结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展及挑战.docx

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1、结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展及挑战1 .新辅助化疗的临床意义：EORTC40983(EPOC)等多项研究证实，围手术期化疗在可切除CRLM患者中应用获得更佳的无进展生存率(progression-freesurvivalrPFS)o此后，包括美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncologyzESMO)以及中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)在内的多项结直癌诊治指南均将新辅助化疗加入至可切除CRL

2、M患者的推荐治疗中，相较于直接手术，通过术前治疗可以达到更好的手术切除率，从而使患者更大程度地获益。各指南对于新辅助化疗在可切除CRLM患者中的作用观点基本一致，新辅助化疗优点主要包括：(1)可早期消灭微转移病灶，增加完全手术切除(RO)的机会，增加术后剩余肝脏体积;(2)保证足够肿瘤安全切缘；(3)提供生物学窗口期，即根据肿瘤对化疗的敏感性，预测预后及指导术后化疗方案的选择，筛选出快速进展者以避免不必要的局部治疗。潜在的问题则包括：(1)错过”手术机会的窗口期”，部分患者由于肿瘤对化疗不敏感出现早期进展，或者化疗使肿瘤获得临床完全缓解(clinicalcompleteresponsefcCR

3、)而导致手术范围的确定变得异常困难；(2)化疗诱导的肝损伤有可能增加手术难度及术后并发症。总的来看，新辅助化疗对可切除CRLM患者而言有利有弊，如何选择新辅助化疗获益人群，给予适宜的化疗方案，从而提高CRLM的生存状况，是目前研究的重点，也是完善CRLM治疗需解决的问题。2 .初始可切除CRLM新辅助化疗获益人群探索：CRLM患者新辅助化疗最经典的EPOC研究入组标准为可切除肝转移(同时性或异时性).1-4个病灶、无肝外转移，结果显示，围手术期给予以奥沙利粕为基础的FOLFOX方案(奥沙利粕+亚叶酸钙+氟尿口密碇)组对比单纯手术组患者3年PFS提高了9.2%(42.4%比33.2%,P=0.0

4、25)。EPOC研究中位随访8.5年后的最终结果显示，围手术期化疗组较单纯手术组5年OS(51.2%比41.8%,P=0.34)有改善趋势，但差异无统计学意义。Pinto等对两个肝胆中心数据库中676例既往接受CRLM手术的患者，根据是否进行新辅助治疗进行对比分析，也得到了类似结果。而后Wang等进行的一项荟萃分析，纳入了10项研究、共1896例患者，同样证实与单纯手术相比，接受围手术期化疗的患者在无病生存率(disease-freesurvival,DFS)方面有显著获益(95%CI:0.72-0.91zP=0.0007),但在OS方面差异却没有统计学意义(95%CI:0.77-1.01,P

5、=0.07)oCRLM新辅助化疗PFS获益最终未能转化为总生存获益，这一现象促使研究者对其真实获益人群进一步思考。Sorbye等对EPOC研究的进一步分析，发现癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)水平升高的CRLM患者对围手术期FOLFOX的治疗更为受益。Adam等针对1471例单发、异时性CRLM患者进行的回顾性分析则表明，术前化疗对肿瘤低危复发风险的患者获益较小。这些发现促使越来越多的研究尝试对可切除CRLM患者进行风险分层。目前临床最为常用的是纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter,MSKCC)学者F

6、ong等提出的复发风险评分(clinicalriskscore,CRS),其主要包括5个参数:原发肿瘤淋巴结阳性、同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间12个月、肝转移肿瘤数目1个、术前CEA水平200gL和转移肿瘤最大直径5cm;每个项目为1分，CRS评分02分为低危，35分为高危，评分越高，术后复发风险越大。荷兰一项回顾性研究分析了363例根据CRS分层(3分为高危，3分为低危)后接受单纯手术或新辅助化疗后接受手术的OS差异。结果提示，与单纯手术相比，新辅助化疗显著延长了高危组患者的生存时间(46个月比33个月zP=0.004)z而低危组两者差异无统计意义(65个月比54个月，P=0.3

7、1)o国内一项纳入18项研究、涉及6254例患者的荟萃分析结果同样显示,新辅助化疗能够明显改善高危复发风险患者的长期生存(95%CI:0.55-0.87rP0.05)o另外，我国学者还在CRS基础上提出了肿瘤生物学评分（tumorbiologyscore,TBS）的概念,其结合了CRS评分+基因状态（KRAS基因突变）+化疗敏感性，构成了TBS系统；多因素Cox回归分析显示，CRLM患者术前CRS评分2分、KRAS基因突变、化疗反应差是预后独立危险因素；作为一个术前患者分层系统而言，如将上述因素各分配1分，则总分3分可作为术后长期生存的预测指标。故我国2019年发表的CSCO结直肠癌诊疗指南推

8、荐对于CRS评分低危患者（02分），建议直接手术，术后进行辅助化疗；而对于CRS评分高危患者（35分），则建议先行新辅助化疗，再行手术或其他局部治疗，术后辅助化疗。ESMo共识也做出了类似推荐3 .初始可切除CRLM新辅助化疗方案：对于初始可切除的CRLM新辅助化疗方案，各大指南的推荐包括以奥沙利笆为基础的FOLFOX/CapeOX以伊立替康为基础的FOLFIRK伊立替康+亚叶酸钙+氟尿。密陡），以及三药联用Folfoxiri方案（伊立替康+奥沙利粕+亚叶酸钙+氟尿哪碇）,其中FoLFoX方案为EPoC研究中新辅助化疗方案。Vigan6等对LiverMetSurvey数据库相关数据进行分析，结

9、果提示，化疗方案的选择在肿瘤进展风险中起着重要作用。与其他化疗方案相比，术前基于氟尿呦定（22.7%比6.8%zP0.0001）或伊立替康（14.9%比7.2%,P0.0001）的化疗方案可能增加疾病进展的风险而奥沙利柏则降低了这一风险（5.6%比12.0%,P3cm占53%,同时性转移占50%;CEA30gL占25%）,较易切除且生物学行为比较好的患者。而Imai等曾在其回顾性研究中，对8个月内复发组的患者进行多因素分析，发现术前化疗不联合靶向药物是影响术后早期复发的独立危险因素，术前化疗联合靶向药物有可能会减少或延迟术后的复发，从而延长患者生存。提示对于高危复发风险的患者，更能从联合靶向药

10、物方案中获益。（3）依据目前提倡的保留肝实质手术（parenchymalsparinghepatectomy,PSH）理念，联合靶向药物可以使肿瘤在短时间内达到最大退缩，减少肝切除的范围，降低手术风险，保留更多肝实质。Veereman等发现，同样符合可切除标准的CRLM,治疗策略上关注保留更多的肝实质对患者的生存亦有显著影响。（4）对结直肠癌患者基因突变类型的更深一步认识后，靶向药物的有效人群的基因检测有所扩展，也可能是影响研究结果的因素之一。根据新近研究的结果，影响抗EGFR靶向药疗效的基因突变不仅仅限于既往认识的KRAS2外显子突变，其还可能涉及KA/S基因第3外显子以及R/5基因第2、3、4外显子等。EGFR靶向药物适应人群应拓展为/MS野生型，而不再仅仅限于NewEPOC研究中纳入的KA/S基因野生型患者。另外，BRAF基因突变对标准化疗及抗EGFR药物不敏感，OS更低。DeRoock等的研究也提示，BRAF及S均为野生型，可使西妥昔单抗联合化疗的应答率升高。目前，对于可切除CRLM患者的新辅助治疗是否联合靶向药物，不能一概而论，应根据手术切除难易度、患者复发风险分层以及基因突变类型等综合评判，在MDT协作基础上结合患者的具体情况，制定个体化的治疗方案。