芦可替尼在原发性骨髓纤维化中的临床应用与病例思考.docx

原发性骨1.纤维化(PrimaryMycIofibrosis1PMF)是进展性恶性血液疾病，患者中位生存期5.7年。木文通过为大家展示应用芦可药尼治疗中比较经典和有代表性的病例，希望大家通过病例掌握声可普尼治疗的适应症、剂量调整标准、不乩事件的发生处理“两个病例都是原发性骨筋纤维化患者应用芦可替尼治疗中比较经典和有代表性的病例。第例47岁女性，病程短，确诊原发性骨髓纤维化，诊断明确，起始治疗前血小板606X109”“血红蛋白正常，白细胞轻度增高，脾脏脐下四指，MPN-IO评分18分，芦可替尼起始剂量20mgbid0共治疗和随访102周，血红蛋白在前10周有所降低之后就回升到趋向正常，白细胞波动幅度不大，脾脏进行性缩小。MPN-Io评分在由治疗前18分降至O分，经过芦可替尼治疗，病人的症状得到了明显的改善.第二例患者60岁，病史长，睥肿大40多年，脾脏脐下4指，白细胞低，贫血,血小板180XW91.,CA1.R突变，原发性骨恸纤维化诊断明确。按照芦叫普尼起始剂量标准，给予15mgbid.治疗后，症状改善明显，MPN-Io评分从治疗前18分降到5分，脾脏进行性缩小.但是存在两个问题，第一治疗到第4周时，血小板下降到88X109比，芦可哲尼减量为5mgbid,之后根据血小板的计数进行芦可密尼剂量的调整。第二患者在第30周的时候开始出现发热腹水，考虑是感染性，除抗感染治疗之外，芦可普尼5mgbid联合地塞米松20mgbid治疗，治疗一周体泌正常，腹胀缓解，之后激素就逐渐的减量，泼尼松5mgbid跟芦可替尼继续联用。我们从这两个病例总结出一些经验，第一，中国的原发性骨地纤维化的诊疗共识推荐芦可普尼，对于症状性的脾脏的肿大，对于影响生活质量的,出现了骨都纤维化相关的症状，如果骨髓纤维化导致f肝脏的肿大，门脉高压，推荐应用芦可替尼。第二，全视MPN-IO量化评分，对监测症状评估疗效非常的有价值。第三，要注意卢可杵尼起始剂量要取决于基线的血小板的计数，同时在应用的过程当中，要根据血小板的计数的剂量来调整芦可普尼的用量。第四，在应用过程当中也可能会出现一些血液学不乩事件，要重视规范化的监测，及早通过剂量的调整去降低和改善这样的不良事件的发生。这两例临床病例的分享，从诊断、治疗、管理上给予我们对骨筋纤维化有启示作用。病例，诊断上患者有乏力腹胀，巨脾，乳酸脱级的升高。根据2015年原发性骨髓纤维化中国专家的共识，诊断明确.治疗上，采用靶向药物芦可替尼治疗，根据血小板制定起始剂量，起始剂量20mgbid,治疗周期中出现芦可替尼相关的不良反应，贫血。经过一段时间，血色索卜.降之后恢更，总体耐受性好。经过两年多的治疗，MPN-IO指数明显下降,脾脏明显缩小，直使用20mgbid剂量维持治疗.病例二诊断明确，患者巨脾，乳酸脱翅海升高，CA1.R博因突变，骨髓提示骨脑网状纤维增生明显。治疗采取靶向药物卢可替尼，根据血小板数量选择15mgbid剂量，经过周治疗，患者血小板下降,四周治疗后调整剂量为5mgbid,随着血小板升高再次回到15mgbid剂量。30周患者再次出现/MPN-Io指数的上调，症状加至，并出现了腹水，考虑是感染相关，经过抗感染和激素的治疗，腹水消失了。声可普尼治疗之后出现黄血的副作用，即使贫血发生，血小板减少，但是随着治疗起效的时间延长，逐渐会减少，副作用会改善。所以即使达到了输血的程度，可能也不妨碍芦可替尼的治疗。病例一患者年轻女性，47岁，因乏力、消瘦在当地医院就诊，血常规示白细胞高，血小板高，脾大，体质性症状，包括消搜盗汗的症状，骨筋穿剌、骨愦活检，诊断原发性胃的纤维化。诊断上建议完善患者危险分层以及基因检测、染色体等，是否存在JAK-2基因突变“治疗上根据血小板的数目，采取芦可昔尼20mgbid,治疗后患者症状得到明显改善，脾肿大的症状控制，获得非常好的获益的。在这个过程中，注意患者可能出现的一些副反应，包括血象的变化，贫血的症状，建议纪查骨髓活检纤维化改善情况。病例二患者老年男性，60岁，脾肿大4()年，左上腹势痛加重4个月。患者40年睥脏肿大可能是件髓纤维化进行性发展，是一个慢性的进展的过程。最近几个月出现了症状加重，悠痛等症状，合并贫血。CA1.R基因阳性，骨眦活检显示网状纤维增生明显，诊断原发性骨髓纤维化比较明确，建议尽可能给患者进行危险分必，分乂诊治患者60岁芦可替尼单药治疗过程中出现血红蛋白的下降，可以考虑给予沙利度胺、强的松，促红素、输血来改善贫血。另外患者在芦可替尼治疗中出现发热、腹水，考虑感染性腹膜炎，最好有腹水的检查，包括穿剌液送检明确是涵出液还是漏出液，此忠者给予经验性治疗有效的.病例一I.病史筒介患者女性，47岁。主诉：乏力伴左上腹胀3月。于201801.16首次就诊于门诊。现病史：患者3月前出现乏力伴左上腹张，伴有盗汗、消瘦，就诊丁县人民医院，门诊隹血常规提示血二系异常，骨曲活检提示骨髓纤维化。查体：脾脏脐卜.4指，质硬，边钝，无压和。辅助检查:血常规:Hb1.25g1.WBC10.24×K)91.P1.t606×109/1.o乳酸脱笈施：332UUB超：脾匣约7.4cm,下级达脐以下，轮廓光整，脾实质回声均匀细脱。MPN-IO评分：18分。BUIMS*<.A*U.1*sMHV*M.11MHan*1.K.2"*nttRit学兔幔化/A1.F<1.1.*e.i1.H.ma.1.dffW城如内作，<三<rW三*2 .入院诊断原发性骨低纤维化3 .诊疗经过2018.01.16开始给予芦可普尼20mgbid治疗,治疗2周后患者脾脏开始缩小,MPN评分下降，后患者脾脏进行性缩小，MPN-Io评分持续下降，于治疗后103周脾脏缩小至厚度约5cm,MPN评分降至0分。期间持续芦可为尼20mgbid治疗。时间(ff1.)1022018012018.042018.112019.052020.03MPN1.O18'rMPMO:14：rMPMO6MMPMO1IMPX1.oOj时间（周）4.治疗转归该患者症状明显改善，脾脏进行性明显缩小，前IO周出现血红蛋白降低及血小板降低，后趋向稳定，白细胞变化不大，肝肾功能较前无明显变化.目前患者继续接受芦可甘尼20mgbid治疗。病例二1 .病史简介患者男性，60岁。主诉：发现脾肿大40余年,左上腹胀痛4月余。于2017.10.26首次入院。现病史：患者40余年前体检发现脾脏肿大，脾脐卜.3指。4月余前患者开始出现左上腹胀痛，伴乏力、盗汗、消瘦。半月前至当地医院就诊，血常规提示WBC3.2×1091.,Hb1.07g1.,Pt1.94×1091.B超提示：脾脏肿大,脐下4cm.查体：脾脏脐下4指，质硬，边钝，无压笳，双下肢无水肿。辅助检查：血常规:WBC2.5X1091.,Hb92g,P1.t1.80×109/1.乳酸脱氢施：33IU/UB超：脾厚约7.4cm,长约24cm,下级达脐以下，轮廓光整，睥实质回声均匀细腻。骨髓常规：原始细胞0%粒系增生明显活跃，红系增生欠活跃，巨核系偶见。竹枷活检：造血细胞增生低下伴纤维组织增生，网状纤维增生明显。染色体:46,XYe基因检查:CA1.R(+),JAK2(一),MP1.(一).MPN-IO评分：18分.2 .入院诊断原发性骨恸纤维化3 .诊疗经过2017.11.01开始给予芦可替尼I5mgbid治疗,第4周患者患者血小板下降至88XI09/1.,调整芦可替尼剂量为5mgbid,后患者血小板逐渐上升，第8周患者血小板升至148X1091.调推芦可昔尼剂量为15mgbid,治疗过程中患者出现黄血,脾脏进行性下降，第26周患者脾脏缩小至53cm,MPN-IO评分降至6分。第30周患者出现反史发热，伴乏力，腹胀不适，当地医院提示腹水，抗生素治疗效果不佳，血常规：WBC1.3×K)9/1.Hb49g/1.PIt1.O5X109/1.,CT提示腹腔枳液，腹穿提示渗出液，MPN“0评分16分。第34周再次入院。入院后复杳血常规:WBC2×109/1.Hb83g/1.PIt1.61.×1.()91.o超敏C反应蛋白54.9mgd1.,乳酸脱笈施33IU/1.腹部B超：脾厚约5.30n,腹腔液性暗区，盆腔宽约5.5cm”考虑为：原发性骨髓纤维化，腹水(感染性首先考虑)。给予泰能05gq6h,芦可杵尼15mgbid联合地塞米松20mgbid.治疗1周后忠者体温正常，腹张减轻，M查腹部超声：腹腔液性暗区,盆腔宽约2.9cm。出院后规律随诊,腹水逐渐消失,睥脏继续进行性缩小，MPN-I。评分逐渐下降，激素逐渐减量.*缸景白(cnAzK(IOteA)SPteen(厚度Cm白句JR(10£9/1.)上红M白(M)*小板(Iow/USp1.en(M<m白IB(1.<×9UWi国(f)小IUWWzqSpteM厚庾5*B(iof9时冏(M)2017.11MPN1.Q:18分2018.05MPN1.66分2018.07MpNIo:16分2019.01MPN10i6202003MPNIos分4.治疗转归患者症状明显好转，脾脏进行性缩小，前6周出现暂时性血小板降低，经调整芦可甘尼剂量后血小板趋于稳定。在治疗中出现贫血、腹水，加用激素后贫血得到改善，腹水消失。肝仔功能较前无明显变化。目前维续芦可普尼治疗随访中。芦可普尼在骨的纤维化中的具体应用骨髓纤维化(MF)是一组起源下造血干细胞的克隆性疾病，临床上具有脾脏肿大、血细胞计数异常、体质性症状、可向急性白血病转化等特点。其发病机制尚不明确，研究最多的是JAK-信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路异常活化及炎症细胞因子异常释放。JAK抑制剂芦可普尼作为首个被批准应用TMF的靶向治疗药物，可显著改善症状、缩小脾脏及延长生存期。以芦可替尼为基础的联合治疗可提高疗效，有望成为治疗MF的新策略。笔者就JAK抑制剂芦可普尼治疗MF的研究进展进行整理，供大家参考。一、芦可替尼简介芦可替尼是第一代JAK抑制剂，具有选择性的JAK1.和JAK2抑制作用，结构类似三磷酸腺甘(ATP),可在JAK1/2结构域与催化位点上的ATP竞争性结合，从而抑制JAK的活性，RI止JAK-STAT信号通路的下传，减轻其激活和由此用发的炎症状态。芦可替尼可使JAK1.介导的炎症细胞因子水平下调，也可减轻JAK2介导的促红细胞生成及免疫细胞活化,对野生型及突变型的JAK2均有很好的抑制作用。目前芦可普尼在MF患者中的疗效主要为：改善症状MF,如疲劳、腹痛、体重减轻、瘠痒和骨痛等：可以迅速、显著且持久地缩小脾脏；可延长MF患者生存期。二、哪些患者可以从芦可昔尼中受益？芦可普尼可用于不适合移植的MF患拧的疾病相关脾肿大和症状的治疗，无论他们的JAK2突变状态.在IPSS中危-2/海危MF患者中，两项关键的H1.期随机临床试验表明，与安慰剂(CoMFORT-I)或用:佳治疗(COMFORT相比，芦可普尼具有良好的耐受性，可诱导脾脏缩小和MH相关症状改善。在全球JAK抑制剂芦可替尼用于骨1»纤维化患者(JUMP)的JI1.b期研咒中,在163例IPSS中危-I组伴有脾肿大患者中，60%的患者24周后脾脏长度减少、50%,症状改善。在无脾肿大但肿瘤负荷高的低危或中危组Mh患者中，芦可普尼可减少疾病相关炎症和全身症状，并改善生存和生活质量。然而，关于早期单独使用芦可普尼或者联合使用其他药物的潜在益处是否大于潜在风险仍需进一步探尢。对于无脾肿大的低危或中危-1组M卜患者使用芦可替尼是否受益，目前暂无定论，需要进一步的研究来指导临床决策.三、芦可替尼在移植前阶段的使用异基因移植是适合移植的M1.PSS70+高危或极高危或G1.PSS高危MF患者的唯治愈方法。多项非随机临床试脸和网顾性研窕表明，移植前芦可替尼治疗具有良好的耐受性，并可能改善移植后的疗效和生存,同时对芦可替尼有反应的患者在移植后似乎比无反应患者有更好的预后，这可能是由于使用芦可杵尼治疗的患者具有更有利的生物学特性.或由于芦可普尼诱导治疗的临床状态改善(诚少脾肿大和体质症状)。值得注意的是，虽然芦可替尼可以作为移植的桥梁，但移植候选患者的选择不应基于他们对芦可衿尼的反应，而应基于诸如年龄、主要合并症、临床和遗传预后变量等因素。对芦可替尼反应乩好的患者进行造血干细胞移植的最佳时机目前尚无共识。欧洲主要MF指南建议在移植前22个月开始使用芦可哲尼,在预处理前5.7天逐渐减量，并在预处理前天停药。四、芦可替尼的剂量优化和参数监测在开始使用芦可普尼之前，必须进行完整的血细胞计数，并且起始剂量应根据具体情况进行调推，同时必须评估各种临床参数（如灯或肝损杏）和潜在的药物相互作用（如有效的CYP34抑制剂）。由于芦可替尼具有免疫抑制作用，应确认无活动性感染灶，需仔细评估乙肝和潜在的结核感染，并建议患者接种肺炎球菌疫苗.芦可替尼适用于外周血中原始细胞10%,且血小板计数50X109,1.的MF患者。对于基线血小板计数在50-75、75-100s100-200和2200X109/1.的MF患者，芦可替尼的最大起始剂量分别为5、10、15和20mg,每日2次“根据疗效和安全性，剂量可逐渐增加，前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，每日母多增加5mg,最高增加25mg,每日2次。在治疗初期应密切监测MF患衣，并根据脾脏体积和症状进展优化剂量。同时在治疗的第一个月每两周访问一次，直至芦可替尼剂量稳定后，根据临床情况决定第杳频率。在治疗前及治疗过程中用MPN.IO评估患者临床症状负荷。此外，采用触诊或B超监测脾脏大小变化。五、芦可替尼副作用的管理贫血MF患者接受芦可普尼治疗可出现贫血，血红蛋白在治疗第8I2周时显著卜.降，并I1.降至最低值，½fi后逐渐快电，约在治疗第24周达到稳定水平。因此，对丁芦可替尼治疗过程中出现贫血的MF患者，无需调整剂量，除采用红细胞输注改善贫血症状外，还可以加用促红细胞生成素（EPO）改善贫血症状。对于伴有贫血的MF患者芦可替尼起始剂量推荐为IOmg,每日2次，持续12周，并进行密切的临床和生物学随访以评估输血需求.指南推荐在使用芦可替尼治疗的MF患者中使用刺激红细胞生成药物（ESA）,考虑到EPo水平为125mUm1.的患者疗效最佳，而当Epo水平大于500mUm1.时，不考虑使用ESA。血小板减少症研究显示约25%的MF患者出现血小板减少，使用芦可替尼出现血小板减少的患者约占80%»芦可普尼治疗MF所引起的血小板减少同样高发子治疗第8-12周，并且多无法自行恢曳，需调整芦可替尼的剂用。在芦可普尼治疗开始后每隔24周6根据血常规的变化调整剂量，直至芦可密尼达到可维持疗效的稳定剂量。若患者血小板下降较快，需以2次/周的频率进行监测，及时调整剂量,若血小板计数V50x1.091.,建议中断治疗,待血小板计数大于50x1.09/1.后继续用药。非血液学不良事件芦可普尼很少因非血液学毒性而停药。在MF患者中,芦可普尼最常见的非血液学不乩反应包括疲劳、腹泻、瘀斑、呼吸困难、眩型、四肢势痛,头痛,恶心。其他副作用包括体全增加，胆固醇和甘油三酯水平增加。同时应注意以卜两个问题：1）由于芦可普尼可能引起感染的再激活或新发感染，如尿路感染、带状疱疹、结核病和乙型肝炎有关，在芦可普尼治疗的MF患者中提高对机会性感染的警惕性。接.芦可将尼治疗的MF患者，在治疗前应该行肝炎病毒检测，对于乙肝表明抗原阳性和核心抗体阳性的患齐，应予以抗病毒治疗。治疗药物包括恩普卡韦、替诺福韦、拉米夫定等，治疗过程中每月密切监测乙肝相关指标；芦可替尼治疗前应进行结核菌素试验监测，对于明确诊断为肺结核或者治疗过程中出现结核发发的患者，应同时予以异烟胧、利福平、沙胺醇、健霉素等药物进行抗结核治疗，抗结核治疗期间需对芦可普尼进行诚量。2)研究显示由于芦可替尼具有免疫抑制活性，长期接受芦可替尼治疗的MF患者发生第-:原发恶性肿痛(SeCo1.KIPrimaIyma1.ignunt,SPM)的风险可能增加,如非黑色素性皮肤癌(NMSC)、淋巴瘤等。推荐对接受芦可替尼治疗的患者进行定期皮肤筛查。对于同时伴有MF患衣和有NMSC病史的患者，除狂发及侵袭性NMSC患者，仍建议继续使用芦可替尼治疗，或和肿痛科医生同时制定治疗方案。在COMFORT-1研究和一项大型回顾性研究中，芦可落尼治疗的患者B细胞非霍奇金淋巴痛的风险并没有增加，仍需进步进行探究，建议在接受芦可普尼前对患者行骨前B细胞克隆检测，对证实有恶性前体B细胞克隆的患者，需慎道考虑是否接受芦可替尼治疗。六、芦可皆尼的停药、治疗失败及挽救治疗在COMFOKI研究中，约73%的MF患名在5年内停止芦可普尼治疗。对丁血细胞减少导致停药的MF患者,其停药1周后MF症状可能再次出现,少数患者会发生停药综合征(RDS)。其特点是1-3周内症状重新激活，疾病进展迅速，血细胞减少恶化，脾肿大迅速增加，可能导致血流动力学不稳定、休克、急性呼吸窘迫综合征，还有细胞因子择放综合征。为防止RDS发生，芦可昔尼应在7-10天内逐渐减很至停药，有研究推荐芦可普尼停药过程中加用泼尼松2O3Omgd以预防RDS的发生，发生RDS需索急支持治疗。关乎芦可替尼失败的标准目前暂无明确的全球共识.2018年ASH标准为：患者体质性症状无改善，脾脏体积无明显缩小，并对生活有消极影响：实施改善贫血症状的对症支持治疗，患拧却仍有药物相关性贫血或霜要输注红细胞：因患者血小板减少，持续严全出血、血肿而需聘芦可替尼剂量调整至低于5mg次,每日2次：对于接受芦可普尼治疗时间Z2个月的MF患拧,符合任意条，定义为治疗失败。其主要原因包括耐药性、不耐受、疾病进展,第二肿瘤或感染并发症。芦可替尼治疗失败后的挽救治疗主要包括异基因干细胞移植，其他JAK抑制剂治疗及对症挽救治疗。对于进展期MF患者：符合移植条件并有合适供者的患者，首先异基因移植：不符合移植条件，有合适分子靶点患者，可考虑靶向药物治疗；不符合移植条件，无合适祀点的进展期MF患者，可采用标准方案诱导化疗联合去甲基化药物治疗：对于不符合移植,靶向、化疗的患者，可考虑使用羟基“治疗，已转化为急性白血病的患者，不推荐继续使用芦可甘尼。七、小结芦可普尼是MF患者治疗中安全性和有效性随访时间最长的JAK抑制剂，尽管其被批准用于IPSS中危-2和高危MF患者以及脾肿大的IPSS中危-I风险MF患者，但是相关研究表明没有睥肿大的低风险和中风险MF患者也可以从症状改善中获益，但需更多的研究去证实。在进行移植前，对于有脾肿大或肿痛负荷重的MF患衣，可以考虐使用声可替尼.在芦可普尼使用过程中，应该密切监测血常规，根据具体情况进行芦可普尼剂燧的调盛。对于需要停用卢可普尼的忠者，应采用渐进式剂量递减，以降低RDS的发生。针对芦可替尼治疗失败并且不符合移植条件的患者，虽然有相应的挽救治疗方案，但治疗有限，仍需进一步探索其他更为有效的挽救治疗方法。对于进展期MF患者，芦可耶尼单药治疗难以取得理想疗效，而与甲基化药物等联合使用，将有望成为进展期MF患芥的治疗方向。芦可替尼治疗原发性骨粉纤维化病例原发性骨髓纤维化(PMF)是一种起源于造血干细胞克隆的增殖性疾病，是BCRAB1.阴性的骨曲增殖性肿瘤(MPN)之一，临床主要表现为进行性的骨髓纤维化、白细胞增多或减少、贫血、血小板增多或减少和巨牌1。JK2V617F突变不仅仅出现在90%以上的PV患者，50%左右的ET和PMF患者中也有此突变的发生；对JAK2突变的骨髓纤维化患者,芦可普尼已显示出较好的疗效：接F来分享一例芦可普尼治疗原发性骨怖纤维化-明显纤维化期(ovcrtPMF)忠者用药经验，供参考。O1.病例基本情况：彭某某，女，72岁，主因发现白细胞增多2年，腹张I月入院-WBCI9.74×IO91.,Hb168g1.,P1.T275×1O91.- 发现白细胞增多2年,曾外院口服羟击胭治疗- 腹胀伴隐疝1月，影响进食和休息：存在盗汗、消瘦在状- 触诊肝肋下3横指，脾脐下4横指- 既往房颈病史，行射频消融术检验检查：外周血：ANC14.23×1.()91.Hb1.53g1.,PI.T231×1()91.:1.DHKX>4U1.腹部彩超：肝脏：肝右叶最大斜径约157mm,助下38mm：脾脏：厚度约74mm.长约199mm,卜绿达脐b39mm.门静脉内径13mm骨髓检查：穿刺：增生活跃，无原始细胞，粒系83%,粒红巨未见明显形态异常，NAP阳性76%I74分：活检：增生明显活跃，巨核细胞增多分叶核为主，MF-3级外周血形态：07%1.系原始细胞，较成熟粒系细胞略多见无异常免疫表型，可见嗜酸嗜麻细胞染色体核型：正常核型46,XX(201基因检测：JAK2(V617F)阳性(定量80.73%)；JAK2I2I3.CA1.R,MP1.、BCR-AB1.190/210/230均阴性。诊断：原发性骨髓纤维化(明显纤维化期)IPSS2分中危-2：DIPSS2分中危-1：D1.pSS-PIUS1.分中危-1：MPN-IO28分治疗方案：芦可普尼20mgbid:定期随访监测随访：2022年11月7日随访数据:血常规：WBC8.67XIO91.,Hb1.OOg/1.,P1.T123X109/1.脾脏彩超：哲时未做，体感减轻体质症状：改善：MPN1.O评分从初诊的28分降至14分调整剂量，改为芦可普尼口服5mg.bid病例总结与思考对于MF患者，改善生活质量，延长患者生存是主要的治疗目标4：对于不同预后和症状的MF忠者，需要借助预后判断标准对MF进行分组，接受不同的治疗，才能达到治疗目的：PMF的预后评分系统包括MIpSS7()、MIpSS7(H2.0版、DIPSS、D1.PSS-PIUS等，MIPSS-70有利于早期发现较高危患者5,临床可根据患者实际情况选用不同预后评分系统，进行预后分组。与此同时，PMF者还需定期进行MPN-IO症状评估和脾脏大小评估，对有症状或脾进行性增大患界应尽早进行相关药物干预。本例患者完善相关检查后确诊Over1.PMF,DIPSS预后评分评估为中危-1，NCCN临床实践指南：骨筋增殖性肿揄(2O22.V2)中指出，芦可替尼可作为有症状的较低危MF患者和不适合移植的较高危MF患者的一战治疗药物6卜另有研究显示，早期启动芦可替尼治疗可能改善MF患者临床结局：更少的贫血和血小板减少事件、持续的缩牌疗效、症状改善和OS7,结合指南与文献，予以本例患者芦可替尼20mgbid治疗：并定期随访监测：2022年I1.H7日随访患者白细胞卜.降，体质症状改善，MPN1.O评分从初诊的28分降至14分：脾脏彩超机时未做，忠者体感诚轻：根据忠者血小板计数，调整芦可替尼剂量为5mgbid芦可替尼治疗本例患者长期疗效尚待进一步观察。参考文献郭皴梅.等.肿痛防治研究,2018.45(08):612-614.2VainchenkerW,eta1.B1.ood,2017,129(6):667-679.3BrecciaM,ea1.AnnHemao1.,2()1.7,96(3):387-391.4avonaMR.cia1.1.cukRcs,2014(5Gug1.ic1.nc1.1.iP.cta1.JCIinOnco1.20186NeCN临床实践指南：骨髓增殖性肿痛2022.V2)17Verstovsek,eta1.2()21ASHAbstraci芦可替尼治疗原发性骨曲纤维化病例思考原发性骨恸纤维化(PMF)患者面临一系列的临床问题，如贫血、脾脏肿大、镯外造血以及发热、乏力、盗汗、消瘦、骨痛等症状。随着症状持续加重，患者生活质量持续恶化，不利于疾病的治疗。因此临床实践中,骨髓纤维化治疗的短期目标是改善脾肿大以及体质性症状等，提升生活质量；长期目标则是逆转骨衡纤维化，延长生.存，甚至治愈.本文将通过一个临床病例为大家展示芦可咨尼为PMF患者带来的包括生活质量在内的临床获益。No.I病例简介患者男性，61岁，因f诊断制面纤维化10年，乏力、腹胀加近、发热I周于2018年8月来院就诊。1 .常规检查血常规：WBQ).83X109，Hb62g1.P1.T22XI091.IgGI21.().0mgd1.降钙素原4.13ngm1.腹部超声：1.门静脉增宽：2.胆壁增厚，胆囊壁偏高回声结节，息肉不除外:3,巨脾(长28.6cm,厚9.6cm),脾静脉增宽(1.6cm)2 .实魄室检查()骨髓片：1 .粒系占54.0%,以中性分叶核粒细胞为主，咯艘细胞可见2 .红系占2.8%,比例减低，成熟红细胞大小不均，泪滴形红细胞较易见3 .淋巴细胞占36.0%4 .全片未见巨核细胞，血小板少见(二)血片有核红细胞:白细胞=6:100：粒系可见核左移，偶见原始细胞：成熟红细胞大小不均，泪滴形红细胞较易见骨髓活检：标本骨质较多，骨小梁结构可见破坏，小梁间造血细胞散在可见，以粒系为主，幼稚前体细胞稍易见，红系、巨核细胞尚可见。小梁间纤维组织弥漫性增生明显"小血管增生明显。Goinori：+基因突变检测：JAK2、MP1.,CA1.R均为阴性，MDS/MPN相关基因筛杳阴性No.2诊疗过程1 .诊断明显期原发性竹低纤维化肺部感染MPN-Io:46分IPSS2分，中危2：D1.PsS3分，中危2：DIPSS-PIUS4分,高危2 .治疗过程入院后予抗感染治疗，同时于促造血及成分血输注等治疗，5天后仍高烧不退，肺部症状加重。加用白蛋白、丙球及两性霉素B脂球体+伏立康喋治疗5天,后患者憋喘,呼吸困难，住用伏立康哩及两性舜素B脂质体，加用甲泼尼龙+磺胺甲恶理+卡泊芬净抗感染。3天后患者病情平稔，血小板回升至57X1()91.,再5天后患者WBCI.2IXI091.Hb70g1.PI.TI02X1091.A继续促造血、抗生素减停出院2018年9月开始服用芦可替尼I5mgbid.3 .随访患者持续服用芦可普尼19个月，血小板7-10万。芦可替尼慢慢减为IOnIgbid,MPN-Io评分8分，生活质信明显改善“牌缩小28-20cm,血红蛋白IOgJAK2V61.7FsMP1.,CA1.R基因突变三阴性的原发性骨傥纤维化患者如何进行治疗，如何提高PMF患界的生活痂量,有哪些新的检测技术和治疗选择？【病例】该病例骨髓活检GomOri染色+,JAK2、CA1.R,MP1.基因阴性，入院以后给予抗感染、雄激素加上芦可杵尼治疗，缩脾效果是比较明显的。现有的治疗当中，PTD方案加上芦可普尼的治疗，对于原发性骨髓纤维化，总体的级解率包括疗效还是非常不错的.该病例18年8月开始采用这个方案，总体的治疗包括抗感染后期的疗效是不错的。在使用芦可替尼的过程当中，根据血缴进行了适当的谢整，从15mgbid减到IOmgbid,总体的血象维持还是非常不错的。根据CSCo指南和NCCN指南，原发性骨髓纤维化的进展非常多.就现有的治疗来说，一些新的检测包括基因和染色体，筛出PMF高危因素，再制定更加详细的治疗方案。根据不同的危险程度可以选择一些新的尝试，如去甲基化药物或者新的组合方案。该病例治疗非常规范，获得了非常好的疗效，缩牌效果不错,血象的快发也不错,起始剂量儡大的情况下，有一部分病人血型无法耐受，应该逐步减量，在这个过程中对血象的监测十分关键。【葩例】该病例骨髓活检Gomori染色+,骨髓纤维化诊断明确，JAK2V617F、MP1.、CA1.R基因阴性,同于三阴性.18年9月给予芦可替尼15mgbid治疗，芦可替尼持续使用19个月，血小板仍然维持在7-10万。芦可替尼减量至IOmgbid.MPN-IO评分从发病时的46分降到现在的8分，忠者生活质量明显提高,有明显缩牌效果，血红蛋白维持在10g。根据IPSS、DIPSS.DIPSS-PiUS评分，该病例属于中高危.我们知道，高危病人中位生存时间大概只有2.3年，而且有白血病转化的风险，的若症状持续加垂，生活质量持续恶化，因此临床上关注病人牛.活质量是非常重要的。JAK2、CA1.R、MP1.基因突变三阴性，相比基因突变阳性行，预后较差。该病例治疗则获得了很好的效果，并且持续19个月，耐受性非常好，病情稔定。芦可替尼减量至IOmgbid,血象仍然维持较好，脾脏缩小比较明显，病人生活质量明显提裔。芦可密尼与JAK1./JAK2激酶区域结合，不论JAK2V6I7F突变与否，都可以引起应答。芦可普尼旦有效要进行维持治疗，它能够很好地缩脾，改善症状，延长生存，以及有效地改善骨酹的病理.如果要停药，最好不要突然停药.突然停药可能造成病人胸腔积液，甚至出现呼吸困难，加玳病情：可考虑微慢减少用药剂量。【病例】骨翩纤维化患者面临一系列的临床问题，如贫血、脾脏肿大、髓外造血以及肿痴增殖相关症状，如发热、消瘦、盗汗、腹胀、件摘等，随着病情的进屣，患者将出现甘悦哀羯以及向急性白血病转化。2010年首次报道芦可普尼对治疗骨髓纤维化仃效,Comfort-kCOmfOrt-2两个大型的I1.1.期临床研究，进一步证实了芦可普尼在缩睥和改善骨髓纤维化相关症状等方面的疗效，而且证实了芦可普尼与现有常规药物相比，可显著延长骨髓纤维化忠者的生存时间。随后亚洲国家开展的临床试险结果与Comfort研究结果基本一致。该病例随着时间的进展，开始出现腹胀、脾肿大以及血细胞的全面下降，提示开始向田前哀竭转化，加用芦可普尼治疗以后，患者脾脏较治疗前明显缩小，血细胞恢发到基本正常水平。提示芦可替尼治疗有效，并且没有出现严重的毒副反应。大家都知道，80%90%的骨髓纤维化患者应有骨髓增殖性肿痛相关基因的突变，但该患者的JAK2、CA1.R以及MP1.基因都是阴性，这也提示，不管JAK2基因突变状态如何，声可为尼都能对甘油纤维化患者产生临床获益。