lncRNA完成版讲述课件.ppt

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1、长链非编码,RNA,长链非编码RNA,Outlines,?,lncRNA,的定义,?,lncRNA,的来源,?,lncRNA,的分类,?,lncRNA,的功能及作用分析,?,lncRNA,对基因的调控,?,lncRNA,与临床疾病,Outlines?lncRNA的定义?lncRNA的来源?l,A.,是一类转录本长度超过,200 nt,(,核苷酸单位,),的功能性,RNA,分子,1;,B.,位于细胞核或胞质内,;,C.,它们,缺乏编码蛋白,的能力,;,D.,以,RNA,形式在多种层面上,(,如表观遗传学、转录调控,及转录后调控等方面,),调控基因的表达水平。,lncRNA,的定义,A. 是一类转

2、录本长度超过200 nt(核苷酸单位)的功能性,Outlines,?,lncRNA,的定义,?,lncRNA,的来源,?,lncRNA,的分类,?,lncRNA,的功能及作用分析,?,lncRNA,对基因的调控,?,lncRNA,与临床疾病,Outlines?lncRNA的定义?lncRNA的来源?l,编码蛋白质的基因结构发生中断而转变成,lncRNAs,A,编码蛋白质的基因结构发生中断而转变成lncRNAsA,染色质重组的结,果,，即两个未转录的基因与另一独立的基因并排,重,组,而产生含多个外显子的,lncRNAs,B,染色质重组的结果，即两个未转录的基因与另一独立的基因并排重组,非编码基因

3、复制过程中的反移位产物,C,非编码基因复制过程中的反移位产物C,局部的串联复制子邻近产生,D,局部的串联复制子邻近产生D,基因组中插入一个转座成分而产生有功能的非编码,RNA,E,基因组中插入一个转座成分而产生有功能的非编码RNAE,Outlines,?,lncRNA,的定义,?,lncRNA,的来源,?,lncRNA,的分类,?,lncRNA,的功能及作用分析,?,lncRNA,对基因的调控,?,lncRNA,与临床疾病,Outlines?lncRNA的定义?lncRNA的来源?l,据其在基因组上相对于蛋白编码基因的,位臵,lnc RNA,正义,双向,基因间,反义,antisense,sen

4、se,intergenic,bidirectional,intronic,据其在基因组上相对于蛋白编码基因的位臵lnc RNA正义双向,Outlines,?,lncRNA,的定义,?,lncRNA,的来源,?,lncRNA,的分类,?,lncRNA,的功能及作用分析,?,lncRNA,对基因的调控,?,lncRNA,与临床疾病,Outlines?lncRNA的定义?lncRNA的来源?l,2018/10/11,lncRNA,起初人们认为,RNA,聚合酶,转录的副产物,无生物学功能,基因转录的,“噪音”,lncRNA,的功能,2018/10/11lncRNA起初人们认为RNA聚合酶转,2018/

5、10/11,近期研究表明众多,lnc RNA,具有多种生物学功能,1.,参与,X,染色体沉默、基因组印记、染色质修饰、,转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要调控,过程。,2.,以多种模式保护蛋白编码基因,:,如受到严格的功,能限制以保护编码基因的开放式可读框,(ORF);,或,表现为基因序列的较短延伸,以保护功能域和结,构。,lncRNA,的功能,2018/10/11近期研究表明众多lnc RNA具有多种生,2018/10/11,3.Lnc RNA,含有高效的关键序列,类似于启动子等,调控因素,具有,比蛋白质更敏感,的结构功能限制。,4.,一些进化后的人类基因保守区域可被转录成,lncRNA

6、,如,HAR18,在大脑皮质发育阶段早期神,经元内表达。,lncRNA,的功能,2018/10/113.Lnc RNA含有高效的关键序列,2018/10/11,5.,研究显示,哺乳动物基因组序列中,1%,产生的转录,本是可编码蛋白,而有,4%,9%,产生的转录本是,lnc,RNA,其中许多,lnc RNA,仅在特定的发育阶段出现,或具有组织或细胞特异性,还有很多,lnc RNA,具有,保守的二级结构、剪切形式以及精确的亚细胞定,位。,6.Lnc RNA,既有顺式调控作用，又有反式调控作用。,lncRNA,的功能,2018/10/115.研究显示,哺乳动物基因组序列中1%产,2018/10/11

7、,1,、在编码蛋白基因的上游启动子区转录,从而干扰邻近蛋白编码基因的表,达,(,如酵母中的,SER3,基因,);,2,、抑制,RNA,聚合酶,或介导染色质重构和组蛋白修饰,而影响基因表达,;,3,、与编码蛋白基因的转录本形成互补双链,进而干扰,mRNA,的剪切,产生不,同的剪切形式,;,4,、与编码蛋白基因的转录本形成互补双链,在,Dicer,酶作用下产生内源性,的,siRNA(,小干扰,RNA),调控基因的表达水平,;,5,、结合在特定蛋白质上调节相应蛋白的活性,;,6,、作为结构组分与蛋白质形成核酸蛋白质复合体,;,7,、结合在特定蛋白上从而改变该蛋白的胞质定位,;,8,、可作为小分子,R

8、NA(,如,miRNA,、,piRNA,、,mascRNA),的前体分子（如图）。,lnc RNA,的作用方式,2018/10/111、在编码蛋白基因的上游启动子区转录,从,2018/10/11,2018/10/11,Outlines,?,lncRNA,的定义,?,lncRNA,的来源,?,lncRNA,的分类,?,lncRNA,的功能及作用分析,?,lncRNA,对基因的调控,?,lncRNA,与临床疾病,Outlines?lncRNA的定义?lncRNA的来源?l,2018/10/11,目前发现的参与哺乳动物基因活动的,lnc,RNA,已有上,千个,其调控基因表达的机制存在共性。,一般来说

9、,lnc,RNA,主要从,3,个层面,实现对基因表达的,调控。,调控基因表达,其他,转录调控,表观遗传学,转录后调控,2018/10/11目前发现的参与哺乳动物基因活动的lncR,一、表观遗传调控,2018/10/11,哺乳动物,lncRNA,介导的表观遗传改变的研究最早,源于,基因组印记,(genomic printing),和,X,染色体失活,(X chromosome inactive),两个方面,分别与,H19,和,XistRNA,密切相关。,近十年研究证实,lncRNA,与表观遗传调控密切相关,并,且发现了许多新的与基因调控有关,lncRNA,。,一、表观遗传调控2018/10/11

10、哺乳动物lncRNA介导,1.,基因组印记,2.X,染色体失活,1.基因组印记2.X染色体失活,1 .,基因组印记,2018/10/11,基因组印记,通常为共价标记的,DNA,甲基化,(,也可以,是非共价标记,如,DNA,-,蛋白质和,DNA,-RNA,交互作用,核基因,组定位等,),还包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。,虽然印记基因只占人类基因组的不到,5%,但在胚胎、,胎儿的生长和出生后的发育中却起着至关重要的调节作用,对行为和大脑的功能也有很大的影响。,1 . 基因组印记2018/10/11基因组印记,通常为共价,2018/10/11,DNA,甲基化参与基因印记的建立和维持,它发生在,生殖

11、,细胞的印记控制区,(ICR ),。,目前对这一领域的研究基本上是针对两个基因印记区,:,17,号染色体近端的,IGF2,受体,(Igf2r),区和,7,号染色体远端的,Kcnq1,区,lncRNA,在这些印记位点发挥重要作用。,LncRNA,在印记区,介导等位基因沉默。,2018/10/11DNA 甲基化参与基因印记的建立和维持,2018/10/11,目前已知的是,高达半数的哺乳动物基因都能转录,而其中大部分转录产物是非编码,RNA,21,(,包括,lncRNA),已有个别,lncRNA,被证明参与调控印记基因表达。,小鼠,17,号染色体的,Igf2r,区是,第一个被证实,的可转录,为,ln

12、cRNA,的位点。,2018/10/11目前已知的是,高达半数的哺乳动物基因都能,2,、,X,染色体失活,2018/10/11,。,X,染色体失活的选择和起始发生在胚胎发育的早期,这一过程被,X,失活中,(X-inactivation,center,XIC),所控制,是一种反义链转录调控模式。,X,染色体失活是由标志性的约,17kb,大小的,lncRNA,Xist,顺式作用介导,它在哺乳动物的,X,染色体失活中,非常重要。,2、X 染色体失活2018/10/11。X染色体失活的选择和,2018/10/11,Xist(X inactive specific transcript),介导的,X,染

13、,色体失活的特征总结来说就是丧失激活性的组蛋白修饰,(,如乙酰化,),而获得抑制性的组蛋白修饰,(,如,H3K27,的三甲基,化,),导致失活染色体上的许多,CpG,岛启动子甲基化,失活的,染色体依旧持续合成,Xist,以维持本身的失活状态。,但有活性的,X,染色体,如何阻止,XistRNA,的结合机制还不,明确。,2018/10/11Xist(X inactive spec,2018/10/11,另有研究报道,:X,染色体失活尚存在另一机制,即,与一种调控,性小非编码,RNA,有关,。,Xist,和反义链转录本,Tsix,退火复性后可,形成一,RNA,二聚体,在,Dicer,酶作用下,被加工

14、剪切成约,24-42nt,大小的调控性,siRNA,这一机制对于失活的,X,染色体上的抑制性,异染色质的修饰是必需的,因为,X,染色体失活过程中组蛋白、赖,氨酸和三甲基色氨酸等都需要这些,siRNA,并且,X,染色体激活时,X,ist,启动子区的,CpG,岛甲基化也需要它们。,2018/10/11另有研究报道:X染色体失活尚存在另一机制,2018/10/11,以上机制或许可以推测,lncRNA,和,RNA,在染,色质重塑方面的作用与联系,同时提示,RNA,调控,存在着一个更为复杂的、交互的网络。,2018/10/11以上机制或许可以推测lncRNA和RNA,二、转录调控,2018/10/11,

15、LncRNA,能够通过多种机制在转录水平进行调控,表现在如下两个方面：,1.LncRNA,的转录可以,干扰邻近基因的表达,。,2.LncRNA,可作为,共因子调节转录因子的活性,。,二、转录调控2018/10/11LncRNA 能够通过多种机,1.LncRNA,的转录可以干扰邻近基因的表达,2018/10/11,人类细胞中的细胞周期蛋白,D1(CCND1),的表达,DNA,损伤信号诱导该基因启动子上游一段,lncRNA,的表,达,它可调节,RNA,结合蛋白,-TLS,的活性,接着,TLS,抑制,CREB,结合蛋白和,p300,的活动,进而使,CCND1,基因的表,达沉默,1.LncRNA 的转

16、录可以干扰邻近基因的表达2018/10,2.LncRNA,可作为共因子调节转录因子的活性,2018/10/11,例如,小鼠的一段,lncRNA-Evf2,转录自一段超保守的远端增,强子,它可与转录因子,DLX2,形成转录复合体,并结合至一个增,强子上,从而诱导邻近蛋白编码基因,DLX6,的表达。,通过与影响启动子选择的抑制性复合物相互作用,封锁启动子,区域来调控,RNA,聚合酶,(RNA P),的活动从而干扰基因表达,这可,能是,存在于真核细胞染色体上的上千种三倍体复合物结构控制,启动子作用的普遍机制。,2.LncRNA可作为共因子调节转录因子的活性2018/10,三、转录后调控,2018/1

17、0/11,LncRNA,在转录后水平可与,mNRA,形成双链,RNA,复合物,以,掩盖,mRNA,的主顺式作用元件,从而调控基因表达。,例如,lncRNA-Zeb2(,即,Sip1),能够和,HOX,位点转录的,mRNA,的,一,个内含子的,5,端剪切位点形成双链,26,从而防止该内含子,被剪切,(,图,2E),。该区域含有对于,Zeb2,蛋白表达所必须的核糖,体结合点,Zeb2,通过这种方式能够提高,Zeb2,蛋白的表达量。,这一例子说明,lncRNA,可以指导,mRNA,亚型的选择性剪接,。,三、转录后调控2018/10/11 LncRNA在转录后,2018/10/11,另外,lncRNA

18、,的复性,(,退火,),具有靶向作用,使蛋白受体复合,物能够识别正义链,mRNA,转录本,这一作用类似于,RNA,诱导的沉,默复合物,(RISC),通过,siRNA,靶向作用于,mRNA,。,来自于互补转录本甚至是,lncRNA,的双链,RNA,结合延长的内,部发夹结构,能够被加工成内源性,siRNA,以使基因表达沉默。,2018/10/11另外,lncRNA的复性(退火)具有靶向,Outlines,?,lncRNA,的定义,?,lncRNA,的来源,?,lncRNA,的分类,?,lncRNA,的功能及作用分析,?,lncRNA,对基因的调控,?,lncRNA,与临床疾病,Outlines?l

19、ncRNA的定义?lncRNA的来源?l,大量研究表明，,lncRNA,从转录和转录后水平参与,蛋白质编码基因调控，这些基因包括,发育相关基因,及,疾病发生相关基因,。,通过参与调控蛋白质编码基因，,lncRNA,既能影响,细胞内信号转导途径,，也能影响,生物体发育过程中,的信号转导通路,27,。,基于上述研究结果，,lncRNA,失调,似乎成为,人类复,杂性疾病发病的,主要原因,。,大量研究表明，lncRNA从转录和转录后水平参与蛋白质编码基,lncRNA,失调相关疾病,2018/10/11,在多种,癌症,lncRNA,失调现象均有报道，例如,白血病、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和肝癌等等。,通

20、过对,阿尔茨海默病,的研究识别了一个,-,分,泌酶基因的反义链,lncRNA,，,-,分泌酶产生,A,多,肽推动阿尔茨海默病的发展。,lncRNA失调相关疾病2018/10/11在多种癌症lnc,2018/10/11,lncRNA(ATXN8OS),在,RNA,水平上参与,8,型脊髓小脑共济,失调症,(spinocerebellar ataxia type 8,，,SCA8),的发生,。,在,强直性肌营养不良,中，转录出的,lncRNA,上的三核苷酸或,四核苷酸的重复扩展形成发夹结构，使剪接调节子远离它们,正常的前体,mRNA,靶标。,lncRNA,失调相关疾病,2018/10/11lncRN

21、A(ATXN8OS)在RNA水,2018/10/11,迄今为止,人们对于哺乳动物细胞内,lncRNA,调,控机制的认识仍存在许多障碍,包括它们的,数量比例,及它们的,作用机制,。因此提高对,lncRNA,等非编码转,录本的关注,对真核细胞基因编程中进化更新和功能,性,RNA,家族的扩大是很重要的。,2018/10/11迄今为止,人们对于哺乳动物细胞内lncR,2018/10/11,虽然近年来关于,lncRNA,的研究进展迅猛，但是绝,大部分的,lncRNA,的功能仍然是不清楚。,lncRNA,与,许多临床疾病密切相关，它将是继,microRNA,后又,一研究热点。,2018/10/11虽然近年来关于lncRNA的研究进展迅猛,谢谢,谢谢,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要,lncRNA完成版讲述课件,