抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核药物治疗.docx

抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核药物治疗抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核药物治疗中国大陆专家建议与台湾结核病诊治指引相关介绍张明媛牛俊奇（吉林高校第一医院肝胆胰内科，长春130021）关键词：结核病；肝脏病变；抗结核药物：治疗：指南Exp1.anationoftheTaiwanGuide1.inesforTBDiagnosisTreatmentZHANGmingyuan,Niujunqi.（DepartmentofHepato1.ogy,TheFirstHosipita1.ofJi1.inUniversity,ChangChun,130021）Keywords:Tuberco1.osis;1.iverdiseases;anti-tuberco1.osisdrugs;treatment;guide1.ines结核病是全球性的公共卫生问题，据世界卫生组织（NHO）估计，2011年全世界有近870万例新发和复发结核病例，每年约有MO万人死于结核病1。在发展中国家，结核病仍旧是单一病菌感染每年发生数及死亡数最多的传染病，结核病防治应引起各国医务工作者的重视。抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤最为多见，危害性最大，一旦出现肝损伤，可导致治疗中断，降低抗结核治疗的有效性，导致治疗失败、复发和耐药的出现2；肝硬化和慢性肝炎是常见疾病，肝病患者结核病发病率和病死率均显著高于一般人群，肝病是感染结核病的独立危急因素3,4,5,但对于肝病患者抗结核药物治疗决策的制定，目前尚缺乏一样看法6。为提高结核病的诊治水平，台湾口生署疾病管制局参考世界公认的标准规范，于2004年编纂了第一版结核病诊治指引，2013年，跟随国际最新发展，台湾卫生署疾病管制同邀请陆坤泰教授为主编，经6个学会，多名业内专家共同探讨，就原有内容进行了补充及更新，形成了第五版结核病诊治指引(下文简述为台湾结核病指引结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核药物治疗领域的相关进展，本文对2013年中华医学7。为了解两岸抗会结核病学分会提出的抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议和台湾结核病指引中的相关内容进行介绍。1抗结核药物所致肝损伤1.1抗结核药物分类中国疾病预防限制中心结核病预防限制中心将现有抗结核药品常分为一线、二线两类。一线药品包括：链霉素(SV)、异烟明(INH)、利福平(RFP)、毗嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醉(EvB)、利福喷汀(RFT)、利福布汀(RFB)等，主要用于一般初治、复治结核病患者的治疗；二线抗结核药物为WHO界定的其次到第五类抗结核药物(除外链霉素)，常用于多耐药结核菌(MDR-TB)感染和不能耐受一线抗结核药物治疗的患者8o一般认为，抗结核药物中异烟腓、利福平、噬嗪酰胺、对氨基水杨酸和乙硫异烟胺有潜在肝毒性，而乙胺丁醇、链毒素及其他疑基糖甘类药物、氟唾诺酮类药物和环丝氨酸为非肝毒性药物；一线抗结核药物中，哦嗪酰胺的肝脏不良反应最强，利福平最小9o吐嗪酰胺的肝脏不良反应呈剂量依靠性10,I1.1.o同样，台湾结核病指引中认为第一线抗结核药物中异烟脏、利福平及毗嗪酰胺皆可导致药物性肝炎，不同的是，该指南中指出氟瞳诺酮类药物，也会产生严峻肝炎。两岸抗结核药物种类及分类上有所差别(详见表1)。表I-抗结核药物分类药物名称链霉素(SM)、异烟朋(INH),利福平(RFP)、毗嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)、利福喷汀(RFT)、利福布汀(RFB)等卡那霉素(KM)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、对氨基水杨酸(钠)(PAS)、丙硫异烟胺(Pt0)、乙硫异烟胺(E1.o)、环丝宓酸(Cs)、氧藏沙星(Ofx)、左氧氟沙星(1.fx)、莫西沙星(MfX)、氯法齐明(Cfz)、克拉霉素(CIr)、阿莫西林-克拉维酸(AmX/C1.v)等单方药物：异烟胖(INH)、利福平(RVP)、乙胺丁醇(EMB)、毗嗪酰胺(PZA)熨方药物：乐肺宁150(REN)(RMP150mg+INH100mg)乐月市宁300(RMP300mg+INH100mg)卫非特(RFT)(RMP150mg+INH80mg+PZA250mg)KT-4(RMP150mg+INH75mg+PZA400mg+EMB275mg)KT-3(RMP150mg+INH75mg+EMB275mg)链绿素(SM)、卡那霉素(KM)、阿米卡星(MK),丙硫异烟胺(TBN),对氨基水杨酸(PAS),环丝纸酸(CS、左氯氟沙星(1.FX)、莫西沙星(MFX)、利福布汀(RFB)地区中国大陆8一线抗结核药物分类药物二线抗结核药物台湾7一线抗结核药物二线抗结核药物1.2抗结核药所致肝损伤的定义1.2.1大陆地区专家建议中指出抗结核药所致肝损伤是指在运用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程，可表现为无症状丙第酸转氨酶(A1.T)上升，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。参照药物性肝损伤的诊断标准，大陆专家认为以下状况应考虑肝损伤：A1.T2倍正常值上限(U1.N)或结合胆红素2倍U1.N；或天冬宓酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(A1.P)和总胆红素同时上升，且至少1项2倍U1.N,诊断标准详见2013年中华医学会结核病学分会抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议文宏等人建议如下标准，即在抗结核药物治疗过程中，无肝炎症状但A1.T上升至5倍U1.N以上，或有肝炎症状且A1.T上升至3倍U1.N或胆红素上升至2倍U1.N以上，在同时除外2；但阮巧玲，张病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他缘由引起的肝炎后，可诊断为抗结核药物引起的药物性肝损伤3,10。1.2.2台湾结核病指引中对肝炎作如下定义：治疗前肝功能正常者，在治疗过程中，无肝炎临床症状，但肝功能超过5倍U1.N：有肝炎临床症状者，其肝功能超过3倍U1.N或总胆红素超过3mgd1.,诊断抗结核药物所致的肝炎时，需除外病毒性肝炎、酒精性肝炎以及肝硬化、肝癌、心衰，或服用其他具有肝毒性的药物等状况7。值得留意的是：1、与第四版台湾结核病指引相比，第五版中将总胆红素超过2mgd1.(34.2umo1.1.)更改为3mgd1.(51.3umo1.1.),但对胆红素水平的监测值仍略低于大陆地区专家建议中的监测值(2倍U1.N约为60umo1.1.);2、台湾指南中额外指出对于治疗前肝功能不正常的患者，若肝功能超过治疗前的两倍，应考虑肝炎的存在7o1.3抗结核治疗监测及出现肝损伤的处理刚好订正肝功能异样、逆转肝功能损伤，对于抗结核治疗的顺当完成，提高结核治愈率及防止耐药结核病的发生具有重要意义。1.3.1治疗前及治疗中的监测：1.3.1.1中华医学会结核病学分会建议治疗前综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危急因素及全身状况等，具体询问既往用药史、酗酒史和肝病史等，同时进行全面的，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标记物等检查，必要时应进行肝脏、胆囊影像学检查，在抗结核治疗过程中应严密监测肝脏生化指标2：a.有高危因素者：前2个月每1-2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1-2次；b.无高危因素者：每月监测肝功能1次，出现肝损害可疑症状时应刚好监测肝功能，发生抗结核药所致药物性肝损伤后，应依据肝损伤程度每周监测肝功能1-2次。1.3. 1.2台湾结核病指引中同样建议在抗结核治疗时应亲密监测患者肝功能变更：血液及生化检查应包含血常规、AST、A1.T、胆红素、胆汁酸、尿素氮、肌好等项目。检测时间建议在治疗前以及起先治疗后的第2、4、8周；若出现肝功能变更，在肝功能未复原正常或下降至3倍U1.N以下时,应每周检测肝功能1-2次。需留意的是：1、在治疗前的病毒学检查项目中，除大陆地区建议的HBV及HCV检测，台湾结核病指引中建议，若病人未拒绝，应同时行HTV相关检测；2、台湾结核病指引中明确规定了进行肝功能检测的时间，但在起先治疗第8周后是否应接着监测肝功能，指南中未提及，但指出若病人有HBV、HCV或HIV感染，同时治疗前各种血液及生化指数异样，则返诊的频率以及血液及生化检查应更为密集7。1.3.2抗结核药物所致肝损伤处理：13.2.1中华医学会结核病学分会建议如下2：.仅A1.T3倍U1.N,无明显症状，无黄疸，可在亲密视察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物；B.A1.T3倍U1.N,或总胆红素2倍U1.N,应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗.，亲密视察；C.A1.T5倍U1.N,或A1.T3倍U1.N伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素3倍U1.N,应马上停用全部抗结核药物，主动保肝治疗，严峻肝损伤患者应住院实行综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应主动抢救。1.3. 2.2台湾结核病指引中建议如下7：A.无症状而AST/A1.T未超越过5倍U1.N,或有稍微症状但ST1.T未超过3倍U1.N,亲密视察即可，不必停药：B.有肝炎症状而AST/A1.T超过3倍U1.N：或无肝炎症状但AST/A1.T超过5倍U1.N,须马上停药：与大陆地区专家建议不同的是：1、台湾结核病指引中认为AST的变更也可以反应肝损伤程度，将其作为监测指标，需留意的是，胆红素水平虽此处未提及，但胆红素异样时多伴有临床症状（如：黄疸），且该指南对肝炎的定义中也包括了胆红素水平的检测：2、两岸在需马上停药的标准上是一样的，但对于未达到马上停药标准的肝损伤的处理上存在差异，大陆地区建议亲密视察，同时酌情停用肝毒性大的药物，台湾地区认为在亲密视察下可不必停药。1.3.3肝功能复原中和复原后的抗结核药物应用：1.3.3.1中华医学会结核病学分会建议2：A.仅表现为单纯A1.T上升的肝损伤患者，待1.T降至3倍U1.N时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟明和乙胺丁醇，每周夏查肝功能，若肝功能进一步复原则加用利福平或利福喷丁，待肝功能复原正常后，视其基础肝脏状况等考虑是否加用毗嗪酹胺；B.对于A1.T上升伴有总胆红素上升或黄疸等症状的患者，待A1.T降至3倍U1.N及总胆红素2倍U1.N时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氨哇诺酮类药物，若肝功能进一步复原则加用异烟明，待肝功能夏原正常后，视其结核病严峻程度及基础肝脏状况等考虑越否加用利福喷丁或吐嗪酰胺；C.对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后依据药物致敏可能性由小到大逐步试药。1.3. 3.2台湾结核病指引中指出若因为严峻副作用而必需停止服用原本的抗结核药物，原则上应当等待副作用消逝或趋于正常时，重新起先治疗，建议如下7：假如短暂无需接着抗结核药物治疗，建议肝功能复原或下降至3倍U1.N以下，副作用消逝或趋于正常后，逐一加入其他一线药物。在药物选择上，两岸存在差异，大陆地区专家建议中认为对于复原期的患者，应先加入非肝毒性药物后逐步加入一线药物，在一线药物选择上，有症状者，首选异烟阴，无症状者，首选利福平2：陈耀凯、严晓峰等认为利福平肝毒性较小且杀菌作用更强大，重新给药应先从利福平起先，同时，重新给药时应避开再次赐予咄嗪酰胺6。台湾指南中建议肝功能第原期的患者应以异烟腓-利福平-唯嗪酰胺依次重新进行渐进式给药试验（其处置流程详见图1）,认为异烟明的选择应优先于利福平，理由如下：a.全部抗结核药物当中，异烟明具有最高的早期杀菌力，可快速削减病人体内结核菌量，改善临床症状及降低传染力；b.逐一加入抗结核药物时，由于运用的药物种类往往不足，因此最先运用的药物，最有可能产生耐药性，基于爱护利福平，优先加入异烟腓。此外，对于毗嗪酰胺的选择，台湾地区更为主动，但指出若病人药物性肝炎严峻或合并有黄疸，在胜利地重新运用异烟胧及利福平后，不建议尝试加入哦嗪酰胺。值得留意的是，台湾结核病指引中额外指出：当病人行以下状况时，需考虑在副作用尚未缓解之前选择其他抗结核药物治疗：a.结核病情严峻，可能危及生命或造成无法熨原之损害，如：结核性脑膜炎等；b.病人具有高传染力且无法适当隔离。发生肝炎而必需接着抗结核药物治疗时，考虑以链霉素（SM）/卡那霉素（KM）、乙胺丁醇加上械唾诺酮类类药物治疗，链霉素与卡那霉素进行选择时，应依据药敏试验结果，若链霉素有效，首选链霉素；若链霉素无效、或没有药敏结果时，选择卡那霉素（原则上卡那霉素尽量保留给MDR-TB病人运用）。与大陆地区专家建议有所不同，台湾地区认为斌喳诺酮类药物也可能造成肝炎，运用含该药物的处方时，须持续追踪肝功能。2肝病患者抗结核药物治疗有基础肝病的患者接受抗结核治疗时更简单出现肝损伤，针对不同程度的肝病患者，其抗结核治疗方案存在差异：2.1急性肝炎：急性肝炎患者偶可合并结核病，这类患者应待肝功能完全夏原后再进行抗结核治疗：若结核病患者在抗结核治疗期间发生急性病毒性肝炎，应停用全部具有肝毒性的抗结核药物，直至急性肝炎症状消退及血生化指标复常，在此期间可赐予乙胺丁醇、链毒素及银喳诺相类药物作为临时替代治疗11。台湾结核病指引对此描述不多，但指出：假如确定为急性HBV感染的活动期，同时PT延长超过3秒，且胆红素2mgd1.,可以在肝胆肠胃科医师指导下开立抗HBV药物。注释：1：逐一加药的过程中，可以同时运用足够剂量的乙胺丁醇，若病人药物性肝炎严峻或合并有黄疸，在胜利运用上异烟期及利福平之后，不建议尝试加入吐嗪酰胺：2：肝功检测:建议包含A1.T、AST以及总胆红素INH：异烟阴：RMP：利福平：PZA：咄嗪酰胺；SM：链霉素：KM：卡那霉素；FQN：毓哇诺酮：EMB：乙胺丁醇图1.台湾结核病指引中抗结核药物肝毒性处置流程肝功能异样肝炎的定义：1、若治疗前肝功能在正常值的两倍以下者：.无症状、肝功能正常值的五倍：B.有症状，肝功能正常值的五倍；C.总胆红素3mgd1.2、若治疗前肝功能高于正常值的两倍：肝功能超过治疗前两倍是肝炎，停止原来抗结核药物不是肝炎，稍微肝功能异样，追踪肝功能接着治疗推断是否需马上抗结核治疗1、严峻结核病？2、无法限制感染？不须要马上治疗：每周追踪肝功能1-2次至正常值的三倍或接近治疗前的肝功能需马上抗结核药物治疗方案：SMKM-FQN÷EMB按下表逐一加入抗病毒药物1：口期药物剂量肝功检测2O-+1INH100mgd2INH200mgd3-5INH全量+6+RMP150mgd7+RMP300mgd8-10+RMP全量+11+PZA250mgd12+PZ500mgd13+PZA全量+2.2慢性肝炎:慢性肝病与抗结核药物引起的肝损伤之间互为促进因素可加重病情进展，其中，HBV和（或）HCV感染与抗结核药物所致的药物性肝损伤关系最为亲密，台湾结核病指南对于慢性HBWHCV感染者的抗结核治疗方案未行相关描述，此处仅介绍大陆地区的相关建议：2.2.1慢性HBV感染：有探讨表明，抗HBV治疗可削减抗结核药物所致肝损伤，但尚需更多证据支持此观点12,目前认为：在具有抗病毒治疗指征应尽快采纳核昔类药物抗病毒治疗，同时或稍后行抗结核治疗2；阮巧玲、张文宏等建议对处于活动期的慢性HBV感染者应及早抗病毒治疗，但处于非活动性携带期或免疫耐受期肝功能正常的患者尚不能形成预防性抗病毒治疗的建议32.2.2慢性HCV感染:HCV合并结核感染者，可依据其肝功能状况，确定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功能良好，建议先抗结核治疗，再进行抗HCV治疗2。HCV感染者接受抗结核治疗时，可常规采纳标准短程化疗方案，但需每个月进行1次肝功能检查，若发生抗结核药物所致肝损伤，在血清转宓的水'F正常后重新赐予抗结核治疗仍是平安的13：干扰索联合利巴韦林的抗HCV治疗，有助于提高慢性HCV感染者对抗结核药物的耐受性，防止肝损伤的发生，同时有利于预防已发生肝损伤者再次给药时出现肝损伤14作者认为，近年来，新型口服抗HCV药物的出现，将缩短抗病毒疗程，削减干扰素及利巴韦林所致的不良反应，提高HCV感染的治愈率，将有利于HCV合并结核感染者的治疗;2.3肝硬化2.3.1大陆地区专家建议中指出假如肝功能代偿良好，异烟期和利福平并不是肝硬化患者的用药禁忌，但哦嗪酰胺在用于肝硬化患者时应慎重，许多学者认为咄嗪酰胺应禁用于肝硬化患者3。慢性肝病患者在接受抗结核治疗前，应依据Chi1.d-Pugh评分进行评估，依据评分结果确定治疗方案，建议如下6,15：.评分7分为稳定期，举荐含2种肝毒性药物的治疗方案,避开选用毗嗪酰胺；B.评分8-10分为进展期，举荐仅含1种肝毒性药物的治疗方案，利福平优于异烟月并，禁用哦嗪酰胺；C.评分11分为极度进展期，仅能选用不含肝毒性药物的治疗方案，可选用链霉素或阿米卡星、氨嚏诺酮类和乙胺丁醇等药物，疗程1824个月。2.3.2同样，台湾结核病指引中也建议依据Chi1.d-Pugh评分标准对患者进行评估：A.治疗ChiIdC级的病人，可在评估病情后，干脆开异烟朋+利福平+乙胺丁醉的处方，并当心追踪肝功能；假如没有把握，建议用下列处方：乙胺丁醉翅喳诺酮类+丙硫异烟胺/对氨基水杨酸+环丝织酸+卡那霉素：B.对于Chi1.dB级的慢性肝炎或肝硬化病人，建议在监测肝功能的基础上进行试药治疗（试药流程详见图2）,如不试药：则采纳异烟A1.卜利福平+乙胺丁醇的处方。与大陆地区专家建议相比：1、台湾结核病指引在对慢性肝炎、肝硬化患者抗结核药物的试药流程具体的对药物选择、监测时间、出现不良事务处理及处方确定的给出了具体的说明，诊治流程的设计上更为细致、瑾慎:2、针对肝硬化患者的治疗，台湾地区对一线抗结核药物（如：毗嗪酹胺）的选择上更为主动，对此，台湾结核病指引中给出如下说明：A.异烟阴、利福平、毗嗪酹胺都可能造成肝功能的恶化，假如完全不用，肝病患者治疗就和多重耐药的病人一样，很惋惜。B肝病患者干脆接受乙胺丁醉-械唾诺酮二链霉素处方的不足：a.处方假如不含异烟阴+利福平，必须要有4种以上的有效药，该处方药物种类不足：b.这个处方虽用3种药，但平安性仍有疑虑：若没有药敏试验，链霉素的耐药率在初治患者高达7%以上，即使有药敏试验的报告，也不能完全信任乙胺丁辞和链霉素的结果;图2.台湾结核病指引中ChiIdA、B级患者抗结核治疗试药流程注释：INH：异烟阴；RMP：利福平：PZA：毗嗪酰胺；SM：链霉素：KM：卡那霉素；FQN：毓哇诺酮：EMB：乙胺丁醇：丙硫异烟胺（TBN）；对氨基水杨酸（PAS）5环丝氨酸（CS）c.氟哇诺酮在MDR-TB的治疗中特别重要，应尽量不让它暴露在担心全的处方中；d.链霉素不能在至少18个月的疗程中全程应用，停掉以后，该处方中又少了1种药物：e.越来越多的文献报告，W诺酮类也会造成严峻的肝炎。C.结核病人的肝功能恶化，有时是因为结核分枝杆菌侵扰到肝脏，这时更应主动治疗。D.慢性肝病进行结核初治的患者，可在评估病情后，干脆开异烟明+利福平+乙胺丁醇的处方，并监测肝功能变更，假如没有把握，可亲密监测，一次加一种药渐渐测试，找出可以用的一线药，但需指出的是，试药的程序并不是肯定要做的，药的先后依次也不是肯定不能调动。综上，本文简要对两岸在抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核药物治疗领域的学术探讨进行介绍，相比而言，对于该领域的诊治，台湾结核病指引更为细致、详尽，大陆地区目前的探讨报道多以专家建议、探讨进展为主，尚未形成指南，希望两岸医疗探讨领域可以相互借鉴，各取所长，增进沟通与合作。参考文献：1Wor1.dHca1.thOrganization.G1.oba1.tubercu1.osisreport2012EB01.20132013-07-10:/who.int/tb/pubicationsg1.oba1.reporte11.2中华医学会结核病学分会.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议.中华结核和呼吸杂志，2013,36:732-736.3阮巧玲，张文宏.抗结核药物引起肝损伤的现状和应对策略.中华传染病杂志，2013,31:751-755.4SenousyBE,Be1.a1.SI,DraganovPV.Hepatotoxiceffectsoftherapiesfortubercu1.osis.NatRevGastroentero1.Hepato1.,2010,7:543-556.51.vX1TangS,XiaY,eta1.Adversereactionsduetodirect1.yobservedtreatmentstrategytherapyinChinesetubercu1.osispatients:aprospectivestudy.P1.oSOne,2013,8:e65037.6陈耀凯，严晓峰.肝病合并结核病患者的抗结核药物治疗探讨进展.中华结核和呼吸杂志，2013,36:769-771.7台湾卫生署疾病管制局.台湾地区结核病诊治指引（第五版），2013.8周林.抗结核药物探讨进展.中国临床医生,2013,41:14-17.9rbexMA,Vare1.1.aMdec,siqueiraHR,eta1.Antitubercu1.osisdrugs:druginteractions,adverseeffects,anduseinspecia1.situations.Part1:first-inedrugs.JBrasPneumo1.,2010,36:626-640.10DevarbhaviH.Antitubercu1.ousdrug-induced1.iverinjury:currentperspective.TropGastroentero1.,2011,32:167-174.11SchenkerS,MartinRR,HoyumpaAM.Antecedent1.iverdiseaseanddrugtoxici1.y.JHepato1.,1999,31:1098-1105.12YuWC,1.aiST,ChiuMC,eta1.1.amivudineenab1.edisoniazidandrifampicintreatmentinpu1.monarytubercu1.osisandhepatitisBco-infection.IntJTuberc1.ungDis,2006,10:824825.13KwonYS1KohWJ1SuhGY,e1.a1.HepatitisCvirusinfectionandhepatotoxicityduringantitubercu1.osischemotherapy.Chest,2007,131:803-808.14TsaiMC,1.inMC,Hung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