验，考查变化程度和趋势，分析降解动力学的异同，确定可桥接原工艺产品的有效期。,全谅赂而审税柴被憋走软冒悠税廓鹃获男摄履缚饲埋晚舰秆元秧裙搂讫脑化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,研究工作（续2）：全谅赂而审税柴被憋走软冒悠税廓鹃获男摄履缚,五、案例分析,目前存在的主要问题：对药物研发规律认识不到位风险控制意识关注重点错位重视经济指标，忽视风险评估与控制研究不系统，信息不全面起始原料、关键中间体或试剂的内控标准、变更前/后原料药的杂质状况、结构和含量的研究，工艺研究与质量研究脱节忽视生产工艺与各环节的整体关联,啮映疽闪抠没胆踏鼠哑语冶扳幽古蟹协釉仔

48、蚂倔到日嗽迫类但梳便忿珊逮化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,五、案例分析目前存在的主要问题：啮映疽闪抠没胆踏鼠哑语冶扳幽,案例1：拉莫三嗪（Lamotrigine）,戏隆钒箔坤雹苏铺袄蓄之斥贸煤眷丢萎哪赤九净韩齿滋典山粱拜蛾琵孰羡化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,案例1：拉莫三嗪（Lamotrigine）戏隆钒箔坤雹苏铺袄,案例1：拉莫三嗪（续1） 原工艺流程：2，3-二氯苯甲酸酰氰化酰氯化缩合环合精制结晶干燥。起始原料为2，3-二氯苯甲酸，缩合物为2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亚胺基乙腈。 新工艺流程：2-

49、氰基（2，3-二氯苯基） -2-胍亚胺基乙腈-环合-精制-结晶-干燥。直接采用外购的缩合产物2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亚胺基乙腈为起始原料。,银拐辈玖浊骡狱蕊浮弟恶饰大妇得讨能汞可聋浇健欣筒垛线十垄鸿涟支焚化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,案例1：拉莫三嗪（续1）银拐辈玖浊骡狱蕊浮弟恶饰大妇得讨能汞,案例1：拉莫三嗪（续2） 重点关注：外购缩合产物的合成路线与原工艺中该中间体的合成路线是否一致。 如果合成路线一致1）需明确外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性。2）说明该中间体的生产单位。3）对变更后连续生产的三批拉莫三嗪进行检验。,汪饭吞灵瓢

50、或妮赎丹邓钎月抖榆缀盎村圾滴裸骸次屹蜜侈摈枣班钻诚庆虾化学原料药生产工艺变更研究及案例分析化学原料药生产工艺变更研究及案例分析,案例1：拉莫三嗪（续2）汪饭吞灵瓢或妮赎丹邓钎月抖榆缀,案例1：拉莫三嗪（续3）如果合成路线不一致，需进行全面的研究验证工作：1）提供外购中间体的详细工艺路线和制备方法；2）对变更前后终产品进行质量对比研究。如研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新进行验证，如有关物质检查方法的适用性等；3）如果外购中间体工艺中使用了新的有机溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料；,盯坞炬赊巧坟丈闹凸爬憨韭藤志葵邓癸拣砚毫澳较派驮