微小病变肾病-精品医学课件.pptx

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1、微小病变肾病（MCD）,定义特征,微小病变肾病（minimal change disease，MCD）又称微小病变性肾小球病（minimal change glomerulopathy） 肾病综合征光镜：肾小球结构大致正常电镜：足细胞足突广泛消失为特点,发病率,多见于儿童及青少年，约占10岁以内儿童肾病综合征70%90%，成人肾病综合征10%30%，中年为低谷，老年略有上升。儿童患者男性多于女性，约2：1；成人性别接近。,微小病变肾病病理模式图,绿色：肾小球脏层上皮细胞（足细胞）；深灰色：肾小球基底膜；黄色：肾小球内皮细胞；红色：肾小球系膜细胞；浅灰色：肾小球系膜基质,肾脏病理,光镜肾小球没有

2、明显病变，或仅轻微的系膜增生；近曲小管有重吸收颗粒，肾小管上皮细胞可见空泡变性。伴急性肾衰竭患者，可见肾小管上皮细胞扁平化及其他肾小管损伤表现；肾间质无明显异常，在全身严重水肿时，可见肾间质水肿。此外，在中老年患者，MCD可有非特异性的局部肾小管间质硬化和轻微的血管病变（小动脉硬化、高血压相关性小动脉玻璃样变或其他类型的疾病）,肾脏病理,PASM染色 （六氨银染色法）蓝色箭头：肾小球毛细血管袢开放良好，未见内皮细胞增生红色箭头：肾小球系膜区未见系膜细胞增生,光镜,肾脏病理,HE 染色（苏木精伊红染色）肾小球轻微病变，仅有节段性系膜增生红色箭头所指处：系膜区轻度增生,光镜,肾脏病理,PAS 染色

3、（糖原染色）肾小球轻度系膜增生病变，肾小球内可见多处系膜区轻度增生红色箭头：系膜轻度增生,光镜,肾脏病理,HE 染色肾小球病变轻微，但肾小管及间质损伤严重红色箭头：肾小管上皮细胞扁平并脱落，小管代偿性扩张并出现切迹蓝色箭头：间质水肿，并伴有炎症细胞浸润,光镜,肾脏病理,HE 染色肾小管损伤更为严重红色箭头：肾小管上皮细胞已经脱落绿色箭头：肾小管基底膜裸露，即上皮细胞大部分均脱落黄色箭头: 肾间质水肿明显并伴有炎症细胞浸润,光镜,肾脏病理,免疫荧光典型者肾小球内各种免疫球蛋白及补体均阴性。偶见IgM和补体C3在系膜区微弱阳性（强度不超过1+）；肾小管上皮细胞内可见白蛋白阳性的重吸收颗粒。,肾脏病

4、理,电镜肾小球足细胞广泛足突消失，扁平化的足突内有时可见较为致密的微丝聚集（细胞骨架结构重排），注意勿与足细胞下电子致密物沉积混淆（如膜性肾病）；足细胞内可见蛋白重吸收颗粒和空泡变性；包曼囊内可见足细胞伸出的微绒毛；肾小球内其他结构正常，没有电子致密物沉积,肾脏病理,电镜,透射电镜EP：脏层上皮细胞CAP：毛细血管腔红色箭头：脏层上皮细胞（足细胞）的足突弥漫性融合,肾脏病理,电镜,红色箭头：肾小球脏层上皮细胞（足细胞）的足突出现弥漫性融合,病因,1.原发性微小病变肾病2.家族微小病变肾病：仅有很少的家族性聚集的报道，尚未明确致病基因。3.继发性微小病变肾病4.药物相关性：非甾体类消炎药、抗生素

5、（青霉素、氨苄西林、利福平、头孢克肟）、干扰素、锂、金制剂、甲巯咪唑等5.感染相关性：人类免疫缺陷病毒（HIV）、Guillain-Barre综合征、梅毒、寄生虫（如血吸虫）等6.肿瘤相关性：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、实体肿瘤、嗜酸细胞性淋巴肉芽肿（Kimura病）7.过敏相关性：食物、花粉、尘土、昆虫叮咬等,发病机制,免疫异常（T细胞免疫功能异常）在微小病变肾病患者中，可以观察到Th1细胞的下调和Th2细胞的上调，这种失衡进一步造成T细胞免疫反应异常；微小病变肾病患者发病时，外周血淋巴细胞中NF-B活性增高，缓解时恢复正常，复发时再次升高；体液免疫方面，主要与IgG水平的降低有关。,发病机制

6、,循环通透因子/淋巴因子：致病因素在全身，而不在肾脏局部。 IL-2和IL-2受体：部分患者血中IL-2和可溶性IL-2受体升高，且后者在环孢素治疗有效的患者中下降，在复发的患者中升高； Haemopexin（血结素，一种快反应蛋白）、血管内皮生长因子（vascular endotherial growth factor，VEGF）、Heparanase（乙酰肝素酶）等,发病机制,肾小球基底膜电荷屏障改变和广泛足突消失 在全身致病因素作用下，肾小球基底膜的负电荷减少，电荷屏障功能下降，可能与该病肾病水平蛋白尿（高选择性白蛋白尿）的形成有关； 足细胞也发生结构性变化，不但出现广泛足突消失，而且，

7、有发现足突用于附着在肾小球基底膜上的蛋白dystroglycan，在发病时明显减少，缓解后恢复； 还有人发现微小病变肾病患者残留的足突间的裂隙膜明显减少，可能是参与蛋白尿形成的机制之一,临床表现,突然起病，表现为肾病综合征，一般水肿明显，血尿不突出。血压大多正常，成人患者高血压较多见。并发症：感染、电解质紊乱（低钠血症、低钙血症、高钾血症）、血栓、栓塞、营养不良、内分泌功能紊乱（甲状腺功能低下）及急性肾衰竭。大多数患者肾功能正常，约30%患者可有轻微的eGFR下降和SCr升高。 较少患者出现急性肾衰竭：肾前性急性肾衰竭；双肾静脉血栓；微小病变肾病合并特发性急性肾衰竭（高龄、大量尿蛋白10g/d

8、，ALB20g/L，平均在肾病综合征发病后4周出现急性肾衰竭，大多数患者肾功能可恢复，平均需7周）常表现为肾小管重吸收功能下降。,诊断,1.多见于儿童及青少年。2.单纯性肾病综合征：血尿不明显，血压正常，肾功能正常。3.可以通过经足量激素治疗肾病综合征完全缓解做出推断性诊断，不需肾活检。一般 1-2周中先后出现尿量增多、消肿、尿蛋白转阴。4.疗效不佳或中老年患者应先行肾活检病理诊断。,鉴别诊断,1.系膜增生性肾小球肾炎（非IgA型） 症状：肾病综合征 光镜：弥漫性系膜细胞及基质增生 免疫荧光：IgG、IgM、C3等沉积 电镜：系膜区电子致密物沉积 仅有轻度系膜增生而免疫荧光阴性； 免疫荧光Ig

9、M阳性，电镜下未见电子致密物； 免疫荧光IgM阳性，同时电镜下见到电子致密物,鉴别诊断,2.IgA肾病 症状：肾病综合征（不典型） 光镜：无明显病变或仅有轻度系膜增生 免疫荧光：IgA沉积 电镜：广泛足突消失及系膜区电子致密物沉积 激素治疗反应类似于MCD： MCD合并IgA肾病； IgA肾病的一种特殊类型； MCD伴IgA在肾小球内沉积,鉴别诊断,3.局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 要求光镜至少有10个以上肾小球； 经糖皮质激素治疗无效； 有研究指出，不论儿童还是成人，最初其他方面貌似MCD，但增大的肾小球可发展为明显的肾小球硬化。对于患肾病综合征的一部分儿童来说，超过正常同龄儿肾小球面积

10、50%的肾小球增大，是发展为FSGS的敏感的高危指征。,鉴别诊断,4.膜性肾病（早期） 光镜：肾小球大致正常，与MCD接近 免疫荧光：IgG沿毛细血管壁颗粒样沉积 电镜：电子致密物在上皮下沉积,治疗与预防,糖皮质激素治疗，尽早缓解，防止复发糖皮质激素治疗反应： 1.缓解尿蛋白转阴或微量（12周）。 6.激素依赖激素减量或停用后2周内复发。 7.难治性肾病综合征包括激素依赖、激素抵抗和频繁复发。,治疗与预防,治疗与预防,成人推荐：初次治疗：泼尼松 1mg/（Kgd）口服（一般60mg/d），812周后（或完全缓解2周后）缓慢减药，约每2周减10%剂量，总疗程约9个月至1年。根据北京大学第一医院经

11、验：当激素减至20mg/d左右时，易于复发，可酌情在1015mg/d时维持23个月后，再缓慢减量。复发：予泼尼松足量+CTX 2mg/（Kgd）口服2个月,治疗与预防,CsA 由于其两个主要副作用高血压和肾间质纤维化，长期较大剂量使用5.5mg/（Kgd），可是部分患者缓慢进展为肾衰竭，故专家建议： CsA适用于激素依赖、激素抵抗及不能耐受激素毒副作用的患者； 剂量控制在5mg/（Kgd）以内，用药后若血肌酐比基础值上升超过30%，应立即停药； 治疗有效者，尽可能将剂量降至有效维持缓解的最低药量，低剂量可使用一年以上。MMF 口服MMF 12g/d 6个月同时口服泼尼松2060mg/d（根据疗

12、效减量）其他：他克莫司（FK506）、抗B淋巴细胞表面抗原CD20的单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）、IL-2受体抗体巴利昔单抗、血浆置换,治疗与预防（KDIGO指南）,儿童激素敏感型肾病综合征（SSNS)儿童SSNS的初始治疗1 . 推荐糖皮质激素（泼尼松或甲泼尼龙）治疗至少12周( 1B )。2 . 推荐单次口服泼尼松( 1B )，初始剂量60 mg / ( m2 d )或 2 mg / ( kg d ) (最大剂量 60mg / d )( 1D ) 。3 . 推荐至少46周每日口服泼尼松( 1C )，续以隔日口服（泼尼松40 mg/m2或1.5 mg/kg，最大剂量40 mg/

13、隔日) ( 1D)，持续治疗25 个月( 1B)后逐渐减量。,治疗与预防（KDIGO指南）,复发型SSNS的激素治疗1 . 儿童非频繁复发型SSNS的激素治疗: 建议泼尼松60 mg/(m2 d )或2 mg/( kgd) (最大剂量60 mg/d)，完全缓解3d后开始减量(2D)。2 . 获得完全缓解后，建议泼尼松改为隔日顿服(每次40 mg/m2或1.5 mg/kg，最大剂量40 mg)至少4周( 2C)。,治疗与预防（KDIGO指南）,反复复发和激素依赖SSNS1 . 建议反复复发或激素依赖的SSNS儿童，采用每日一次的激素治疗，诱导获得完全缓解 3 d后可开始减量，改为隔日泼尼松治疗至

14、少3个月( 2C)。2 . 建议对反复复发和激素依赖的SSNS儿童采用最低剂量的泼尼松隔日口服维持缓解，以避免重大不良反应( 2D )。3 . 如隔日疗法无效，建议对激素依赖的SSNS儿童采用每日口服最低剂量的泼尼松以维持缓解，以避免重大不良反应( 2D )。4 . 已隔日口服泼尼松的反复复发和激素依赖的SSNS儿童，发生上呼吸道感染及其他感染期间，建议改为每日口服泼尼松以减少复发风险( 2C )。,治疗与预防（KDIGO指南）,使用激素替代牲药物治疔反复复发和激素依赖 SSNS1. 对发生激素相关性不良反应的反复复发和激素依赖SSNS，推荐激素替代性药物治疗（1 B )。2 . 对反复复发S

15、SNS，推荐烷化剂作为激素替代药物，包括环磷酰胺（CTX )或苯丁酸氮芥（1B )。对激素依赖SSNS，建议烷化剂作为激素替代药物，包括CTX 或苯丁酸氮芥( 2C )。 ( 1 )建议口服CTX 2 mg / ( k gd )治疗81 2周( 最大累积剂量168 mg / kg ) ( 2C )。 ( 2 )建议糖皮质激素治疗缓解后再开始CTX 治疗( 2D )。 ( 3 )建议苯丁酸氮芥作为CTX 的替代药物，剂量0. 10. 2 m g / ( kgd )，口服8 周，最大累积剂量11.2 mg / kg ( 2C )。 ( 4 )不建议用第二个疗程的烷化剂( 2D )。3 . 推荐左旋

16、咪唑（levamisole)作为激素替代药物( 1B )。 鉴于多数儿童患者停服左旋咪唑后复发，建议左旋咪唑用法：隔日2.5 mg / kg ( 2B )，至少治疗12个月( 2C )。,治疗与预防（KDIGO指南）,使用激素替代牲药物治疔反复复发和激素依赖 SSNS4 . 推荐钙神经蛋白抑制剂( CNI ) 环孢素A( CsA )和他克莫司（FK 506 )等作为激素替代药物( 1C )。 ( 1 )建议CsA起始剂量45 m g / ( kg d )，分两次口服( 2 C )。 ( 2 )当患者出现影响容貌的不良反应不能接受CsA 时，可用FK 506替代Cs A。建议FK 506起始剂量

17、 0. 1 mg / ( k gd )，分两次口服( 2 D )。 ( 3 )治疗期间监测CNIs血药浓度，以减少毒性(未分级）。 ( 4 )停止CNIs治疗后多数儿童会复发，因此，建议CNIs治疗至少12个月（2 C )。5 . 建议霉酚酸酯（MMF )作为替代激素药物( 2 C )。 由于停MMF 后多数儿童会复发，建议MMF 起始剂量1.2 g / ( m2 d)，分两次服用，至少持续12个月（2 C )。,治疗与预防（KDIGO指南）,使用激素替代牲药物治疔反复复发和激素依赖 SSNS6 . 建议利妥昔单抗（rituximab)治疗仅限于最佳联合（泼尼松和激素替代药物）治疗后仍然频繁复

18、发和（或）发生治疗严重不良反应的激素依赖SSNS儿童( 2 C )。 7 . 不建议咪唑立宾治疗反复复发和激素依赖SSNS的激素替代药物( 2 C )。8 . 不推荐硫唑嘌呤（AZA )作为治疗反复复发和激素依赖SSNS的激素替代药物（1 B )。,治疗与预防（KDIGO指南）,儿童激素抵抗型肾病综合征（SRNS )对儿童SRNS儿童的评诂1 . 建议用糖皮质激素治疗至少8周才能诊断为激素抵抗( 2 D )。2 . 对SRNS儿童必须要做以下评估（未分级）：肾活检、肾小球滤过率（GFR )或计算eGFR评估肾功能、尿蛋白定量。,治疗与预防（KDIGO指南）,SRNS的治疗推荐1 . 推荐CNI

19、s作为SRNS的初始治疗方案(1 B )。 (1)建议CNIs治疗至少持续6 个月，如未获得完全或部分缓解，则可停药( 2C)。 (2 )如CNIs治疗6 个月获得部分缓解，建议疗程延长至12个月以上( 2C)。 (3)建议联合应用CNIs与小剂量激素(2D)。2 . 推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂（ARB )治疗儿童SRNS(1B)。3 . 对CNIs治疗无效的儿童： (1)对CNIs联合激素治疗无效的患儿，建议可考虑使用MMF ( 2 D )、大剂量糖皮质激素（2 D )或上述药物联合治疗(2 D)。 (2)建议儿童SRNS不予CTX治疗(2B)。4 .

20、完全缓解后肾病综合征( NS )复发者，建议选择下述方案之一重新治疗(2C)。 (1) 口服激素(2D)。 (2)重新使用既往有效的免疫抑制剂(2D)。 (3)换一种免疫抑制剂以避免累积潜在毒性(2D)。,治疗与预防（KDIGO指南）,成人初发MCD 的治疗1 . 推荐糖皮质激素作为NS初始治疗（1C)。2 . 建议每日顿服泼尼松或泼尼松龙1 mg/kg(最大剂量80 mg/d)或隔日顿服2 mg/kg(最大剂量120 mg/隔日）（2C) 。3 . 如能耐受达到完全缓解的患者，建议起始的大剂量激素至少维持4周；未达到完全缓解的患者，建议起始的大剂量激素最长可维持至16周（2 C )。4 .

21、达到完全缓解的患者，建议激素在6个月疗程内缓慢减量(2D)。5 . 使用激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量激素的患者（如未控制的糖尿病、精神因素、严重的骨质疏松），建议口服CTX或CNIs治疗，方案同反复复发MCD ( 2 D )。6 . 非频繁复发患者，建议采用与初发MCD 相同的治疗方案，重新大剂量激素治疗(2D)。,治疗与预防（KDIGO指南）,反复复发和激素依赖MCD1 . 建议口服CTX 22.5 mg/(kgd)，共8周(2C)。2 . CTX治疗后仍复发或要求保留生育能力的反复复发和激素依赖的MCD 患者，建议用CNIs治疗12 年 CsA 35 mg/(kgd)或 FK506 0

22、. 050.1 mg/(kgd)，分次服用(2C)。3 . 对不能耐受激素、CTX 或CNIs者，建议MMF 0. 51. 0 g/次，每日2次，治疗12 年(2D)。,治疗与预防（KDIGO指南）,激素抵抗型MCD重新评估导致NS的其他原因（未分级）。支持治疗1 . 合并急性肾损伤（AKI)的MCD 患者，如有适应证，建议接受肾脏替代治疗，但需同时采用激素治疗，方案同初发的MCD ( 2 D )。2 . 考虑MCD 的NS的初始治疗，建议不必服他汀类降脂药治疗高脂血症，血压正常者无需服ACEI和ARB减少蛋白尿(2D)。,儿童SSNS肾活检指征（未分级）。,1 . 初始对激素治疗有效，后期出

23、现治疗无效者。2 . 高度怀疑另一种非微小病变( MCD )的肾脏病理类型时。3 . 在CNIs治疗期间，出现肾功能减退者。,SSNS儿童的预防接种,为减少儿童SSNS发生严重感染的风险（未分级)。1 . 应接种肺炎链球菌疫苗。2 . 患儿及其家属应每年接种流感疫苗。3 . 接种活疫苗应该推迟至泼尼松剂量 1 mg / ( k gd ) ( 20 mg / d )或 2 mg / ( kg隔日）( 40 mg /隔日）。4 . 服激素替代免疫抑制剂时禁止接种活疫苗。5 . 健康的家庭成员应该接种活疫苗，以减少将感染传播给接受免疫抑制治疗患儿的风险。但在接种后36 周，应避免患儿直接接触接种者的胃肠道、泌尿道和呼吸道分泌物。6 . 与水痘感染者密切接触后，服免疫抑制剂且未接种过疫苗的患儿尽可能使用带状疱疹病毒免疫球蛋白,THANKS,