新型药物递送系统研发格局分析.docx

新型药物递送系统研发格局分析摘要药物递送是通过特定的手段使活性药物成分有效地递送到目的部位，以在人类或动物中实现治疗效果的方法或过程。递送系统在控速给药、靶向给药、药物稳定性、生物相容性等方面具有重要的作用。近年来,随着药学、材料学和生物医学等相关领域的进步,从纳米尺度、细胞尺度到智能靶向递送等技术的发展使药物递送系统领域发生了巨大变化,新型药物递送系统的研究投入和市场份额持续快速增长。通过对不同载药系统的递送机制及特点进行阐述,系统梳理新型药物递送系统技术的主要研究进展及企业竞争格局，并对相关技术的临床转化潜力和应用前景进行展望,为相关企业研发方向选择及决策提供参考。关键词：药物递送系统;药物制剂技术;技术平台;研发格局随着药学的发展和对疗效的高追求,药物递送技术越来越受到重视,药物递送技术是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。随着更多难溶性药物的发现、细胞治疗等活体药物形式及基因治疗药物的出现,越来越多的药物难以通过传统制剂手段发挥疗效,此时需要更前沿的制剂技术用于药物递送。新型药物递送系统(drugdeliverySyStenI,DDS)是先进技术和新剂型的组合,其研究需要药学、医学、纳米科学、材料学、电子科学、机械学等众多学科的交叉融合,研究范畴包括药物理化性质、递送载体材料、递送装置、递送载体的修饰等。其最终目的是通过调节药物的递释、优化药代动力学和药效动力学特性、跨越生理屏障促进药物吸收、增加药物生物利用度等方式,提高药物的有效性、安全性及依从性。1、新型药物递送系统的分类新型药物递送系统目前主要用于心血管疾病、肿瘤、糖尿病和代谢疾病、中枢神经系统疾病、眼科疾病等适应证,按给药途径可分为口服给药系统、注射给药系统（皮下、肌内、静脉、动脉注射）、经鼻/吸入/肺部给药系统、透皮给药系统、经黏膜给药系统、直肠给药系统、骨内输注、体内植入给药系统（植入设备或释药工程细胞等）及其他类型。新型药物递送系统按递送模式可分为靶向给药系统、受控给药系统和调节给药系统。靶向给药系统是通过局部给药或全身血液循环选择性将药物浓集定位于靶组织、靶器官或靶细胞内的给药系统。可避免将药物输送到产生毒副作用或失去药物活性作用的部位,提高药物的使用效率并减少用药量。控释给药系统根据药物从剂型释放到溶出控制、扩散控制、水渗透控制（渗透压控制和溶胀控制）、化学控制的机制进行分类1,通常具有用药剂量小、用药频次低及患者依从性高等特点2O调节给药系统通过释药组分和/或仪器设备对药物释放进行反馈调节,或对药物活性及释放的速率、剂量、部位等进行编程。2、关键技术进展新型药物递送系统相关技术涉及药学、医学、纳米科学、材料学、电子科学、机械学、电磁学等众多学科的交叉融合,具有技术门槛高、迭代速度快、涉及领域广等特点。涉及的技术包括：（1）靶向递送技术；（2）高分子聚合物递送技术（微胶囊技术）；（3）乳化递送技术；（4）纳米药物递送系统；仿生型药物递送系统；蛋白质或多肽递送技术；（7）核酸药物递送技术；外泌体药物递送技术；智能可编程递送技术；（IO）微针给药技术；（11）无针给药装置；（12）微输液植入装置；（13）活细胞递送系统；（14）其他技术。下面就以上关键技术进行梳理（表1）。主动靶向递送技术利用配体和受体的特异性结合原理,包括纳米抗体、组织特异性肽、凝集素修饰、生物素亲和素系统等。靶向药物递送技术与脂质体、纳米微粒及外泌体等技术融合,促进了靶向纳米微粒等生物治疗剂的繁荣发展。靶向纳米微粒由表面抗体或组织特异性肽实现对靶点的识别,而微粒内部装载的药物到达靶点后将会释放,以实现药物的精准递送。近年来,靶向递送技术也被用于活体药物的递送。例如,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗通过在体外将特定的CAR基因转入T细胞形成CAR-T细胞,再回输患者实现对特定肿瘤的杀伤作用，并已在众多临床研究中得到广泛评估。肿瘤特异性靶点的发现,为肿瘤主动靶向递送技术的发展指明了方向。被动靶向递送的微粒经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径大小。粒径在l10m,其靶向特点是对淋巴有亲和性。当粒径大于7m时通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留。小于7m时,一般被肝、脾的巨噬细胞摄取,如果要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径47m)截留,通常粒径应小于4mo粒径在0.20.4m的纳米粒集中于肝后可迅速被肝清除。小于10nmol/L的纳米粒则缓慢积集于骨髓。在一定范围内，纳米系统的粒径越小，对实体瘤的渗透能力越强,通常表面负电荷修饰具有更长的半衰期3o粒径智能化调节、表面性质智能化调节是被动靶向策略的主要发展方向。例如,Wong等4设计了一种粒径为150nm左右的明胶纳米粒,在肿瘤部位有良好的滞留能力,其中的明胶结构具有酶敏感性，在肿瘤高表达的MMP2作用下，明胶降解释放其装载的约10nm的内核,具有良好的肿瘤渗透性。YU等5设计了一种粒径/电荷可调节的聚合物胶束,该胶束在pH7.4环境中较为稳定,对化疗药物姜黄素具有较高的包封率。当环境pH下降到5.5时,该胶束的粒径从171.Onm降至22.6nm,表面电荷由轻微正电荷(4.OmV)升至高正电荷(18.3mV),有利于纳米粒穿透肿瘤间质抵达肿瘤深部。止匕外,物理化学控制靶向也是靶向策略的方向之一,包括磁性靶向制剂、热敏靶向制剂、PH敏感靶向制剂等。2.2高分子聚合物递送技术高分子聚合物药物递送系统也被称为微胶囊技术。按照药物与聚合物的分布形式可分为三种,分别为储层型、整体型及超支化高分子聚合物载药系统。储层型高分子聚合物药物递送系统将药物封装于聚合物涂层内的储库中，通常称之为聚合物胶束(PolymeriCmicelles)o其采用线型高分子聚合物,如聚乙二醇(PEG)和水解聚马来酸酎(HPMA)等作为载体,具有结构稳定、疏水性药物增溶性和低毒性的特点。聚合物胶束既有亲水性基团也有疏水性基团,可包裹难溶性药物,其亲水性外表可躲避巨噬细胞的吞噬。粒径在l(100nm,可在血液中长时间稳定存在。在pH、温度、酶或光敏嵌段共聚物的调控下,胶束解离并触发药物释放,解聚的聚合物单链被排泄出体外，目前广泛应用于抗肿瘤药物递送。近年来,壳聚糖因其良好的生物黏附性和高渗透性成为最理想的黏膜给药载体之一,可实现药物的跨屏障递送(如血脑屏障),并在一定程度上实现靶向给药。目前国际上已有基于聚合物胶束的药物获批上市，国内尚无。但国内已有众多厂商生产的聚合物胶束药物处于临床试验阶段。整体型高分子聚合物药物递送系统将药物分散或溶解在聚合物基质中,通过聚合物-药物缀合的方式携带药物,通常采用树状大分子聚合物，如聚丙烯亚胺(polypropyleneimine,PPI)聚酰胺-胺(polyamidoamine,PAMAM)、聚乙烯亚胺(polyethyIenimine,PEI)聚赖氨酸Ipoly(LTysine),PLL等作为载体6。高度支化、对称、呈辐射状等特性,可以使生物分子、造影剂或药物偶联到树状大分子外部的活性官能团表面或嵌入其内部,可装载多种类型更大量的药物并提升难溶性药物的溶解度,最常用于对核酸和小分子药物的递送。Starpharma公司被认为是树状大分子市场的领导者,其研发的ViVaGeI为国际上首个实现商业化的基于树状大分子的药物。超支化高分子聚合物载药系统以超支化聚合物为基质，可通过与药物分子之间的亲水性-疏水性相互作用将药物或成像探针嵌入超支化聚合物空腔中，形成超支化-药物复合物,这与整体性高分子聚合物药物递送系统类似。由于超支化聚合物表面具有大量的功能基团，也可以通过其内部或外部的官能团与药物通过价键作用在一起,形成超支化聚合物-药物键合物。PH和温度双重敏感的超支化聚合物HBPO-star-PDMAEMA7和NIPAM-Sue-HPG等在药物递送领域受到关注8o2021年超支化聚合物载药系统在基因治疗领域取得突破,可实现肺部吸入式11RNA的高效递送。PhilipBIanChard等9的研究结果显示,使用超支化聚(B-氨基酯)(PBAE)雾化递送编码CRlSPR-CaslSa的mRNA到呼吸道,在小鼠和仓鼠中能够治疗流感病毒和新冠病毒感染。2.3乳化递送技术乳剂指互不相溶的两相液体混合,液体以乳滴形式分散在另一相中，形成的非均匀分散的液体制剂。乳化剂通常是具有两亲性的表面活性剂,其中亲水性的极性端朝向水相,亲脂性的非极性端朝向油相，可降低各相间的界面张力，阻止微滴彼此聚集,进而保持均匀的乳状液。脂质体递送技术是乳化技术的代表性技术,可有效包裹各种水溶性的、离解常数不同的大小分子。磷脂和胆固醇是制备脂质体的重要脂质载体材料，同时也是生物细胞膜的主要成分,具有良好的生物相容性和可降解性,无毒、无免疫原性。脂质体的研究已经从早期的普通脂质体向多功能脂质体发展。但是由于脂质体理想配方、稳定性及给药实施等方面的困难，目前上市脂质体制剂的数量有限。随着生物药的崛起,对递送蛋白质、核酸分子的需求日益增多，脂质体给药系统产品的数量持续增长,并与靶向递送技术、纳米技术、吸入给药技术、可植入给药技术、口腔给药技术和长效给药技术融合发展。目前脂质体研究的热点领域有脂质体制剂药物的可控释放、增加体内循环半衰期、脂质体的靶向化设计及体内靶向给药、核酸和其他生物活性物质递送、复合脂质体的研究运用等。脂肪乳递送技术为脂溶性药物静脉注射提供了良好平台,平均粒径为O.5m,可进行高温灭菌。难溶性药物被包裹在油核心,部分药物分布在磷脂层,在麻醉镇痛、心血管和抗癌领域应用较多,如丙泊酚中长链脂肪乳注射液、丁酸氯维地平脂肪乳注射液、鸦胆子油乳等。国际市场上,注射乳剂的市场表现一般,没有重磅级产品出现。国内市场上,环泊酚乳状注射液作为丙泊酚的me-better产品，其效能和安全性显著高于丙泊酚。2.4纳米药物递送系统近年来,纳米递送系统的热点发展方向包括超分子自主组装纳米递送体系、金属和无机纳米粒子治疗癌症、纳米递送系统的眼科应用等。超分子自主组装纳米递送体系:超分子化学被1987年诺贝尔化学奖获得者Lehn10定义为超越分子的化学,通常是指由两种或两种以上分子依靠包括氢键、疏水作用和配位作用等分子间相互作用结合在一起,组成复杂的、有组织的聚集体,并能保持一定完整性使其具有明确微观结构和宏观特性。超分子药物自递送体系不仅具有传统自递送系统的固有优势,而且结合了超分子作用的独有特性（如动态可逆性和刺激响应性）。然而药物在肿瘤组织的演变过程缺乏实时反馈，无法准确确定超分子药物自递送体系的最佳给药量和给药时间,导致治疗效果不佳。近日，Liu等11报道了一种具有自追踪功能的超分子药物自递送纳米胶束,该纳米胶束可以在小鼠体内实现CT成像,使其在肿瘤组织中被精确追踪并实时反馈药物的演变信息,从而得到最佳给药量和给药时间,最终实现高效协同化疗。基于冠醴、杯芳煌、葫芦服的两亲性超分子已逐渐应用于超分子自主组装纳米递送体系。金属和无机纳米粒子治疗癌症:金属和无机纳米粒通常具有独特的物理化学性质、特殊的光学/电磁学特性、载药量高、易于功能化修饰、无免疫原性,既是良好的药物载体又是肿瘤治疗剂。目前多种金属和无机纳米粒已被用于化学免疫联合治疗研究,包括氧化石墨烯类纳米粒、介孔二氧化硅纳米粒、黑磷纳米粒、金纳米粒和铜纳米粒等。HOaVar等12将黄金制成直径15nm的金纳米粒子,结果表明金纳米粒子可靶向肿瘤，当暴露于光源时,金纳米粒子释放热量并摧毁邻近的癌细胞。进一步将药物附着到金纳米粒子表面,结果表明有聚合物涂层的球形金纳米粒子能够促进抗肿瘤免疫。Chen等13设计的多功能CuS纳米复合材料(FA-CDPP-CpG)用于寡核甘酸和多西他赛共递送,并协同光热治疗和光动力治疗,促进了Tc细胞浸润,增强了乳腺癌治疗效果。纳米递送系统的眼科应用：由于存在眼部屏障、泪液引流，以及眼睛的血管和血流量比全身血液循环系统少很多等因素,局部治疗通常比全身给药更有利,纳米递送系统为眼部用药提供了了一种缓释、穿透性强、在眼部停留时间长的局部药物输送方法。SUn等14制备了苯硼酸-壳寡糖-维生素E共聚物,用于黏附伏立康噗负载的纳米蛋白,结果显示该体系在兔眼真菌性角膜炎模型中显著增加了药物保留率。Pandit等15制备了壳寡糖包裹的PLGA纳米颗粒,其包被的贝伐珠单抗在巩膜上的通透性明显优于普通溶液。对于角膜再生,通过培养基质层干细胞来愈合患者的基质层瘢痕,而用于角膜组织再生的支架需要有良好的透光率和降解性能,近年来科学家将不同天然纳米材料现出实质性优势,但临床转化仍具有挑战性34o目前,大批量生产制备外泌体是该技术的瓶颈之一，由于外泌体本身固有的复杂性、尺寸异质性及生产过程中遇到的批次间变化,生产过程的内在风险高于纯合成生产系统,因此宿主细胞选择和培养条件构成关键的上游工艺步骤。对于下游工艺,外泌体的分离和纯化容易受到病毒和核酸杂质的污染,使用现有分析技术进行评估也极具挑战性35o最近有报道称可通过体内植入细胞的方式生产定制的外泌体,植入活小鼠体内的工程外泌体生产细胞可持续不断地将货物mRNA输送到大脑以治疗帕金森病,该技术为在体内生产工程外泌体提供了一条新途径36o目前,人造外泌体或外泌体模拟物也是外泌体载药领域的热点方向之一,其具有无菌、大规模生产和利于监管等优势。2.9智能可编程递送技术智能型药物递送体系是指药物在到达目标组织或器官之前不释放或极其缓慢地释放药物,到达目标位置时以可调节或可编程的方式进行释放，内源触发机制如较低pH、活性氧或某些酶含量的增加,外源性触发包括温度、光、磁场、超声波、电脉冲和高能辐射等用于触发或增强药物释放,借助远程设备的控制,药物释放可以依据需求开启和关闭。许多病理区域都是过热的，如肿瘤部位和炎症部位,或从外部对肿瘤部位进行加热,用于温感药物递送体系的触发，以提高其装载药物的溢出效率。Cheng等37制备了PMEEECL-b-POCTCL双嵌段共聚物,临界溶解温度为38,当温度高于380tB聚合物胶束溶解,释放装载的尼罗红和阿霉素。Celsion公司的热敏脂质体(TSL)技术ThermoDox,是多柔比星热活化脂质体包封剂，正用于乳腺癌在内的多种癌症适应证的开发中。智能系统最理想的外部刺激源是光,如偶氮苯、螺叱喃、高苯二酸、三苯甲烷等发色基团可使药物递送系统具有光敏感性。Jiang等38制备了一种孔雀石绿聚合物胶束,对紫外光敏感,其中孔雀石绿是一种三苯甲烷燃料。在紫外光照射下,疏水孔雀石绿电离成氟离子和三苯基甲基阳离子,导致聚合物胶束解体,而生成的阳离子经加热可再次形成聚合物胶束。然而紫外光穿透率低,仅适用于浅表,如皮肤和眼睛,未来近红外光敏感性递送系统领域可能适用证更广。口引味菁绿(ICG)是一种良好的近红外染料,Huang等39的研究表明负载新口引深菁绿纳米材料在控释药物、增强药物稳定性、给药靶向性和提高药物利用度等方面具有优势。Jin等40设计合成了一种新型近红外染料ML880,并构建了一种光热/活性氧双响应的可降解药物递送系统NBD&MLRMON用于880nm激光和活性氧辅助的肝癌联合治疗,实现治疗试剂在肿瘤区域的按需释放,可用于光热/光动力/化疗的联合治疗。磁刺激是一种非侵入性的方法,Fe304具有独特的磁性特质，可融合纳米技术精准设计磁敏感性纳米递送系统,实现磁性纳米粒子药物递送414-43。Hosseini等44合成了超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPlONS),并通过将环糊精环连接到具有疏水性三嗪基团的聚乙二醇(PEG)链上制备准聚轮烷(PPR)o通过SPIONs和PPRs之间的非共价微针分为实心微针和空心微针。实心微针通常由金属材料和非降解聚合物等制备而成。空心微针实质是微米级别的微型注射器，目前已成功用于胰岛素递送。目前微针技术与电子系统、柔性印刷电路板技术、微流控技术、葡萄糖提取、安全灵敏的连续性血糖监测等技术高度整合,在智能、可控、精准、试剂低损耗等释药方面不断取得进展,并与体液检测技术、可穿戴技术、大分子和靶向细胞递送技术融合发展。促渗技术:皮肤特定的生理结构在保护人体的同时也限制了药物的经皮递送，降低角质层阻力,增加皮肤通透性是药物经皮递送的常用方法。基于不同的促渗透机制开发了多种物理和化学促渗方法。化学方法是利用化学促渗剂来改变皮肤生理特性,对紧密的脂质排列进行破坏,增加角质层药物渗透量。物理方法是利用物理手段改变角质层的物理状态和生理特性来提高药物透皮量。离子导入技术:离子导入技术是利用直流电流将药物离子经由电极定位导入皮肤或黏膜,进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。离子电渗疗法递送的治疗分子数量是传统递送形式的102OOO倍,可使所选药物通过皮肤、黏膜、牙釉质、牙本质和其他组织扩散,主要用于牙科、眼科、耳鼻喉科和皮肤科。目前已应用于递送局部麻醉剂、阿片类药物、类固醇、非俗体抗炎药、抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗癌药、氟化物和维生素,近年来可用来递送生物大分子药物,该途径绕过了肝脏代谢,避免胃pH和胃肠道消化酶导致的药物失活54。KigaSaWa等55的研究表明离子电渗疗法介导的SiRNA递送到皮肤中可治疗特应性皮炎;离子导入技术介导的CpG寡脱氧核糖2.12微输液植入装置局部颅内给药通过植入的导管连接皮下植入的药物储器或外部微量输液泵,通过可编程微输液泵实现不连续/间歇药物释放,从而降低发生药理耐受风险,主要用于治疗癫痫、顽固性疼痛等疾病。最近一项临床研究成功利用连接到导管系统的皮下植入微输液泵将广谱丙戊酸(ValPrOiC)长期输注至耐药性癫痫患者的脑室61,结果表明尽管有一些轻度不良反应,但有效实现了生活质量改善,并且无局部脑室周围毒性。类似地,鞘内药物输注系统把药物直接输送至蛛网膜下腔,使药物直接作用于脊髓中枢,达到长期控制疼痛的目的,特点是镇痛效果良好,用药量仅为静脉用药的1/100.口服药量的1/300,大大降低长期服用药物的副作用，且患者一旦植入终身受用,操作相对简便易行,显著提高了生活质量。2.13活细胞递送系统近年来,活细胞也逐渐开始用于药物递送,血细胞在这一领域表现出良好的前景。红细胞可作为药物缓慢递送的生物反应器。糖皮质激素特别是地塞米松(Dexamethasone)具有高效抗炎活性,然而不良反应限制了临床使用，因其需要以低有效剂量长时间释放的方式配制。将塞米松21-磷酸(DeX21-P)加载到红细胞中，可被常驻酶缓慢去磷酸化为其活性扩散代谢物地塞米松,然后通过红细胞膜的简单被动扩散缓慢释放到血液中62o止匕外,红细胞可用于将装载的药物选择性递送至噬红细胞作用的细胞(即单核-巨噬细胞系统的细胞)，这些细胞通常参与各种病理状况62o使用基于红细胞的药物递送系统适用于多种临床应用，在临床转化方面具有潜力。血小板在止血、炎症和组织再生中起着至关重要的生理作用，这与伤口愈合以及癌症发展和转移密切相关。止匕外,血小板还具有快速补充、避免意外积累的适当循环时间及体内位点特异性活化/黏附等特性,使血小板有资格成为理想的药物输送系统。美国Z胶囊公司(ZCaPSUIe)使用其专有技术用抗体药物修饰人诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的血小板,可取代患者分离的血小板,将药物输送到与某种疾病相关的特定部位。巨噬细胞在维持组织内环境平衡方面无处不在,容易定位于肿瘤微环境并在肿瘤微环境内持续存在，占大多数实体瘤肿瘤微环境中细胞质量的50%63o巨噬细胞启发的靶向给药已被探索用于治疗肺癌64o基因工程巨噬细胞可被用于局部输送细胞毒性物质，并将细胞毒性物质限制在抗原特异性环境中，提高肿瘤治疗的有效性与安全性。Gardell等65利用巨噬细胞传递基因编码蛋白，通过分泌双特异性T细胞接合器(bispecificTcellengager,BiTE)的基因工程巨噬细胞诱导抗原特异性杀伤,而这一效应又被IL-12基因工程巨噬细胞成组性放大66oHUang等67使用纳米颗粒来制造携带光敏细胞毒性剂的巨噬细胞,这些药物在暴露于近红外光时释放并诱导细胞死亡。3、企业竞争格局3.1市场总体概况限锹三安归952.12023E2O24E2025E年份随着近年来新型生物技术药物的出现,对药物递送系统的需求增加,整个市场呈现快速发展的趋势,2021年全球药物递送系统市场规模为522.8亿美元。预计2030年市场规模将达到约2014.5亿美元,复合年均增长率约为16.17%(图1)。其中，亚太地区药物递送系统市场预计将在2030年达到211.81亿美元,复合年增长率约11.2%o而北美地区药物递送系统市场在2021年已达237.28亿美元,预计将以9.7%的复合年均增长率增长。2021年纳米药物递送系统所占市场份额最多,达358.47亿美元。2014.5I7341I492.7I2S4.9iH112026E2027E2028E2029E2030E图120212030年全球药物递送系统市场规模市场规模增长主要可归因于全球各发达国家和发展中国家社会老龄化、慢性疾病数量显著增长等。止匕外,近年来各国政府采取政策及资金扶持该市场发展的举措有所增加。企业巨头也加大了对药物递送系统市场的投资,并积极建立相关研究基础设施,这些因素均将推动药物递送系统产业持续稳定发展。目前国际上开展递送系统研发的创新型企业覆盖领域较广,在各类递送系统技术方向均有布局,代表性企业包括BD(Becton,DickinsonandCompany)>BluebirdBio、ArcturusTherapeutics>MicellaDeliverySystems>SouvieBiodelivery>CarocellBio、SixfoldBioscience>Aqdot公司等。而国内企业的技术布局比较单一,且目前在递送系统技术、生产放大工艺的核心专利上能做到完全自主的企业非常少,在该领域知识产权完整度较高的企业包括斯微生物、艾博生物等(表2)。铺开递送系统布局方向、突破专利壁垒将是我国递送系统领域企业的未来发展重点。表2新型药物递送系统国内外代表性企业Table2Domesticandforeignrepresentativeenterprisesofnewdrugdeliverysystems代表性企业代表性平台技术国外BD公司(BeCtOn,DickinsonandCompany)微针给药技术、无针给药装置、微输液植入装置BluebirdBio蓝鸟生物核酸药物递送ArcturusTherapeutics)7乳术、核朝物鳗MicellaeDeliverySyStemS米切拉公司乳化递送技术SouvieBiodeIiVery索维公司外泌体药物递送技术CarocellBio卡罗赛尔生物高分子聚合物递送技术SixfoldBiOSdenCe六重生物科学智能可播递送技术、核酸药物递送Aqdot阿克多特智能可编程递送技术、纳米药物避缆术国内斯微生物核酸药物递送、靶向遴缎术艾博生物核酸药物递送、乳化递武术康希诺生物核酸药物递送、纳米药物递i为妍启辰生生物核酸药物递送嘉晨西海台硒三三3.2国际代表企业3.2.1BD公司BD公司是全球最大的医疗技术公司之一,通过开发各类医疗设备、仪器系统和试剂推动世界健康产业发展,其产品包括各类型药物递送系统。该公司目前具有228项药物递送产品，涉及微针给药、无针给药、微输液植入等各类技术,代表性产品包括用于近距离放疗的SOUrCeLinkTM递送系统产品、血管及胆管内皮递送的LifeStarTM递送系统产品等。该公司的优势递送技术为即用型给药系统,包括预充式注射器、自注射系统，以及安全和屏蔽装置,无论药物复杂性、黏度和给药量如何均可确保顺利给药。由于在各类药物递送装置开发均具有广泛布局,且有长期广泛的合作伙伴及销售网络,BD公司在微针给药、无针给药、微输液植入装置等领域具有重要竞争地位。3. 2.2蓝鸟生物蓝鸟生物是一家在美国上市的全球顶尖生物技术公司，专注于针对遗传性疾病和癌症的基因疗法开发。蓝鸟生物的集成产品研发平台涵盖了基因治疗、癌症免疫治疗和基因编辑等不同领域。其优势递送系统技术为离体慢病毒载体基因疗法,即使用慢病毒在体外将治疗基因导入患者的细胞,扩增后回输至患者体内。该公司在基于核酸药物递送系统的药物领域具有丰富的开发经验,其开发的用于治疗输血依赖性B地中海贫血(TDT)的药物(ZynteglO)已获得欧洲药品管理局批准,在该领域具有相当强的竞争力。3.2. 3大角星治疗大角星治疗是一家在美国上市的RNA药物生物技术公司，专注于罕见疾病和传染性疾病治疗方法的发现、开发和商业化。其开发的LUNAR®deliverySyStenl为脂质介导的PH敏感型核酸递送系统。其近年开发的STARRTM技术平台将具有自我复制能力的RNA与LUNAR®结合,可在人体内产生蛋白质。目前该公司基于STARRTM技术平台已成功开发的产品包括LUNAR®-CF、LUNAR®-0TC等,分别用于囊性纤维化、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症等疾病治疗。基于PH敏感型脂质体核酸递送技术LUNAR®及STARRTM平台，大角星治疗在乳化递送技术和核酸药物递送领域具有重要竞争地位。3.2.4米切拉公司米切拉公司是一家加拿大创新型生物技术公司，专注于为高质量的制药、医疗生产商开发最前沿的药物递送系统。其开发的最新递送系统产品02W是下一代基于脂质的药物输送系统,属于乳化递送技术,可显著提高脂溶性化合物的溶解度、生物利用度、效力、稳定性和起效时间。其功能原理是将油溶性化合物转化为水溶性化合物,提高包括大麻素在内的脂溶性化合物的溶解度和生物利用度,02W不含聚乙二醇和中短链醇,是唯一由食品级赋形剂制成的自分散和完全水稀释的自微乳给药系统(SMEDDS)。该技术使米切拉公司在乳化递送技术领域占据了核心竞争地位。3.2.5索维公司索维公司是一家美国创新型生物技术公司，旨在为免疫炎症、癌症和神经系统等疾病领域提供药物递送系统开发支撑。该公司专注于开发可用于组织和部位特异性活性药物递送的工程外泌体。该技术可提高生物相容性和非免疫原性,在避免活性成分降解的同时提高特异性和功效,从而消除药物不良反应。索维公司凭借其独特的工程外泌体递送技术在该领域具有相当大的竞争力。3.3国内代表企业3.3.1艾博生物艾博生物是国内产业界极少数拥有自主知识产权纳米脂质球(LNP)递送技术的mRNA药物研发公司。其自主研发LNP系统的脂类辅料中含有专利PH敏感脂类,具有优越的递送效率,可保证mRNA在人体内的低毒性和高表达。艾博生物在应对新冠疫情的mRNA疫苗开发任务时，已具备了采用自研LNP递送技术进行产品设计和制备的能力。基于其较为完整的自主知识产权技术体系和产品开发经验,艾博生物在我国乳化递送技术和核酸药物递送领域具有优势竞争地位。3.3.2斯微生物斯微生物是一家创新mRNA药物研发商,基于自主研发的脂质多聚纳米复合物技术平台(LPP/mRNA)进行创新药物研发,产品领域涉及癌症mRNA疫苗、传染病mRNA疫苗、蛋白质缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等,其核心竞争力在于拥有全球独家知识产权的LPP(IiPoPoIyPleX)纳米递送系统,该系统是以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。与传统LNP相比具有更好包载和保护mRNA的效果,并能随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。LPP技术凭借优异的树突状细胞靶向性可更好地通过抗原提呈激活T细胞免疫反应,从而获得理想的免疫治疗效果。除此之外,斯微生物拥有自主开发的抗原分析、预测、序列优化平台,拥有年产数亿剂mRNA疫苗的大规模生产关键技术/设备的核心专利,关键物料完全实现了国产替代等优势。由于mRNA药物开发涉及多技术环节,且递送系统开发是最关键的技术环节之一,具有LPP递送系统自主知识产权和完整开发供应链的斯微生物无疑在我国核酸药物递送领域具有核心竞争力。3.3.3康希诺生物康希诺生物是一家成立于中国，并在世界范围内提供预防和治疗感染类疾病药物的创新性企业。该公司拥有全套疫苗研发生产及商业化流程,包括抗原发现、表达及纯化、培养基配方研究、临床前可行性分析及概念验证、分析方法开发、生产工艺开发及产业化商业化等各个流程。疫苗是该公司的主要研发领域,拥有病毒载体疫苗技术、合成疫苗技术、蛋白质结构设计和VLP组装技术、mRNA疫苗技术、制剂及给药技术五大核心技术平台，掌握多项疫苗核心知识产权及专有技术。虽然康希诺生物在mRNA疫苗研发流程中仍存在部分技术的知识产权依赖性,但其完整的疫苗技术平台和丰富的多管线研发经验仍使该公司在国内核酸药物递送领域具有非常强的竞争力。4、总结与展望近年来,得益于多学科交叉融合的发展以及新型生物技术药物的出现,药物递送系统技术领域发生了巨大变化,在保持药物稳定性、提高生物相容性、优化给药途径等方面取得了重要进展,催生了一大批新型药物递送技术,在器械类药物递送领域,微针、无针等透皮给药系统国外已有众多产品上市,微输液植入装置领域已有数个产品获批上市。基于高分子聚合物递送技术或脂质体递送技术的药物全球分别有约30种获批上市,基于蛋白质递送技术的ADC药物全球约15种获批上市,基于外泌体递送的药物已有约40项处于临床研究阶段,而仿生型药物递送系统、活细胞递送系统等仍处于研究阶段。整体而言，药物递送系统的方式非常多样,从纳米物质、大分子物质到细胞,或各种器械装置，皆可成为药物的递送载体,配合仪器设备或纳米机器人等，还可实现智能可编程等新型功能,融入递送系统领域的技术和工具缤纷多彩,并呈现出高技术壁垒、快速迭代等特点。现今微针给药技术于2020年被科学美国人杂志评选为有望改变世界的十大新型技术之一,并名列榜首。外泌体药物递送技术、活细胞递送系统将是药物递送的明日之星。当下和未来对于递送系统的研究持续围绕着如何让药物和疗法更好地触达和递送到病灶,更好发挥药物的疗效并减少对人体的副作用而展开。开放的思维和新颖的设计是新型递送系统技术诞生的关键,基础研究的持续进展和交叉融合是新型递送系统发展的基础,医工融合的成果转化机制是递送系统技术产业化的核心。目前,全球药物递送系统市场保持良好的发展增速,市场规模稳步增长。国际递送系统领域创新型企业覆盖领域较广,创新推动动能强,企业巨头纷纷加大对药物递送系统市场的投资。而我国在新型递送系统相关技术的基础研究方面有待加强,原创性有待提高,跟进速度有待提升,布局有待多点开花。相信随着技术的快速发展和创新,新型药物递送系统将成为治疗疾病的有力工具并显著改善疾病治疗的效果,为人类治疗技术水平的进步做出更大贡献。