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2024早产儿支气管肺发育不良相关肺外并发症研究进展（全文）摘要早产儿支气管肺发育不良（bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD）是在肺发育不成熟的基础上，由多种因素共同作用导致肺泡化障碍而形成的种慢性肺部疾病，往往需要长期的氧疗或反复机械通气治疗。BPD患儿受多种因素影响，除肺部病变外易合并肺外并发症，如脑白质损伤、胆汁淤积症和代谢性骨病等。因此，明确早.产儿BPD与其相关并发症的关系，r解导致肺外并发症发生的高危因索，对改善BPD患儿的远期预后有重要意义。支气管肺发育不IUbrOnChOPU1.mOnarydysp1.asia,BPD）是常见于早产儿的一种严重呼吸系统疾病，胎龄越小，其发生率越高。随着困生医学的发展及早产儿救治水平的提高，近10年来我国超未成熟儿的生存率方了明显改善从2010年的56.4%上升至I2019的68.0%,但BPD的发生率并未明显下降，高达74%1o除慢性肺疾病外，BPD患儿远期并发症发生率为6379%2,心血管、神经、消化、内分泌等系统的发病率也升高。现对BPD早产儿相关心血管系统、神经系统、消化系统及内分泌系统等并发症进行综述.1心血管系统并发症中重度BPD患儿因肺泡和肺血管发育不良，往往需要K期接受机械通气和高氧暴露，这些因素可能引发压力/容量性肺损伤和气化应激性肺损伤，在肺内常会引起肺动脉高国PUImonaryhyPCrtCnSion,PH)30研究表明,轻度、中度和重度BPD患儿中PH的发生率分别为6%、12%和39%4oBPD的病理特征是肺泡数目减少、肺血管床总面积减少，引起肺血管异常重构，多种信号分子如结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等分泌异常，导致肺血管张力增加，形成PH,使右心室后负荷增加，引发进行性右心室扩张和功能障碍，进而导致右心衰竭【51严重的PH还会导致肺血管硬化、右心室功能障碍等不良预后，严重者可死于肺心病及右心衰竭6,7。Bokiniec等通过超声对35例轻度BPD患儿及15例重度BPD患儿在出生后1周、28周、36周的右心室功能进行动态观察，发现重度BPD患儿的右室心肌作功指数显著低于非BPD及轻度BPD患儿，表明重度BPD早产儿存在右心室功能受损。有学者通过超声测我三尖海环收缩期位移和右室心肌作功指数，发现这两项数据会随着BPD患儿病情加重而降低，提示右心功能减朋与BPD严重程度增加相关9oBPD患儿的右心衰竭甚至影响到成年期，1.ewandowski等10随访28例中重度BPD患儿至成年期，有10例(36%)的三尖瓣环收缩期位移低于正常的临床闽值(16mm),而在非BPD患儿中的比例仅为13%,足月儿为8%cBPD早产儿也可出现其他的心血管系统并发症，如左心室肥大、体-肺循环侧枝血管形成、新生儿高血压等11。已有研究表明，BPD患儿的高血压发生率高于非BPD早产儿12,首先是因为发育不成熟，血管弹性较差，其次是炎症、缺气和高碳酸血症通过多种细胞因子使血管紧张素、儿茶酚胺等调节因子失调，从而引起新生儿高血压。因此，早期识别、早期治疗心血管系统并发症对改善BPD患儿预后至关重要C2神经系统并发症BPD在新生儿期受到缺轨、高碳酸血症和呼吸性酸中毒的影响，可能会导致缺氧性脑损伤的发生。研究表明，中重度BPD与远期神经系统发育不良密切相关，且更易发生运动、认知和智力障碍等神经系统缺陷"3。BPD患儿神经系统并发症包括脑白质损伤(Whitematterinjury,WM1.)及神经发育障碍等。WMI是指胎龄2435周的早产儿由于血管损伤或炎症反应等多种因索导致的大脑白质损伤。BPD患儿长期慢性缺气会引起局部脑组织缺血，而缺乳缺血和炎症反应会导致WM1.Gre1.1.i等14对87例平均胎龄为28.2周的早产儿进行回顾性研究发现，WMI在正常轻度BPD患儿中的发病率为5.3%,在中重度BPD患儿中发病率则升高至23.3%。有研究报道，BPD患儿肺泡发育停滞和弥漫性WM1.并不是两个独立的进程，高氧暴露会加重氧化应激损伤，导致早产儿发育阶段线粒体功能障碍，引起肺泡化障碍和轴突髓鞘发育不良，进而导致大脑皮层、基底神经节、下丘脑、海马体和白质的广泛损伤15,16。1.ee等16通过头部MR1.对比了BPD患儿(33例)和牛BPD患儿(23例)在纠正胎龄足月(3741周)时的脑白质体积变化，结果发现BPD患儿的平均大脑白质体积低于非BPD的早产儿(101.8±123)cm3比(120.0±141.)cm3;同时，通过弥散张Ift成像发现BPD患儿脑容量和各向异性分数也较同胎龄的正常早产儿减低。上述研究结果提示BPD早产儿存在大脑发育和成熟延迟。另外，BPD患儿常合并反复缺氧、高碳酸血症和呼吸性酸中毒，易引起缺依性脑损伤，增加神经系统发育异常的风险15。Bae等17报道，重度BPD、长时间有创通气与后期生长迟缓和神经发育障碍有关。神经发育障碍主要包括认知、语言和运动发育延迟、脑性瘫痪等。研究证明，BPD患儿因缺氧常伴有少突胶质细胞损伤及发育不良，引起脱的鞘病变，进而导致脑白质损伤，使其合并脑性瘫痪的风险大大增加18。旦脑性瘫痪的发病率与BPD严重程度密切相关,重度BPD患儿合并脑性瘫痪的概率更高。同时，BPD早产儿的精细和粗大运动技能较正常早产儿落后、出现认知障碍风险更高19,20。BPD患儿远期的神经认知、语言、执行功能、学业成绩、神经系统和行为结果以及生活质猿均低于正常早产儿21。3消化系统并发症BPD患儿由于长期机械通气可能会延K禁食时间，长期肠外营养易导致肠外营养相关性胆汁淤积症(Parentera1.nutritionassociatedcho1.estasis,PNAC)oBPD患儿因消化道成熟延迟、消化解分泌不足、胆汁流动减少，引起胆汁淤积症。此外，BPD患儿因长期卧位、流质饮食及留置胃管，目食管反流(gastroesophagea1.ref1.ux,GER)的风险也随之增加。3.1 PNACPNAC的危险因素包括低出生体重、缺乏肠内喂养、肠外营养成分、肠外营养时间延K、肠道损伤、脓毒症、坏死性肠炎、低氧和肝毒性药物22;而BPD患儿由于出生体重小且更易合并感染、禁食及长时间的肠外营养，使得PNAC发生率更高。最近的一项多中心研究共纳入2514例极早产儿，BPD患儿中并发PNAC的概率为15.4%,而非BPD早产儿仅为5.9%,其中长期禁食使用肠外营养、脓毒症是BPD并发PNAC的独立危险因素23。因此，减少BPD患儿全肠外营养时间、尽快达到全肠内营养、避免感染是降低PNAC发生率的重要措施。3.2 GER早产儿因食管下括约肌松弛、食管清除能力弱、目排空延迟等原因，易合并GER。研究表明，GER与窒息、吸入性肺炎和呼吸暂停等呼吸系统疾病方关，而BPD患儿常合并呼吸困难和间断腹压增高，会增加GER的风险2。GER引起的吸入和微吸入也会通过引发气道阻塞、气道与喉痉挛、吸入性肺炎等，进一步加重BPD的肺损伤24。Wang等对116例BPD患儿在纠正胎龄36周和生后1718个月，分别进行24h食管多通道腔内阻抗-PH监测，得出GER的发生率为42.24%,其中轻度BPD组的发生率为12%,中度BPD组为32.14%,重度BPD组为23.08%oNobi1.e等25通过pH-M11测定97例早产儿的食管基线阻抗参数，发现BPD患儿的食管基线阻抗参数值显著低于非BPD组，表明BPD患儿食管功能较正常早产儿差，更易合并GER。4内分泌系统并发症BPD患儿因营养状态欠佳，加之肠外营养和利尿剂的K时间使用，易发生钙磷代谢紊乱、维生素D缺乏及甲状旁腺素异常分泌，使骨矿物质含量减少，最终引发早产儿代谢性骨病(metabo1.icbonediseaseofprematurity,MBDP)oBPD患儿体内激素和代谢水平紊乱、早期营养摄入不足,常影响远期生长发育，包括宫外发育迟缓(CXtraUtCrinCgrOWthretardation,EUGR)等。4.1 MBDPMBDP是以骨样组织和骨矿物质含量减少为特征，伴随钙磷代谢改变的全身性疾病。BPD患儿合并MBDP的危险因素主要为低出生体重、喂养量不足、胆汁淤积和超过2周的利尿剂应用。此外，糖皮质激素的应用也会增加MBDP的发病风险。Gaio等26对135例出生体重V1.250g的早产儿随访发现，在生后第21天，BPD患儿(55例)的血磷较非BPD患儿低(1.65±0031mmo1.1.)比(1.85±0.034mmo1.1.)1.,而碱性磷酸酶水平较非BPD患儿商(411.62±135.31)IU1.比(33898±102.20)IU1.,MBDP的发生率在BPD患儿中为60%,而在非BPD患儿中仅为34%。BPD患儿易并发MBDP的原因首先是由于钙磷摄入不足，其次是长期使用利尿剂使尿钙流失增多。BPD患儿较差的营养状况会影响骨骼生长，合井MBDP的患儿常因骨质矿化不足造成肋骨软化，使胸廓顺应性过高且不稳定，导致撤机困难。长期机械通气导致活动减少，使患儿缺乏有利于骨怫发育的机械性剌激，影响钙磷沉积，进一步加重BPD的严重程度。4.2 EUGRBPD患儿因宫内发育迟线，出生后合并呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎及新生儿败血症，会提高EUGR的发生率。方文献报道，BPD患儿头国增K相对缓慢，出院时较非BPD早产儿更容易发生EUGR2714,EUGR会导致远期生长发育落后，落后程度与出生体重、BPD程度、机械通气的持续时间成正比。Figueras-A1.oy等28随访479例胎龄小于32周的早产儿，通过监测体重、身长、头围等指标发现，在非EUGR组BPD的发生率为2.1%,在非小于胎龄儿EUGR组中合并BPD的比例为13.2%,证实BPD是EUGR的高危因素，这可能与限制液体量、利尿剂应用、喂养困难及并发GER有关。因此，对于BPD患儿，应积极改善营养状态，使其尽快实现追赶生长。5早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP)BPD患儿在长时间高浓度氧疗以及长期机械通气过程中，产生大量氧自由基，引起视网膜新生血管异常增生而引发ROP。BPD患儿发生ROP的风险更高，且两者的严重程度呈正比。PodraZa等29收集了62例出生胎龄为25-30周的早产儿在生后4周时的眼底检查数据，发现BPD患儿的重度RoP(3、4、5期)发病率较非BPD早产儿明显增高(29.03%比3.23%),而无及轻度RoP(1、2期)的发病率在两蛆之间无明显差异。Singh等30随访了6年内接受ROP筛杳的625例婴儿，其中64例(10%)合并攻度ROP,176例(28%)合并中重度BPD,得出中重度BPD患儿发生严重ROP的概率更高。另外,Bae等17发现，中重度BPD合并重度ROP的患儿，晚期发生神经发育障碍的风险更高C因此对于BPD患儿，按时完成眼底筛杳并持续随访，早期发现、早期治疗ROP至关重要。综上所述，BPD作为小胎龄早产儿常见的呼吸系统疾翔，不仅会导致远期呼吸系统病变，也更容易合并多系统并发症，引起患儿预后不良及生存质量下降。BPD引发心血管、神经、消化、内分泌多系统并发症的高危因素中，长期机械通气、反复新生儿败血症、长期胃肠外营养造成的不良影响尤为显著。因此，在临床工作中应该积极避免与BPD相关的高危因素，特别是缩短呼吸机使用时间、顼防感染、尽早经口喂养，以减少BPD及其肺外并发症的发生。系统的早产儿管理及先进的治疗措施，可以提高BPD患儿的存活率，改善预后。参考文献(略)