2022小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用研究进展(全文).docx
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1、2022小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用研究进展(全文)摘要目前以阿尔茨海默病(AD)主要病理特点-淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白异常聚集为靶点研发的多种药物,疗效都不理想。随着对AD病理机制的研究进展,小胶质细胞及其相关表达基因TREM2、CD33、ABCA7和与其相关的信号传导通路在AD病理机制中的作用越来越被重视,基于小胶质细胞及其相关表达基因的AD生物学标志物和治疗靶点的研究也明显增多。文中将对小胶质细胞的病理生理、小胶质细胞在AD中的作用机制和小胶质细胞相关的生物学标志物、AD药物治疗进行简要综述。阿尔茨海默病(AIzheimer1Sdisease,AD)是一种以进行性认知功能障碍为
2、主要表现的最常见中枢神经系统退行性疾病,临床好发于60岁以上中老年人。目前,中国大约有983万AD患者10随着全球人口老龄化的不断发展,AD的患病人数将不断攀升。预计到2050年,由该病产生的年全球经济总负担将高达9.12万亿美元2o神经元外淀粉样蛋白聚集形成-淀粉样蛋白(-amyloid,A)斑块、神经元内tau蛋白磷酸化异常聚集形成神经原纤维缠结、神经炎症、以进行性脑神经元/突触丢失和脑萎缩为特征的神经变性、葡萄糖代谢障碍等为AD的常见病理表现30目前,AD的治疗方法主要基于A级联假说、tau蛋白异常聚集,但仍无法有效阻止或延缓AD的疾病进程,因此找到AD有效的治疗靶点仍迫在眉睫。近年来全
3、基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)及测序技术的发展使神经炎症和小胶质细胞(microglia)在AD中的作用得到重视,文中就小胶质细胞的病理生理、小胶质细胞在AD中的作用机制、生物标志物研究和与小胶质细胞相关的AD的药物治疗进展进行综述。一、小胶质细胞生理小胶质细胞是CNS的巨噬细胞,分布于整个CNS实质中,约占胶质细胞总数的10%o中枢神经系统中其他神经胶质细胞都由神经外胚层发育而来,而小胶质细胞却是由外周的造血组织分化而成,它们在胚胎发育早期迁移到中枢神经系统的神经管,进一步特化成为小胶质细胞4因此,早期小胶质细胞的起源及迁移过程对于小胶质细
4、胞群体的建立乃至神经发育和神经系统稳态有着至关重要的意义,使其可以作为一种非侵入性的细胞治疗手段,将基因通过小胶质细胞传递到神经系统5L稳态情况下,小胶质细胞表现为分支形态,胞体静止,分支细长且高度动态,与周围神经元、血管和星形胶质细胞不断产生短暂接触,监视周围环境,并对异常神经元放电产生神经保护作用。受到刺激后,小胶质细胞形态会发生快速变化,表现为肥厚样或变形虫样。转录组学分析显示:当小胶质细胞受到炎性刺激时会产生增强反应,肥厚样小胶质细胞会表达与神经元成熟、突触传递和抗原呈递相关的基因;而变形虫样小胶质细胞则表达与细胞周期进展、迁移和吞噬相关的基因60此外小胶质细胞形态还可以表现为衰老杆状
5、等多种形态7o单细胞RNA测序技术的发展使得人们对小胶质细胞的认识不断加深。2017年,Keren-Shaul等8在5FAD转基因小鼠模型中发现了一种疾病相关小胶质细胞(diseaseassociatedmicroglia,DAM敲除5FAD小鼠的TREM2基因发现DAM经过两阶段形成:首先稳态小胶质细胞以不依赖髓系细胞触发受体(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcellsJREM)的方式过渡到中间阶段,该阶段C3crl和P2ryl2P2ryl3基因表达下调,TYROBPs载脂蛋白E(ApoE)基因表达上调;然后以TREM依赖的方式激活到第二阶段,上调吞噬
6、和脂质代谢相关基因的表达(如Cst7和LPlDAM位于A斑块附近,高表达脂代谢和吞噬相关基因,可以吞噬Ap,在AD早期起神经保护作用。二、小胶质细胞相关的AD病理AD根据年龄可以分为早发性AD(early-onsetADzEOAD,发病年龄65岁早发性AD已确定与A前体蛋白(Aprecursorprotein,APP早老素-1和早老素-2基因突变相关。而占AD大部分的LOAD的最大风险因素是年龄,从65岁到85岁,AD的患病率可以从3%升至32%90但基因在LOAD中也发挥着重要作用,研究发现LOAD患者中携带ApoE4等位基因的几率明显高于正常人(分别为46.2%和13.2%),每增加1个A
7、poE4等位基因可以使AD风险增加3倍100星形胶质细胞生成的ApoE4可显著增强炎性反应、参与调节AB的生成、影响星形胶质细胞和神经元对A的清除、导致tau蛋白异常磷酸化,通过上述一系列反应,最终导致神经功能减低、丧失,直至神经元被破坏ILI2o(-)小胶质细胞相关的AD风险基因GWAS已确定出近30个AD的风险基因13,其中TREM2xCD33、CRLABCA7(ATPbindingcassettetransporterA7PTK2BsMS4A和SHIPI等基因被发现在小胶质细胞中高表达,参与了胆固醇代谢、吞噬作用和先天免疫等多种功能途径,表明小胶质细胞在AD病理过程中发挥着重要作用。1.
8、 TREM2:近年来GWAS结果显示,TREM2基因的罕见杂合子突变可使LOAD风险增加约3倍,与ApoE4的风险相当。TREM2在大脑小胶质细胞高度表达是一种跨膜糖蛋白受体,可与DAPINDNAX-activatingproteinof12000)结合形成复合物,通过其免疫受体酪氨酸激活基序来募集酪氨酸激酶Syk,完成细胞内的信号传导过程14oTREM2的胞外结构域能够与多种物质(ApoEsA、脂多糖、脂磷壁酸)结合并激活小胶质细胞,与突触小体、ApoE和淀粉样蛋白的吞噬及小胶质细胞的存活相关。TREM2可以介导小胶质细胞的吞噬作用,有研究结果显示在体外培养的小胶质细胞中,降低TREM2的表
9、达可以减少小胶质细胞的吞噬作用15;在TREM2小鼠建立的大脑缺血/再灌注模型中,缺血区脑组织激活小胶质细胞的数量和细胞的吞噬能力明显下降16。另有研究结果显示,敲除TREM2基因会显著降低小胶质细胞的存活及增殖能力、造成细胞周期停滞于G0/G1期并引发细胞凋亡17o这些分子研究阐述了小胶质细胞的受体和参与的细胞进程可能对AD发生发展有重要影响,针对TREM2及其介导的信号通路进行调控可以成为AD治疗、药物研制的新的分子靶点。2. CD33:CD33基因表达于脑内小胶质细胞表面,编码唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素,含有与AD风险相关的基因变体,参与调节细胞因子的释放、免疫细胞的生长和调节TLR4
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