2024晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（附图表）.docx

2024晚期三阴性乳腺癌修床修疗指南（*图表）摘要乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年G1.obocan流行病学数据显示，乳腺癌忏次超过肺婉成为全球第高发的恶性肿顺，严重威胁女性健康。相较于欧美人群，中国女性患者的乳腺癌发病率相对较低，但是随着近年来生活方式、饮食习惯的改变等，中国人群乳腺癌发病逐年增加。中国2020年年龄标化的乳腺癌发病率达到39.1/10万，新发乳腺粕达41.6万例，占全球每年新发乳腺癌总人数的18.4%。乳腺癌防治工作也日益严峻，其中，三阴性乳腺癌作为一种恶性程度高、预后较差的乳腺癌亚型，由于以往缺乏明确的治疗靶点，近年来治疗进展缓慢。尤其是晚期三阴性乳腺癌的治疗，由于治疗手段相对有限，有待进一步优化治疗建议。因此，在中国抗疥协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会国际医疗交流分会和中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组的倡导下，中国乳腺癌各学科诊疗专家组结合国内外最新研究证据、治疗理念和经验，制定中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版），旨在优化中国晚期三阴性乳腺癌精准治疗决策。【关健词】乳腺肿瘤；晚期三阴性乳腺疮；诊断；治疗；指南中国2020年年龄标化的乳腺癌发病率达到39.1/10万，新发乳腺癌病例达到41.6万人，占全球每年新发乳腺癌总人数的18.4%0三阴性乳腺癌是指雌激素受体（estrogenreceptor,ER）、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)和人表皮生长因子受体2(humanepiderma1.growthfactorreceptor2,HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌，即为ER和PR表达均V1%,且HER-2阴性免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)0、IHC1+、IHC2+且原位杂交(insituhybridization,ISH)-,约占所有乳腺癌亚型的15%20%°与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一-类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，超过1/3的三阴性乳腺鹿患者会发生复发或远处转移。复发或转移性三阴性乳腺癌通常预后较差，5年生存率不足15%,显著低于乳腺癌患者整体5年生存率(31%),其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。现彳临床实践中，晚期二阴性乳腺癌标准治疗手段仍以化疗为主，新的治疗药物如聚腺甘二磷酸核糖聚合醐(po1.yADPribosepo1.ymerase,PRP)抑制剂、免疫检杳点抑制剂以及抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)已经获批用于三阴性乳腺癌的治疗，显著改善三阴性乳腺癌患者的预后，但仍存在诸多未知问题需通过临床研究进一步验证，因此对临床实践仍需加以规范。在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会国际医疗交流分会、中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组的倡导卜.，中国乳腺癌各学科诊疗专家组结合国内外最新研究证据、治疗理念和经验，经过共识会议制定了中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南(2024版)，本指南聚焦于不可手术的初诊IV期或复发转移三阴性乳腺癌患者的诊疗指导。指南制定方法：(1)成立指南制定专家组：本指南制定专家组由肿瘤内科、乳腺外科、甲乳外科等专家共同组成；(2)文献检索方法：文献检索主要来自外文数据库(PubMcdxEmbase和Cochrane1.ibrary)和中文数据库(中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据知识服务平台)，检索时间截至2023年11月30日；(3)证据质量和推荐强度：本指南依据循证医学证据质量和推荐强度，按照推荐意见分级的评估、制订及评价(theGradingofRecommendationsAssessment,Deve1.opmentandEva1.uation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级(表1);(4)指南制定：指南制定工作组多次召开线上共识会议，对本指南内容进行了充分讨论，对于指南意见推荐强度等级、证据质量级别征询全体专家意见，获得70%以上的专家认可作为通过。执笔作者整理出初稿后，由其他专家组成员进行审核修改，并完成最终定稿。表I证据庵收分级和推行强强:分级及定义注擀级别定义一证IKMiH分级A<A)进-步研究也不可傕改变该疗效谓但结果的可信度中(H1.进一步研究很可能比啊慢疗效if估tt果的可信度.IIX能改变该过估结果低(C)进J研究极有可能也响该疗效谭侪精果的可侪度.H族谱估结果很可徙改变极低(D)任何疗效W估结果M；很不确定推不保度分级像I级IWaVIFi婚殛利大警戒弊大1«i<2ttt利弊不定或无论质V而低的注据均M示利弊相当一、晚期三阴性乳癌肿需评估原则（一）一般状态评估及影像学检查对于初诊乳腺癌患者，诊断分期相关检杳至少应包括病史、体格检查、实险室检查（如血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物等）和影像学检杳（超声、CT等），同时要对主要脏器进行功能评估（包括肝、肾、心脏等）。建议对怀疑脏器转移的患者行胸部、腹部（盆腔）增强CT或MRk骨放射性核素扫描等影像学检杳，也可以选择正电子发射计算机断层扫描更加准确全面地评估转移情况。复发转移后疾病进展迅速患者，应根据具体情况进行头颅影像学检杳，包括头部增强MRI或CT（首选增强MR1.）。疗效评估方面以影像学检查为主要依据。建议遵循实体肿瘤临床疗效评价标准1.1.版进行疗效评估。按时进行安全性评估（每周或根据病情需要），包括血液学检查、评估治疗耐受性等。实际工作中应根据患者的病情、症状变化和治疗手段，决定复杳的间隔和复杳的方式。原则上68周对病灶进行影像学检查，对于不同治疗的具体评价间隔还应综合考虑疾病进展速度、转移部位和范围以及治疗方式来决定。如果怀疑疾病进展或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。如果患者仅存在不可测收病灶，如骨转移病灶、癌性淋巴管炎、胸腔积液等，则需要结合患者症状、实验室检查、肿瘤标志物、影像学表现等进行综合评估。（二）病理学检查对于初诊IV期的乳腺癌患者，治疗前应行穿剌活检，进行病理学检测。经影像学检查提示曳发转移时，应积极鼓励对更发或转移部位进行二次活检及免疫细化检测，以明确诊断和重新评估受体状态，尤其对于孤立性转移灶意义更为Ig大。对于无法获得组织病理学的患者可以选择细胞学检测。如无法获得复发转移病灶时，建议对原发灶组织的病理分型情况再次确认。原发灶与转移灶检测结果不同，后续治疗如何决策，仍未有定论。建议按照最近一次受体情况治疗.(三)生物标志物检潴生物标志物检测对三阴性乳腺癌的精准治疗方案选择具有重要参考意义。1 .乳H痛JK基因(breastcancersusceptibi1.itygene,BRCA)1/2检测建议：对于晚期三阴性乳腺癌患者从治疗方案制定的必要性出发，推荐进行BRCAI/2检测，明确是否存在胚系BRCA突变。2 .程序性死亡受体配体1(programmedce1.1.death-1.igand1,PIA1.I)检浦建议：临床研究显示PD-1.1.表达水平与程序性死亡受体1(programmedce1.1.death-1,PD-1)/PD-1.1.抑制剂疗效相关，PD-1.1.表达水平的准确评估将会影响患者的后续治疗。检测方式目前主要依赖IHC,由于临床上药物适应证及检测标准不同，因此建议根据不同抗PD-"PD-1.1.药物选择相应的检测抗体及检测平台。例如:综合阳性评分(CombinCdpositivescore,CPS),评分公式为PDI1.染色细胞数(肿制细胞、淋巴细胞、【，噬细胞)存活肿喻细胞总数二晚期三阴性乳腺癌治疗总体原则1 .初诊IV期的三阴性乳癌：根据肿瘤负荷、生物标志物检测结果及患者耐受性等因素，选择全身治疗为主的综合治疗策略。对于初诊IV期患者切除原发灶是否能够获益尚有争论，局部治疗的价值还不明确。只有当系统治疗取得较好的疗效时或局部疼痛及压迫症状明显时，才可考虑局部治疗，以巩固全身治疗效果或缓解症状。2 .复发或转移病灶再次活检：建议对复发或转移病灶再次活检，综合考虑原发灶、转移灶的病理情况及肿痴的生物学行为作为治疗的依据，其中转移灶的检测结果为重要参考。初始非三阴性乳腺癌，转移灶确诊为三阴性乳腺癌，且生物学行为一致的患者，建议参考三阴性乳腺癌的诊疗原则.3 .轿移性三阴性乳鼻疡意者建议评估接受(M)辅助治疗结束到复发的时间：从原发性肿瘤治疗结束至检测到更发的时间，称为无病间期(C1.iseasefreeinterva1.,DFI)°目前三阴性乳腺瘠新辅助或辅助治疗方案仍以葱环类药物和紫杉类药物化疗为主，(新)辅助化疗后.12个月内电发进展的三阴性乳腺癌患者接受晚期一线化疗预后不佳，本指南建议将（新）辅助后DF1.作为晚期一线治疗方案选择时的重要考虑因素，对DFIVI2个月的三阴性乳腺癌患者，建议根据既往治疗情况选用合适的药物。4 .全身化疗方案的选异：化疗仍是晚期三阴性乳腺癌不可或缺的传统治疗方法。制定方案时应充分考虑患者的藏愿及疾病的不可治愈性，平衡生活质1.和生存获益，在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化疗。对于病情进展迅速、症状明显、肿瘤负荷较大或存在内脏危象需要迅速缓解症状、控制疾病进展且耐受性较好的患者，优选联合化疗。药物首选以慈环/紫杉类/钳类为基础的单药或联合方案，对于既往（新）辅助应用过慈环/紫杉类/钠类为基础的单药或联合方案，治疗失败时应换用其他类别的药物。一线治疗有效的患者可综合评估药物不应反应、耐受情况及生活质量，选用单药维持或换药维持治疗。5 .基于生物标志,进行药物选择：免疫检查点抑制剂联合化疗可以改善PD-1.I阳性的三阴性晚期乳腺癌患者的生存，目前尚无免疫检查点抑制剂在中国获批晚期三阴性乳腺癌相关适应证，临床实践中应用要慎重。此外，PARP抑制剂单药治疗可使HER-2阴性且胚系BRCA（gBRCA）突变的晚期乳腺癌患者获益，目前在国内尚未获批用于转移性三阴性乳腺癌的相关适应证，临床实践中应用亦须慎重。对于PD-1.1.阳性的晚期阴性乳腺癌患者，推荐化疗联合免疫检查点抑制剂治疗；对于BRCAI/2突变患者，PARP抑制剂是合理的治疗选择；对于PD-1.1.阳性且BRCAI/2突变患者，可选择使用免疫检查点抑制剂或PARP抑制剂治疗，使用顺序尚无循证医学证据支持和推荐。基于晚期三阴性乳腺痛的疾病转点，本指南总结制定了治疔总体原则。(1)初诊IV期患者，建议根据肿痛负荷、生物标志物检测结果及耐受性等综合状况，选择全身治疗为主的综合治疗策略；(2)建议对复发或转移病灶再次活检以及分子分型的再次评估，建议按照最近一次受体情况治疗；(3)建议评估接受(新)辅助治疗结束到复发的时间，即DFI,DFK12个月的患者建议更换新的治疗药物，DFI=12月，既往(新)辅助治疗有效的药物，晚期阶段可考虑再使用；(4)基于肿痴负荷及患者耐受性，推荐首选化疗方案，肿痂发展相对较慢，肿痛负荷不大，耐受性较差的患者优选单药化疗；病情进展较快，肿瘤负荷较大或症状明显且耐受性好的患者优选联合化疗；(5)对于PD-1.1.阳性的患者，推荐化疗联合免疫检查点抑制剂治疗；对于BRCA1./2突变患者，PARP抑制剂是合理的治疗选择；对于PD-1.1.阳性且BRCAI/2突变患者，免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂治疗顺序尚无循证医学证据支持和推荐；(6)一线首选以慈环/紫杉类/粕类为基础的单药或联合方案，治疗失败时换用其他类别的药物；(7)线治疗有效的患者可综合评估药物不良反应、耐受情况及生活质量，选用单药维持或换药维持治疗；(8)如果连续3种化疗方案无缓耕，或患者美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOnco1.ogyGroup,ECOG)体力状态评分>3分，则不再建议化疗，可考虑给予最佳支持治疗，或者参加新药临床研究；(9)对于常规治疗无法缓解的或难以处理的不良事件，应及时开展多学科会诊，保障患者的生命安全和治疗获益。需要注意的是，目前尚无免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂在中国获批相关适应证，需与患者充分沟通后谨慎使用。三、晚期三阴性乳癌的治疗逸葬：1.I1.V那忤ItrN体肥4I;4：AtIIB*2就±代PtFN体JFIM1.1.1.宿II1.C亡父除JMMWAM，乳V4Utf*4ip¼r*faMHMVfrwr!mn三Hi5r7Kwt<<11antHR<ttM修*”内卅噎介力*&讨拜吴“叙以奥枪t?的支校.11偷儿外370”“牛I1.Mm内4C*J*imrrM<GUtnf*iU,MB三a(s1.UZMtBfti*R.K.a1.-11.4MftKiA*tfsinnn*<H)MfZ0½目前化疗仍然是主要治疗方案。但针对PD-1.1.表达的评估以及gBRCA突变状态的检测具有临床应用和治疗价值，并且对进步优化管理至关重要。建议首先进行生物标志物检测，根据表达状态选择一线最佳治疗方案。关于晚期三阴性乳腺癌的治疗路径见图U(一)一线治疗1. PD-1.1.阴性且gBRCA野生型或未知IB点状态：对于PD-1.1.阴性且BRCA野生型晚期三阴性乳腺癌，目前暂无证据支持的特定治疗方案，故化疗成为其重要组成部分，针对HER-2阴性乳腺癌的化疗方案均可适用。至于具体化疗方案的选择，需根据既往在早期乳腺癌的治疗暴概、DFI以及疾病状态等进行综合考虑。对于既往葱环类治疗失败的患者，通常首选以紫杉类(如紫杉醇、多西他赛及白蛋白结合型紫杉醉)为基础的单药或联合方案；而对干既往患环类和紫杉类治疗均失败的患者，目前尚无标准化疗方案，可考虑其他单药或联合方案。2. PD-1.1.阳性晚期三阴性乳腺疡：随着对肿瘤分子机制的深入探索，发现相较于其他的分子分型，三阴性乳腺癌具有更高的突变负荷、更高的PD-1.1.表达和较多的肿痴浸涧淋巴细胞。因此，免疫检查点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌的新型治疗手段C多项免疫联合治疗方案在晚期三阴性乳腺癌的探索中已显示出令人鼓舞的疗效，可作为此类患者的可选方案。但中国尚未获批免疫检杳点抑制剂获批用于晚期三阴性乳腺癌的治疗。IMpassion1.30研究首次探索阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醉在晚期转移性三阴性乳腺婉的疗效，结果显示PD-1.1.阳性患者中，联合治疗组无进展生存时间(PrOgreSSiOn-freesurviva1.,PFS)显著优于安慰剂组(分别为7.5和5.0个月，於=062,95%0/:0.490.78,P<0.001),总生存时间(overa1.1.surviva1.,OS)亦显著获益(分别为25.4和17.9个月,HR=367,95%Ch0.53-0.86)o基于此研究，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)加速批准了相关适应证。但与之相似的IMpassion131研究，其结果显示，阿替利珠单抗联合紫杉醇并不能改善PD-1.1.阳性晚期三阴性乳腺癌患者PFS和OSC鉴于两项研究结果迥异，2021年8月企业主动向FDA申请撤P1.三阴性乳腺癌治疗适应证。KEYNOTE-355研究显示，帕博利珠单抗联合化疗在CPS10分的人群中相较化疗可显著改善