[医药卫生]心血管系统药物课件.ppt
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1、心血管系统药物(Cardiovascular Drugs),药化-制药工程教研室,.,.,.,心血管系统药物(Cardiovascular Drugs),.,.,.,.,强心药物(Cardiac agents)抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs) 抗心绞痛药物 (Antianginal Drugs) 降血脂药(Antihyperlipidemic drugs) 降血压药(Antihypertensive Agents),分类,.,.,.,分类.,强心药 Cardiac agents,.,.,.,强心药 Cardiac agents.,强心药物(正性肌力药)按产生正性肌力作
2、用的途径分类 抑制膜结合的Na、K-ATP酶的活性的强心苷类; -受体激动作用的-受体激动剂类; 激活腺苷环化酶,使cAMP的水平增高,从而促进钙离子进入细胞,增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂; 加强肌纤维丝对Ca2的敏感性的钙敏化药。,.,.,.,强心药物(正性肌力药).,I. 强心苷类 Cardiac glycosides,作用机制临床常用强心苷类结构特征及构效关系代表药物,.,.,.,I. 强心苷类 Cardiac glycosides作用,作用机理:抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATP酶,使细胞内Na+增多,K+减少,并进一步导致细胞内Ca2+增加,使心肌收缩加强。强心苷类中毒引发
3、心律紊乱,可用钾盐防止或缓解。,.,.,.,作用机理:.,洋地黄毒苷(Digitoxin),毛花苷C(Lanatoside C),常用强心苷药物,.,.,.,洋地黄毒苷(Digitoxin) 毛花苷C(Lanatosi,毒毛花苷K(-Strophanthin-K),铃兰毒苷(Convallatoxin),.,.,.,毒毛花苷K(-Strophanthin-K) 铃兰毒苷(C,结构特征及构效关系,1) 由糖苷基与配糖基两部分组成2) 糖苷基部分 以1,4-糖苷键连接 糖基本身并无活性,失糖后,配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,.,.,.,结构特征及构效关系1) 由糖苷基与配糖基两部分组成.,
4、常见糖苷基,.,.,.,常见糖苷基.,强心苷类药物的结构特点,卡烯内酯,蟾二烯羟酸内酯,由苷元和糖两部分组成,环A-B和C-D之间为顺式稠合 ,B-C为反式稠合 ;分子的形状是以U型为特征,分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型3位羟基通常与糖相连接,.,.,.,强心苷类药物的结构特点 卡烯内酯蟾二烯羟酸内酯由苷元和糖两部,构效关系,17-位的,-不饱和内酯环和甾体环是必需结构。2. C-D环的顺式是至关重要的。在甾核上的其他位置引入羟基,如在C1,C5,C11,C12和C16等位置可以增加强心苷的极性,口服吸收率降低,维持时间短;当羟基酯化后,口服生物利用度高,作用时间长
5、;但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。4. C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性,若再进一步氧化为羧基,则显著地降低活性。若以氢置换C19甲基,活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后,水溶性减小,正性肌力作用明显减弱,苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统,产生严重的中枢毒副作用,因此苷元不能作为治疗药物。,.,.,.,构效关系17-位的,-不饱和内酯环和甾体环是必需结构。.,代表药物:地高辛 (Digoxin),临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭,尤其适用于心房颤动及室上性心动过速的心力衰竭病人。作用特点:中毒剂量和治疗剂量接近,安全范围小。 不适宜与酸、碱类药物配伍。,.,.,.,代表药
6、物:地高辛 (Digoxin)临床上用于治疗急性或慢性,-受体激动剂类,作用机理:激活腺苷环化酶,使ATP转化为cAMP,促进钙离子进入心肌细胞,从而增强心肌收缩力。,肾上腺素,多巴胺,多巴酚丁胺(Dobutamine),.,.,.,-受体激动剂类作用机理:肾上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(D,代表药物:多巴酚丁胺,性质:酸碱两性; 易氧化; FeCl3显色作用特点:主要激动1-受体,(-)激动1受体,(+)拮抗1受体;增加心肌收缩力,不影响动脉压和心率。不足:口服无效,作用时间短,易耐受,增加心肌耗氧量,.,.,.,代表药物:多巴酚丁胺性质:酸碱两性; 易氧化; FeCl3,异波帕胺(Ibopa
7、mine),地诺帕明(Denopamine),多培沙明(Dopexamine),布托巴胺(Butopamine),多巴酚丁胺的结构修饰物,.,.,.,异波帕胺(Ibopamine) 地诺帕明(Denopamin,磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE) 能减少心肌细胞cAMP降解,使细胞内 cAMP含量增加,经历一系列生化反应使细胞内钙离子浓度升高,增加心肌收缩力。,氨力农(Amirinone),氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。不良反应有血小板下降,肝酶异常,心律失常及严重低血压 等 米力农作用强于氨力农,不良反应少,但有致心律
8、失常的危险。,米力农(Milrinone),.,.,.,磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiest,依洛昔酮(Enoximone),匹罗昔酮(Piroximone),咪唑酮类衍生物,为PDE强效选择性抑制剂,可长期服用,耐受性好。,.,.,.,依洛昔酮(Enoximone) 匹罗昔酮(Piroximon,钙敏化剂类强心药,.,.,.,钙敏化剂类强心药.,匹莫苯,苯并咪唑-哒嗪酮衍生物(ld)作用机制:直接提高心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性,产生正性肌力作用。,.,.,.,匹莫苯.,抗心律失常药物 Antiarrhythmic Drugs,.,.,.,抗心律失常药物 Antia
9、rrhythmic Drugs,二、抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs),心律失常是心动规律和频率异常,此时心房心室异常激活,运动顺序发生障碍。,抗心律失常药按作用机理可分为四类:. Na通道阻滞药:奎尼丁、普鲁卡因胺、 利多卡因、美西律等.-受体阻断药:普萘洛尔、阿替洛尔等.延长动作电位时程药:胺碘酮、 N乙酰普鲁卡因胺等,.Ca通道阻滞剂:维拉帕米、地尔硫卓等,.,.,.,二、抗心律失常药物心律失常是心动规律和频率异常,此时心房心室,钠通道阻滞药,钠通道打开时,Na+内流,心肌收缩加强,心率。抑制钠通道的开放,抑制钠离子的内流,但不影响钾离子钙离子通透性,使心肌的传导
10、速度减慢。,钠通道阻滞剂按其对钠离子的阻滞程度分为三类: IA、IB、IC。,.,.,.,钠通道阻滞药 钠通道打开时,Na+内流,心肌收缩加强,心率,IA类抗心律失常药物,奎尼丁(Quinidine)(8R、9S),金鸡纳树皮中提取出来的生物碱 治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏,延长动作电位时程,.,.,.,IA类抗心律失常药物 奎尼丁(Quinidine)(8R、,性 质,碱性,可与酸成盐 奎尼丁分子中有两个氮原子,其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。*绿奎宁反应:样品溶液中加溴水,再加过量氨水,呈翠绿色。,.,.,.,性 质碱性,可与酸成盐.,药物
11、代谢奎尼丁主要发生在肝脏,2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物,.,.,.,药物代谢 2-羟基奎尼丁 O-去甲基,化学名为4-氨基-N-2-(二乙胺)乙基苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。 普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速、频发早搏,心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常,盐酸普鲁卡因胺 Procainamide,.,.,.,化学名为4-氨基-N-2-(二乙胺)乙基苯甲酰胺盐酸盐。,IB类抗心律失常药物,妥卡尼,利多卡因,美西律,苯妥英,缩短动作电位时程,.,.,.,IB类抗心律失常药物 妥卡尼利多卡因美西律苯妥英缩短动作电位,代表药物:盐酸美西律,性质:本品的水溶液与碘试液反应
12、,即生成棕红色沉淀 临床用于治疗急慢性心律失常,如室慢早博、室性心动过速、心室纤颤及洋地黄中毒引起的心律失常,.,.,.,代表药物:盐酸美西律 性质:本品的水溶液与碘试液反应,即生成,合成路线,.,.,.,合成路线.,IC类抗心律失常药物,氟卡尼,英卡尼,降低去极化最大速率,.,.,.,IC类抗心律失常药物 氟卡尼英卡尼 降低去极化最大速率.,普罗帕酮(Propafenone),普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速,预激综合征等,作用特点:可抑制心肌Na+、K+内流,具有膜稳定作用。由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断,所以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性,*,.,.,.,
13、普罗帕酮(Propafenone)普罗帕酮临床上用于室性或室,普罗帕酮的合成,.,.,.,普罗帕酮的合成 .,Fries rearrangement,Fries重排反应(弗莱斯重排;弗赖斯重排;福莱斯重排)是酚酯在路易斯酸或布朗斯特酸催化下重排为邻位或对位酰基酚的反应。,.,.,.,Fries rearrangementFries重排反应(弗,受体阻滞剂,作用:抗心律失常,抗心绞痛,抗高血压。 根据药物对1,2,受体的亲和力差异,可将受体阻滞剂分两种类型非特异性受体阻滞剂 :心得安 ,噻吗洛尔特异性1受体阻滞剂 :阿替洛尔 ,美托洛尔 艾司洛尔,.,.,.,受体阻滞剂 作用:抗心律失常,抗心绞
14、痛,抗高血压。 .,-受体阻断剂的基本结构类型,按其化学结构可分为: 苯乙醇胺类(n = 0): 索他洛尔 芳氧丙醇胺类(n = 1): 普萘洛尔,.,.,.,-受体阻断剂的基本结构类型按其化学结构可分为:.,常用药物非选择性-受体阻断剂,.,.,.,常用药物非选择性-受体阻断剂.,选择性-受体阻断剂,.,.,.,选择性-受体阻断剂.,一、非选择性受体阻滞剂,作用于1,2受体 本类药物是对异丙肾上腺素的结构进行改造得到:对其结构改造可使其兴奋作用变成抑制作用。结构改造:苯环上两个OH除去,再引入其他基团;苯环用其他芳环取代;在苯环和含OH的C原子之间插入OCH2。则可使异丙肾上腺素的兴奋作用变
15、成抑制作用。,.,.,.,一、非选择性受体阻滞剂 作用于1,2受体 .,代表药物:普萘洛尔,是第一个开发出来的受体阻滞剂,可用于治疗心律失常,心绞痛,高血压。抑制心肌1受体,可使心率减慢。使心输出量减少,血压下降。心肌耗氧量减少,可缓解心绞痛。左旋体右旋体,临床上用消旋体副作用 :诱导哮喘 ;过度抑制心肌,导致心动过缓,心力衰竭致死;嗜睡、多梦 。,.,.,.,代表药物:普萘洛尔 是第一个开发出来的受体阻滞剂,可用于治疗,性 质,碱性在酸性液中易水解对光不稳定生物碱特性:加硅钨酸试液生成淡红色沉淀,.,.,.,性 质碱性.,合成路线,主要杂质:未反应的-萘酚 检查:-萘酚与重氮苯磺酸盐反应,出
16、现橙红色偶氮化合物,.,.,.,合成路线主要杂质:未反应的-萘酚 .,二、选择性1受体阻断剂,结构特征:对位有酰胺、醚、磺酰胺取代特异性1受体阻滞剂只作用于心肌,有抗心律失常作用。不作用于支气管,无哮喘的副作用;脂溶性低,CNS副作用小,.,.,.,二、选择性1受体阻断剂 结构特征:对位有酰胺、醚、磺酰胺取,代表药物:盐酸阿替洛尔,是目前应用的选择性最高1受体阻断剂,它对血管和 支气管的作用很小,对抗异丙肾上腺素的作用与普萘洛尔相似,可使心脏收缩力减弱,心律减慢。无 内源性拟交感作用。抑制胰腺1受体作用轻,适用于糖尿病病人 阿替洛尔能有效地治疗心 绞痛、高血压和心律失常,降压作用出现较快,作用
17、持久。,.,.,.,代表药物:盐酸阿替洛尔 是目前应用的选择性最高1受体阻断剂,合成,.,.,.,合成 .,艾司洛尔,艾司洛尔为超短时受体阻断剂。-受体阻断剂的分子中引入酯的结构,体内很容易被酯酶水解,水解产物无阻断作用,构成超短时受体阻断剂。优点:当出现副作用时,立即停止给药,即可迅速终止副作用。,.,.,.,艾司洛尔 艾司洛尔为超短时受体阻断剂。.,-受体阻断剂的构效关系,(1)-C上的OH是不可缺少的基团。估计它是药物分子与受体结合不可缺少的基团。当OH被-OR,-SH,-NH2取代,则活性大大降低或完全消失。(2)芳环部分可以是苯环、萘环或其他芳杂环。这部分要求并不严格,只要是脂溶性基
18、团即可。(3)芳环和N原子之间的C原子数为23,若C原子数超过则活性消失。(4)N上取代基以叔丁基-C(CH3)3或异丙基-CH(CH3)2取代效果最好,其他取代基活性均下降。,.,.,.,-受体阻断剂的构效关系 (1)-C上的OH是不可缺少的基,钾通道阻断剂,代表药物:盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride,化学名:(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino) ethoxy)-3,5diiodophenylmethanone hydro-chlor
19、ide)。,.,.,.,钾通道阻断剂代表药物:盐酸胺碘酮化学名:(2-丁基-3-苯,天然产物凯林,具有解痉和扩冠作用,胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮,与胺碘酮有类似药理作用,.,.,.,天然产物凯林具有解痉和扩冠作用 胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺,合成路线,.,.,.,合成路线.,抗心绞痛药物 (Antianginal Drugs),心绞痛:多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调,心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧,.,.,.,抗心绞痛药物 .,分 类,硝酸酯及亚硝酸酯类:硝酸甘
20、油、硝酸异山梨酯 钙拮抗剂:硝苯地平 、维拉帕米 、地尔硫卓 -受体阻断剂:普萘洛尔其他:潘生丁,.,.,.,分 类硝酸酯及亚硝酸酯类:硝酸甘油、硝酸异山梨酯 .,硝酸酯及亚硝酸酯类,.,.,.,硝酸酯及亚硝酸酯类.,硝酸酯及亚硝酸酯类,.,.,.,硝酸酯及亚硝酸酯类.,硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO), NO为内皮衍生的松驰因子(EDRF),可松弛血管平滑肌。在冠状粥样硬化以及急性缺血时,EDRF释放减少,外源性硝酸酯可以补充内源性NO的不足,这些非内皮依赖性的NO供体,对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用 。,.,.,.,硝酸酯类药物通过生物转化形
21、成一氧化氮(NO), NO为内皮衍,NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO(EDRF),弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,.,.,.,NO舒张血管作用过程血管内皮细胞合成并释放血管内皮舒张因子N,硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体(SH),(血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞),NOSNO,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性,如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,.,.,.,硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯受体(血管内
22、皮细胞和,硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系,.,.,.,硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和药物起效时间(min),代表药物:硝酸异山梨酯,化学名为1,4,:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate。又名硝异梨醇,消心痛。,.,.,.,代表药物:硝酸异山梨酯化学名为1,4,:3,6-二脱水-D-,性 质,易爆水解 鉴别反应: 加入KOH试液加热生成甘油,加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体。,.,.,.,性 质易爆.,合成,.,.,.,合成.,钙拮抗剂(Calcium Antagon
23、ists Ca-A),本类药物是70年代初用于临床的治疗心脑血管疾病的一类药物。 Ca-A能抑制细胞外的钙离子向细胞内流动,使心肌血管平滑肌缺乏足够的钙离子,导致心肌收缩力减弱,心率减慢,心肌耗氧量下降,血管松弛,血压下降。所以Ca-A有抗心绞痛,抗心率失常,抗高血压等作用。扩张脑血管,降低脑内压,可治疗某些头痛。,.,.,.,钙拮抗剂(Calcium Antagonists Ca-A,分 类,二氢吡啶类 :硝苯地平、尼莫地平 苯烷基胺类(异搏定类) :维拉帕米(异搏定) 苯并硫氮杂类 :地尔硫二苯哌嗪类 :氟桂利嗪,.,.,.,分 类二氢吡啶类 :硝苯地平、尼莫地平 .,二氢吡啶类,作用最强
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