2024成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（全文）.docx

2024成人急性淋巴细胞臼血病诊断与治疗指南（全文）成人急性淋巴细胞白血病（A1.1.）是成人最常见的急性白血病之一，占成人急性白血病的20%30%,目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%90%,3-5年无病生存（DFS）率达3O%6O%o美国国家癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了成人A1.1.的诊断治疗指南，并逐年更新；我国分别于2013年、2016年及2021年发表了三版中国成人A1.1.诊断与治疗的专家共识/指南，得到国内同行的认可.2022年WHo造血与淋巴组织肿痴分类对A1.1.（前体淋巴细胞肿痛一淋巴母细胞白血病/淋巴痛）的分类进行r更新，提出r一些新概念；近年来免疫治疗快速发展，在一定程度上提高了成人A1.1.的疗效，旦抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）产品陆续在国内上市，临床实践日益丰富。基于此，中国成人A1.1.诊治指南进行再次更新,Burkitt淋巴瘤/白血病（B1.）临床上常以骨勒血液受累起病，细胞增殖速度快、侵袭性高，表现为急性白血病的特点；治疗方案多优先采用联合CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）的短疗程、短间隔治疗。但鉴于WHO造血及淋巴组织肿瘤分类已将其U1.入成熟B细胞肿瘤，中国2021年A1.1.指南没有再纳入这一疾病（可以参见Burkitt淋巴病/白血病相关指南）。第一部分A1.1.的诊断分型一、概述A1.1.诊断应采用MICM（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学）诊断模式，诊断分型采用WHo2022（第5版）标准。及基本的检查应包括细胞形态学、免疫表型，以保证A1.1.与急性镯系白血病（AM1.）等的鉴别，初诊时应行骨眦穿刺+竹憧活检；骨微中原始/幼稚淋巴细胞比例420%才可以诊断A1.1.（少数患者因发热、使用糖皮质激素可导致原始细胞比例不足20%,需要结合病史和其他检查鉴别诊断）。骨髓干抽者可考虑采用外周血和骨保活检（应进行免疫细化检杳）进行必要的检杳.为准确判断肿痛负荷，可酌情考虑相关的影像学检查（B超、CT等）。为保证诊断分型的准确性、预后判断合理可检，应常规进行遗传学检查，包括染色体核型分析及必要的荧光原位杂交（FISH）检杳，如KMT2A、CR1.F2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。开展相关的分子学检测（触合基因筛查、BCR:AB1.1.样A1.1.的筛查，有条件的单位可考虑开展转录组测序），以满足A1.1.精准分型；建议开展二代测序技术（NGS）检测基因突变和基因拷贝数变异（如IKZF1.和CDKN2A/B缺失等），为患者诊断分型、预后判断、靶向治疗提供依据。A1.1.诊断确江后，应根据患者的具体分型、顶后分组，采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。二、WHO2022(第5版)关于前体淋巴细胞肿瘤分类1. B淋巴母细胞白血病/淋巴痛(B-A1.1./1.B1.): 1)B淋巴母细胞白血病/淋巴痛，非特指型(NoS) 2)伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴病： 伴BCR-AB1.1.融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴KMT2A重排的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴ETV6:RUNX1.融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴高超二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴病 伴亚二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴痛 伴IGH:I1.3融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴TCF3:PBX1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴痴 伴TCF3:H1.F融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴iAMP21的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 BCR-AB1.1.样B淋巴母细胞白血病/淋巴痛 ETV6:RUNX1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(3)建议分类：伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞臼血病/淋巴瘤2. T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-A1.1./1.B1.):根据抗原表达划分为不同的阶段：pro-T>Pre-T、皮质-T、辙庾-T。(1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瓶，非特指型(NOS)(2)早期T前体淋巴母细胞白血病/淋巴病(Ear1.yT-ce1.1.precursor1.ymphob1.astic1.eukemia/1.ymphoma,ETP-A1.1./1.B1.)0注：临床一般采用“急性淋巴细胞白血病(A1.1.)"替代"淋巴母细胞白血病"oKMT2A=M1.1.,ETV6:RUNX1.=TE1.:AM1.1,TCF3:PBX1=E2A:PBX1.o三、几种特殊类型A1.1.的特点1. BCR:AB1.I样A1.1./1.B1.(BCR-AB1.1.-Iike1.1.1.B1.):(1)与BCR:AB1.I阳性(Ph阳性)A1.1.患者具才相似的基因表达谱。(2)共同特征是涉及其他酪朝酸激幅基因的易位、CR1.F2易位。还包括EPOR(EPO受体)截短垂排、激活等少见情况。CR1.F2易位患者常与JAK基因突变有关。(3)涉及酪酸激傩基因的易位可以累及AB1.1.(伙伴基因并非BCR)、AB1.2、PDGFRA.PDGFRB、NTRK3TYK2、CSFIR、JAK2等，形成多种融合基因。(4) IKZF1.和CDKN2A/B缺失发生率较高。2. ETP-A1.1./1.B1.：(1) CD7阳性，CD1.a和CD8阴性。(2) cCD3阳性(膜CD3阳性罕见)，CD2和(或)CD4可以阳性。CD5一般阴性，或阳性率75%。(3)髓系/干细胞抗原CD34、CDII7、H1.A-DR.CD1.3、CD33、CD1.1.b或CD65一个或多个阳性；MPo阴性（免疫表型积分见表4）。（4）常伴有愤系白血病相关基因突变：F1.T3、NRAS/KRAS.DNMT3A、IDH1.和IDH2等。(5) T-A1.1.常见的异常，如NOTCH1、CDKN】/2A突变不常见。3. ETV6:RUNXI样B淋巴母细胞白血病/淋巴痴：与ETV6:RUNX1.阳性A1.1.患者具有相似的基因表达谱,但.是通过FISH、RT-PCR.RNA-seq等检测均未发现ETV6:RUNX1融合基因，这类患者通常同时存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1.异常，ETV6异常结合IKZF1.异常可以引起与经典ETV6:RUNX1融合基因阳性患者相同的转录异常。4. .伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴痴：包括未来有可能成为新分类但目前证据尚不足的基因异常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1.重排、IG:MYC融合基因、PAX5改变（重排、基因内扩增或突变）或PAX5pP80R等异常。第二部分成人A1.1.的治疗患者一经确诊应尽快开始治疗，应根据疾病分型、遗传学特征、临床预后因索及患者耐受性采用合适的治疗方案、策略。A1.1.的治疗分为诱导治疗（部分病例需要预治疗）、缓解后的巩固强化治疗、维持治疗等儿个阶段及储外白血病主要是中枢神经系统白血病（CNS1.）的预防和治疗。一、Ph-A1.1.的治疗（一）诱导治疗1 .治疗原则：年轻成人和青少年患者（<40岁，AYA）:临床试验；儿童特点联合化疗方案（优先选择）；多药联合化疗方案。成年患者（40岁）：<60岁的患者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；360岁的患者，可以入组临床试胶，或采用多药化疗诱导治疗，或糖皮质激素士长春碱类为基础的姑息治疗。鼓励开展有科学依据的探索性前瞻性临床试验。2 .治疗方案:一般以4周方案为基础。年轻成人和非老年A1.1.至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、慈环/慈醛类药物如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红客索（IDA）、阿霉素、米托慈品等卜糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案Bi1.VDP、VIP）诱导治疗。CD20表达阳性的患者可联合CD20单克降抗体（利妥昔单抗）。推荐采用VDP联合门冬酰胺酶（ASP:大肠杆菌或欧文菌来源，或培门冬酰胺醐）可再联合环磷酰胺（CTX）1组成的VD（C）1.P方案，鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案C慈环/慈醍类药物：可以连续应用（连续23d,第1、3周；或仅第1周用药）；也可以每周用药1次（每周的第1天）。用药参考剂量：DNR3045Ingm-2d-1、IDA610mgm-241、米托葱醍6Iomgm-2d-1.03 .注意事项：（1）预治疗：WBC>30×1091.,或者肝、脾、淋巴结肿大明显；或有发生肿瘤溶解特征（生化、电解质检查等结果）的患者进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松或地塞米松等，按泼尼松1mgkg-1.d-1.口服或静脉用，连续35d）。可以联合应用CTX（200mgm-2d-1.,静脉滴注，连续35d）。（2）单次应用CTX剂量较大时（超过Ig）可以予美司钠解救。（3）诱导治疗第14天复杳骨微，根据骨微情况（增生程度、原始细胞比例等）、血常规及并发症情况调整第3周的治疗（是否需要继续用DNR和CTX）o一般于诱导治疗第28（+7）天评估疗效，包括骨曲形态学和可测地残留病（minima1./measurab1.eresidua1.disease,MRD）水平，未能达CR/血细胞未完全恢复的CR（CRi）的患者进入挽救治疗。（4）尽早开始腰椎穿刺（腰穿）、鞘内注射（鞘注），预防CNS1.（可在血小板计数安全水平、外周血没有原始细胞时进行）。（5）60岁以上的老年患者根据体能状态评估可以采用长春被类+糖皮质激素，或长春碱类+糖皮质激素+流噤吟（6-MP）+甲氨蝶吟（MTX）组成的PoMP低强度治疗方案。也可以应用TniniHCVD方案或长春碱类+憩环类药+CTX+ASP+糖皮质激素等药物的多药化疗方案（中高强度治疗）,酌情调整药物剂量。体能状态较差、伴严重感染（不适合常规治疗）的非老年患者也可以采用低强度治疗方案，情况好转后再调整治疗。（二）CR后的治疗1 .治疗原则：MRD持续阳性或上升的患者，CD19/CD3双特异性抗体（B1.inatumomab,贝林妥欧单抗）清除残留后行异基因造血干细胞移植（a1.1.o-HSCT）0MRD阴性或不详的患者，可继续多药联合化疗土CD19/CD3双特异性抗体巩固治疗，伴预后不良临床特征或遗传学异常的患者行a1.1.o-HSCTo鼓励开展方科学依据的探索性的瞻性临床试验（如CAR-T细胞治疗或抗体药物偶联物清除MRD,巩固治疗采用化疗、免疫治疗、分子靶向治疗等多种治疗手段组合等）。2 .治疗方案：缓解后强烈的巩固化疗和（或）抗体免疫治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗，药物蛆合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、葱环类药物、糖皮质激素等）、MTX、阿糖胞件（Ara-C）.6-MP、ASP等C缓解后治疗可以包括12个疗程再诱导方案（如VD1.P方案），MTX和Ara-C为基础的方案各24个疗程；条件允许的患者可包括多个疗程CD1.9/CD3双特异性抗体（可给予45个疗程,如果桥接HSCT,可给予12个疗程）。儿童样化疗方案强调整个治疗过程参考儿童A1.1.方案的设计，强调非骨镯抑制性药物的应用（包括糖皮质激素、长春碱类、ASP）0（1）一般应含有MTX方案：主要为大剂fitMTX（HD-MTX）15gm2（T-A1.1.可以5gm2）0应用HD-MTX时应进行血清MTX浓度监测，甲酰四氢叶酸钙的解救治疗,至血清MTX浓度01.mo1.1.（或低于0.25mo1.1.,或根据本单位的界值决定）时结合临床症状停止解救（不能及时获取MTX浓度时，应关注血清肌肝的变化和黏膜损伤情况）。（2）含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂砧、分段应用（如CTX、Ara-C.6-MP为基础的CAM方案），或中大剂量Ara-C为基础的方案。（3）继续应用ASP,与其他药物（如MTX、Ara-C等）组成联合方案。（4）缓解后6个月左右参考诱导治疗方案（VD1.P）予再诱导强化一次。（5）HSCT:考虑a1.1.o-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。无合适供者的预后不良组患者（尤其是MRD持续阴性者）、预后良好组患者（MRD阴性者）可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行自体造血干细胞移植（auto-HSCT）,aut。-HSCT后应继续予定的维持治疗。无移植条件的患者、持续属于预后良好组的患者可以按计划巩固强化治疗。（6）老年患者可以适当调整治疗强度（如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量）。3.注意事项：为减少复发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗（诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期）。应根据患者的危险度分组情况和MRD水平（详见MRD监测部分）判断是否需要行a1.1.o-HSCT,并需积极寻找供者。（三）维持治疗A1.1.患者强调维持治疗，基本方案：6-MP6075mgm2每日1次，MTX15-20mgm2每周1次。注意事项：6-MP晚上用药效果较好.可以用硫鸟嗦吟（6-TG）替代6-MP,维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能，调整用药剂破。维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。自取得CR后总的治疗周期至少2年。（四）特殊类型A1.1.的治疗1. ETP-A1.1.的治疗：目前的经验证明采用A1.1.的传统诱导治疗方案（如VDC1.P等）治疗ETP-A1.1.的CR率低、缓解质地差（MRD难以转阴）；单纯化疗的长生存率低。鼓励参加临床试验，取得CR后尽快行a1.1.。-HSCT。2. BCR:AB1.1.样A1.1.的治疗：BCR-AB1.1.样A1.1.的重要特点是存在涉及BCR:AB1.1.外的其他酪氨酸激酹易位（形成多种融合基因）、CR1.F2易位和（或）JAK-STAT信号通路基因突变。可以根据不同的分子学特点联合相应的靶向药物治疗，如涉及AB1.系列融合基因的患者可以联合达沙替尼等酪锐酸激悔抑制剂(TKI)治疗。用药方法可以参考Ph+-A1.1.中TK1.的使用方法。BCR-AB1.1.样A1.1.预后较差，应及早行a1.1.o-HSCT0Ph-A1.1.推荐参考治疗方案1.年轻成人和青少年(AYA)患者(<40岁)(1)优先推吞方案： CA1.GB10403方,案 DFCI00-01为基础的DFCIA1.1.方案 IH-2014方案 PDT-A1.1.-2016方案(2) 一般推荐方案:GRAA1.1.-2005方案Hyper-CVAD方案（MDACC）ECOG1910方案（包含CD19/CD3双特异性抗体，CD20阳性使用利妥昔单抗）2.成年患者（440岁，60岁）（1）优先推荐方案：ECOG1910方案（包含CD19/CD3双特异性抗体，CD20阳性使用利妥昔单抗）（2）一般推荐方案： IH-2014方案 CA1.GB8811方案 GRAA1.1.-2005方.案 Hyper-CVAD方案（MDACC） MRCUKA1.1.XIIECOGE2993方案Mini-HCVD方案+CD22抗体偶联药物(InotUZUmabOzogamicin,奥加依托珠单抗)±CD19CD3双特异性抗体3.老年患者(960岁)(1)低强度方案： 长春碱类+泼尼松 长春碱类+泼尼松+6-MP+MTX(POMP方案)(2)中等强度方案： GRAA1.1.方案 改良的DFCI老年A1.1.方案 Mini-HCVD方案+CD22抗体偶联药物±CD19CD3双特异性抗体(3)高强度方案: Hyper-CVAD方案（Ara-C剂成减为1gm2）±CD19CD3双特异性抗体 CA1.GB9111方案 ECOG1910方案（包含CD19/CD3双特异性抗体，CD20阳性使用利妥许单抗）二、Ph+-A1.1.的治疗（一）成年患者（年龄60岁=Ph+-A1.1.的治疗1 .诱导治疗：（1）治疗原则：临床试验。多药化疗+TK1.治疗。TKI+糖皮质激素土长春碱类。（2）治疗方案：诱导化疗和Ph-A1.1.一样，建议：予VCR或长春地辛、葱环/恿醛类药物、糖皮质激素为基础的方案（如VDP）诱导治疗,可以联合CTX（组成VDCP方案）；HyPer-CVAD方案；鼓励进行临床研究。一旦融合基因筛查（PCR方法）或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR:AB1.1阳性A1.1.（应明确转录本类型P210、P190或少见类型转录本）则进入Ph+-A1.1.治疗流程，可以不再应用ASP。自确诊之日起即加用（或根据方案设计尽早开始）TKI;优先推荐TK1.持续应用的用药方式。对粒细胞缺乏（尤其是中性粒细胞绝对值O2X1O91.=持续时间较长（超过1周）、出现感染发热等严重并发症时，可以临时停用化疗和TKI,以减少患者严重感染风险。（3）注意事项：诱导治疗第14天豆查骨粉，根据骨惭（造血恢复和原始细胞比例）和血常规调整第3周的治疗。诱导治疗第28（+7）天评估疗效，复查骨能形态学、细胞遗传学（诊断时有异常者）、BCR:AB1.1融合基因定量及流式MRDn有HSCT条件者，行H1.A配型、积极寻找供者。诱导治疗也可以在保证TKI用药的前提下适当降低化疗强度（如采用长春被类药物、糖皮质激索联合TK1.的方案），以保证患者安全。尽早开始腰穿、鞘注。2 .CR后的治疗：Ph+-A1.1.的缓解后治疗原则上参考一般Ph-A1.1.的治疗（但可以不再使用ASP）,应保证TKI的用药（TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束）；无条件应用TKI或多种TKI不耐受的患者按一般Ph-A1.1.的方案治疗。成年患者（年龄60岁=Ph+-A1.1.的缓解后化疗强度应有一定的保证（基本同Ph-A1.1.)o(1)有合适供者的患者建议选择a1.1.o-HSCT,合并其他不良预后因素者优先选择a1.1.o-HSCT(如出现AB1.1.激酶突变、流式细胞术MRD持续阳性或融合基因定量持续达不到主要分子学缓解、MRD指标呈上升趋势)。移植后继续用TK1.维持治疗(使用时间为12年)。(2) BCR-AB1.1.融合基因转阴性者(尤其是3个月内转阴性者)，可以考虑auto-HSCT,移植后予TK1.维持治疗。(3) MRD阳性的Ph+-1.1.患者可以采用CD19/CD3双特异性抗体士TKI清除残留病细胞后行a1.1.o-HSCT,也可以进行探索性研究。MRD阴性患者也可以在巩固治疗中采用TKI÷CD19CD3双特异性抗体。无合适供者的患者，按计划继续CD19/CD3双特异性抗体+TKI和(或)多药化疗+TKI治疗。条件允许的患者可给予45个疗程CD19/CD3双特异性抗体，如果桥接HSCT,可给予12个疗程。(4)治疗过程中应定期监测BCR-AB1.1.融合基因水平(推荐定肽检测)和流式MRD,MRD出现波动者应及时进行a1.1.o-HSCTo(5)CNS1.的预防治疗参考Ph-A1.1.患者。3.维持治疗：可以应用TKI治疗者，采用TKI为基础的维持治疗（可以联合VCR.能皮质激素，或6-MP和MTX;或干扰素），至CR后至少2年，其后可用TKI维持治疗。（2）不能坚持TK1.治疗者，采用干扰素（可以联合VCR、糖皮质激素）维持治疗，300万U/次，隔口1次，缓解后至少治疗2年。或参考Ph-A1.1.进行维持治疗。（二）老年Ph+-A1.1.（年龄;60岁）的治疗老年Ph+-A1.1.的治疗原则以TK1.为基础，化疗参考老年Ph-A1.1.°TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束。1 .诱导治疗：临床试验。TKI+多药化疗，如VDP,miniHCVD等方案。TKI+糖皮质激素土长春碱类2 .CR后的治疗：继续TKI+糖皮质激素，或TKI+化疗巩固（可以参考上述方案的缓解后治疗），MRD阳性的患者可以采用CD19/CD3双特异性抗体±TKI清除残留病细胞，也可以进行探索性研究。MRD阴性患者也可以在巩固治疗中采用TKI+CD19/CD3双特异性抗体。有移植意愿、合适供者的患者（尤其是伴有其他预后不良因素者）可以选择a1.1.o-HSCT。条件允许的患者可给予45个疗程CD19/CD3双特异性抗体，如果桥接HSeT,可给予12个疗程。3 .维持治疗基本和年轻患者相同，采用TKI为基础的维持治疗。三、CNS1.的诊断、预防和治疗CNS1.是急性白血病（尤其是A1.1.）复发的主要根源之一，严重影响A1.1.的疗效。诊断时有神经系统症状者应先进行头澳影像学检查（CT或MR1.检查），排除出血或占位后再考虑腰穿，无神经系统症状者按计划进行CNS1.的预防。布.条件的医疗机构应尽可能采用流式细胞术进行脑脊液检测。（一）CNS1.状态分类CNS-I:白细胞分类无原始淋巴细胞（不考虑脑脊液白细胞计数）。CNS-2:脑脊液白细胞计数5个1.,可见原始淋巴细胞。CNS-3:脑脊液白细胞计数35个/W,可见原始淋巴细胞.（二）CNS1.诊断标准目前CNS1.尚无统一诊断标准。1985年讨论关于A1.1.预后差的危险因素时，提出CNS1.下列诊断标准：脑脊液白细胞计数0005X1091.（5个/四），窝心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNS1.流式细胞术检测脑脊液在CNS1.中的诊断意义尚无一致意见，但出现阳性应按CNS1.对待。（三）CNS1.的预防任何类型的成人A1.1.均应强调CNS1.的早期预防。预防措施包括：鞘内化疗；放射治疗；大剂量全身化疗；多种措施联合应用。1 .鞘内化疗：鞘内化疗是预防CNS1.的主要措施。诱导治疗过程中没才中枢神经系统症状者可以在血细胞计数安全水平后行腰穿、鞘注。鞘内注射主要用药包括:地塞米松、MTX、Ara-C0常用剂量为MTX1015mg次、Ara-C30-50mg次、地塞米松5IOmg/次三联（或两联）用药。巩固强化治疗中也应进行积极的CNS1.预防，主要是腰穿、鞘注（鞘注总次数般应达12次以上，拟行HSCT的患者般在HSCT前应完成46次），箱注频率一般不超过2次/周。2 .预防性颅脑放疗：目前已较少采用预防性颅脑放疗。18岁以上的高危组患者或40岁以上（不考虑HSCT）的患者可考虑预防性顼脑放疗，放疗般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行。预防性照射部位一般为单纯颅脑,总剂量18002000cGy,分次完成。（四）CNS1.的治疗确诊CNS1.的A1.1.患者，尤其是症状和体征明显者，建议先行腰穿、鞘注，每周2次，直至脑脊液正常；以后每周1次X46周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞计数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅+脊髓放疗）。建设头颅放疗剂限20002400cGy、脊髓放疗剂量18002000cGy,分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。四、难治复发A1.1.的治疗（一）难治复发Ph-A1.1.难治复发Ph-A1.1.的治疗目前无统一意见，可以选择的方案如下。1 .临床试验：如新药临床试验，各种靶点的CAR-T细胞治疗（如耙向CD19、CD22、CD20的单靶点或双靶点CAR-T细胞治疗B-A1.1.,靶向CD7、CD5的CAR-T细胞治疗T-A1.1.等）及研究者发起的临床研究（CD38单抗治疗CD38阳性的A1.1.、西达本胺为基础的T-A1.1.方案，BC1.-2抑制剂的应用等）。2 .难治复发B-A1.1.可以根据流式抗原表达考虑CD19CAR-T细胞（InaticabtageneAuto1.euce1.,纳基奥仑赛）、CD22抗体偶联药物或CD19/CD3双特异性抗体为基础的挽救治疗。3 .如不能参加临床试验或接受免疫治疗，可进行多药联合化疗（具体见推荐方案）。（二）难治复发Ph+-A1.1.1 .临床试验：如新药临床试验，各种靶点的CAR-T细胞治疗（如靶向CD1.9、CD22、CD20的单靶点或双靶点CAR-T细胞等）及研究者发起的临床研究（如BC1.-2抑制剂为基础的方案等）等。2 .规范应用TK1.为基础的治疗中复发、难治的患者：以AB1.1.激悔区突变结果、前期用药情况为依据，选择适合的TK1.药物。可以继续联合化疗（参考初诊患者的诱导治疗方案）O3 .可以根据流式抗原表达及AB1.1.激微区突变结果考虑CD19/CD3双特异性抗体±TKI、CD22抗体仙联药物±TKI、CD19CAR-T细胞治疗为基础的挽救治疗。4 .如不能参加临床试验或接受免疫治疗，且无敏感TK1.选择的患者可以采用复发难治Ph-A1.1.的治疗方案。无论是Ph-A1.1.、还是Ph+-A1.1.,在挽救治疗的同时即应考虑HSCT,及时寻找供者，达到再次线解后进行a1.1.o-HSCT。推荐化疗方案：1 .MopAD方案2 .AugmentedHyper-CVAD3 .叙达拉滨为基础的方案：F1.AG-IDA>F1.AM4 .复发难治T-A1.1.可考虑奈拉滨联合依托泊昔、CTX第三部分A1.1.治疗反应定义、监测和随访一、A1.1.治疗反应的定义（一）骨保和外周血疗效标准1 .CR:外周血无原始细胞，无制外白血病；骨筋三系造血恢史，原始细胞<5%;中性粒细胞绝对计数（ANC）1.0×1091.;P1.T100×1.09/1.2 .CR伴部分血液学恢复（CRh）:P1.T95OX1O91.旦ANCO.5X1O91.0其他应满足CR的标准。3 .CR伴不完全血液学恢复（CRi）:P1.T<1OO×109/1.H.ANC1.0×109/1.,或者P1.T>100X109/1.且ANC<1.0×1091.c其他应满足CR的标准。4 .形态学无白血病状态（M1.FS）:原始细胞5%,且无髓外臼血病；0）P1.T50×109/1.NC0.5×W9/1.;骨惭细胞成分益10%,骨微标本取材合格且至少计数200个细胞，5 .再生障碍性骨慢：骨髓细胞成分10%和（或）无法计数200个细胞,其他符合M1.FS标准。6 .难治性疾病：诱导治疗结束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CRCRiCRhC7 .疾病进展（PD）:外周血出现白血病细胞，或外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%以上,或出现籁外疾病。8 .疾病复发:已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例5%）,或出现慢外疾病。（二）CNS1.的治疗反应1. CNS缓解：CNS-2或CNS-3患者达到CNS-I状态。2. CNS复发：新出现的CNS-2或CNS-3状态或出现CNS1.的临床症状（如面神经麻痹、脑/眼受累，或下丘脑综合征的表现）。（三）髓外疾病的治疗反应髓外疾病的疗效判断依罐颈部/胸部/腹部/盆腔CT和（或）PET-CToCR：CT检查淋巴瘤性肿块完全消失；或肿块大小仍有残留但PET阴性“部分缓解（PR）：淋巴痛性肿块最大垂直直径（SPD）乘积之和缩小50%,治疗前PET阳性的患者，治疗后至少一个前期累及部位PET阳性。疾病进展（PD）:淋巴病性肿块SPD增加25%,治疗前PET阳性的患者，治疗后至少一个前期累及部位PET阳性C未缓解（NR）：不满足PR或PD标准C复发：取得CR的患者又出现淋巴痢性肿块。二、MRD的监测和完成治疗后的随访1. A1.1.整个治疗期间应强调规范的MRD监测，并根据监测结果进行动态的危险度分层和治疗方案调整。（1）早期：诱导治疗期间（第14天）和（或）结束时（第28天左右）。（2）缓解后定期监测：应至少保证治疗3个月（第1216冏）、6个月（第2428周）及巩固治疗结束时的MRD监测，MRD监测可用于预后评估和危险度、治疗策晞的调整；缓解后MRD水平持续较高或治疗过程中MRD由阴性转为阳性的患者具有较高的复发危险（危险度上调），缓解后治疗应进行调整（如a1.1.o-HSCT）。2. MRD的监测方法：（1）经典的MRD检测技术：H.TCR定量PCR检测（DNA水平）;46色流式细胞术MRD检测；融合基因转录本的实时定过PCR（BCR-AB1.1.)o(2)新的高通量MRD检测技术：基于EuroF1.ow>8色二代流式细胞术检测MRD;IgH、TCR高通砧测序。3. Ph+-A1.1.疾病反豆时应注意进行AB1.1.激施区突变的分析。4. 完成巩固强化治疗后的随访检查：(1)第1年每12个月1次，检查项目包括体格检查、血常规、肝功能(尤其是服用6-MP的患者)。(2)第2年每36个月1次，检杳项目同第1年。(3)第3年及以后每612个月1次或根据病情需要。如持续缓解状态一般至诊断后5年可以停止复查。每个豆查随访的时间点均应包括骨髓形态学和MRD(流式细胞术MRD和/或特异融合基因定用)的检测。