2022中国发作性睡病诊断与治疗指南(完整版).docx
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1、2022中国发作性睡病诊断与治疗指南(完整版)发作性睡病是一种神经内科的罕见病。中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)结合国内外相关研究进展、新药的应用,及时更新我国现有指南。本指南增加了:(1)流行病学和发病机制的最新研究结果和精准的特征性症状描述;(2)推荐实用的量表,增加操作整夜多导睡眠和多次睡眠潜伏期试验的细节和设计诊断流程图;(3)针对不同症状,对药物治疗按照推荐及证据等级高低逐一说明。新版指南在内容上更丰富,且科学性和实用性更强,更具临床指导价值。发作性睡病(narcolepsy)的概念由法国医生Gelineau在1880年首次提出1】临床上以日间过度思幽excessiveda
2、ytimesleepinesszEDS)、猝倒(CataPleXy)及夜间睡眠紊乱(nocturnalsleepdisturbance)为主要特征2,3,4。发作性睡病可发生在幼儿阶段,从发病到确诊平均延迟822年B6,7,8,病程贯穿求学和个性发展关键时期,临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能,导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。因此,及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情,帮助患者回归社会极为重要。为提高临床医生对发作性睡病的认识,指导对发作性睡病的诊断与治疗,由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组发起,邀请相关领域专家按照循证医学原则,参考国内外相关指南及研
3、究成果,在2015年制定的中国发作性睡病诊断与治疗指南9基础上,结合近年来发作性睡病的流行病学、诊断、治疗等出现的新进展,对相应内容进行补充和更新。流行病学发作性睡病是全球公认的罕见病10,11,不同国家报道其患病率有较大差异。已公开的流行病学资料显示,全球各地区患病率从0.00023%到0.05%不等12f13以色列是患病率最低的国家,仅为0.00023%12;在亚洲地区薜国患病率为0.015%14,中国台湾地区的患病率为0.0129%15中国大陆目前尚缺乏系统性、大规模的流行病学研究。发作性睡病发病可能与HlNl流感病毒感染及流感疫苗使用有关。中国2010年发作性睡病新发病例数明显升高,可
4、能与2009年冬季HlNl流感流行有关16,17o北欧一些国家报道,2010年发作性睡病发病率增加69倍18,可能与2009年冬季HlNl流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有关19。欧洲高加索人的平均发病年龄为23岁,而中国人的高峰发病年龄10岁。男女均可患病,欧洲发作性睡病网络中高加索人的发作性睡病患者男女性别差异不大,但国内的一项回顾性研究结果显示中国伴猝倒的发作性睡病患者男女比率为2:120o发病机制研究结果表明,多基因易患性、自身免疫因素、感染等影响睡眠与觉醒相关神经环路的功能,导致发作性睡病的发生7,16f18f19,20f21,22一、遗传机制人类白细胞抗原(HLA)等位基因与发作性睡
5、病1型高度相关,DQB1*O6:02、DQB1*O3:01与发作性睡病1型密切相关;非HLA基因如:肿瘤坏死因子2以及瞟吟能受体P2Y11基因等也与发作性睡病存在相关性。二、自身免疫机制外侧下丘脑分泌素(hypocretin,Hcrt)抗原和抗Hcrt自身抗体均位于HCrt神经元上,导致其在发作性睡病患者血和脑脊液中缺乏可检测的抗体23,24,25,26o部分发作性睡病患者的体内TRIB2(tribbleshomolog2)特异性抗体水平升高,但TRIB2抗体与Hcrt神经元损伤的因果关系尚存在不同的意见24o识别Hcrt的CD4+和CD8+T细胞在发作性睡病患者中表达升高27,28,29,H
6、lNl流感病毒引起的免疫应答,通过递呈给CD4+T细胞,引发针对自身抗原的免疫反应30,31o三、感染机制感染源(细菌或病毒)和疫苗接种后诱导产生T细胞相关性自身免疫反应进而诱发发作性睡病症状,常见的有化脓性链球菌32、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix(葛兰素史克公司,英国)等。四、神经环路变化发作性睡病1型患者脑脊液的下丘脑分泌素-1(hypocretin-1,Hcrt-I)水平下降,尸检进一步证实发作性睡病1型患者约90%的HCrt神经元选择性丢失,继而导致了腹外侧导水管周围灰质(ventrolateralperiaqueductalgray)s被盖背夕M则核/脑桥腹夕区被盖核
7、(Iaterodorsalandpeduculopontinetegmentumnuclei)的胆碱能神经元、蓝斑的去甲肾上腺素(noradrenaline)能和中缝背核的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)能神经元不能抑制快速眼球运动(rapideyemovementzREM漉眠的发生,以及通过蓝斑下楔Sublaterodorsalnucleus膨响脊髓运动神经元出现骨骼肌失张力和猝倒发作22,33,34。临床表现发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉(hypnagogichallucinations)、月垂眠瘫痪(sleepparalysis)、夜间睡眠紊
8、乱2,3,4。EDSx猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中,猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与REM睡眠相关。此外,发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病,部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失,但EDS会持续存在,且病情可能出现波动。一、核心症状LEDS:是发作性睡病的主要临床表现,绝大多数患者有EDS症状35。具体表现为:白天难以遏制的困倦或睡眠反复发作,患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡,日间小睡可暂时缓解睡意,并可保持一段时间清醒。一些患者可能在行走、吃饭、说话等活动时突然睡眠发作,呈现出一些无意识的行
9、为或不刻板的动作。无论患者夜间睡眠时间长短,EDS每日均会发生,并伴有持续注意力和精神运动警觉性的下降。2 .猝倒:猝倒是发作性睡病1型最具特征性的临床表现,发生率约75%35,通常在EDS出现后1年内发生,也可表现为首发症状,先出现猝倒发作的患者并不罕见,容易被误诊或漏诊。目前公认的观点是,猝倒发作与清醒期REM睡眠片段插入相关,患者在清醒期突然进入REM睡眠导致骨骼肌失去张力2,表现为清醒期突然发生肌张力下降伴警觉性下降,但意识相对保留。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发,负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发,少数患者进食、运动也可诱发猝倒发作。猝倒发作也可表现为局部骨骼肌无力,如眼睑下垂
10、、吐舌、言语不能、面部肌肉松弛,也可影响到颈肩部、上肢和下肢,引起头下垂、肩下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾,甚至累及全身,出现瘫倒在地等症状表现;呼吸肌通常不受累,但呼吸频率与幅度有所下降。猝倒发作时间通常短暂(2min),可以迅速完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激,或者抗猝倒药物突然撤药均可能引发猝倒频繁发作,严重时可持续数小时,称为猝倒持续状态(statusCatapleticus)2,36o由于猝倒发作时的症状复杂多样,临床上容易误诊。不典型的猝倒发作包括一系列持续性肌无力症状和局部运动增多的症状:如持续的垂头、溜肩、持久的眼睑缩小和吐舌,步态不稳、强
11、迫下蹲体位等37;局部运动增多的症状可能与对抗猝倒发作时所致的肌张力下降有关,较常见于儿童发病初期和猝倒持续状态的患者,临床可表现为:反复的抬眉、面部抽动、舌体搅拌、头部摇摆、颈部后仰、四肢抽动,甚至躯干和肢体的一系列抽动样动作等37,38。最近一项研究根据视频行为-脑电-肌电特征,将猝倒发作分为诱发、对抗、无张力和恢复4个阶段39,40o因此,猝倒发作是一个连续的动态过程,不仅表现有肌张力下降,也经常混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作,临床应注意识别。3 .入睡前幻觉:在发作性睡病患者中发生率为33%80%35o入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的一种梦境样体验,一般发生在入睡前他
12、有少数患者发生在睡眠向觉醒转换期。这种幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验,通常为视觉或体感幻觉(如灵魂出窍感),也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。其发生机制可能与从清醒期直接进入到REM期睡眠相关,内在经历的梦境如同幻觉一样。4 .睡眠瘫痪:发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中,可能是发作时患者直接进入REM睡眠所致,通常发生率为25%50%35z发作时患者虽然意识清醒,但无法自主活动或讲话,常伴呼吸困难和各种形式的幻觉,多为恐怖性体验,T殳持续数十秒到数分钟,在外界刺激(身体受到触碰)下可立即恢复正常。5 .夜间睡眠紊乱:包括夜间睡眠不安,表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延
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