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    2024侵犯邻近脏器的进展期胃癌的临床诊疗中国专家共识(完整版).docx

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    2024侵犯邻近脏器的进展期胃癌的临床诊疗中国专家共识(完整版).docx

    2024侵犯邻近脏器的进展期胃癌的临床诊疗中国专家共识(完整版)摘要胃旃是常见的消化系统恶性肿瘤之一,中国有超过7成的目旃患者确诊时已进入进展期C对于侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌而昏,不仅诊断、手术困难,而且后差,严重威胁着中国民众的健康C为进一步规范侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的临床诊疗,采用循证医学方法,聚焦国内外目前对干进展期胃癌侵犯邻近脏器的诊疗进展,以目前已有较高循证医学证据的临床研究结果为线索,探讨诊断、治疗及疗效评估模式等多个方面,在文献检索的基础上,进行质量等级评价、证据综合,井采用德尔菲问卷调杳法,对进展期胃癌侵犯邻近脏器的临床诊疗过程中所共同关注的诊断方法、固手术期治疗、手术治疗及疗效评估等具体问题和热点,通过多学科专家会议讨论、问卷调杳等形式,经过4次对10多个不同地区、24家医院共计37名专家意见的调查汇总、归纳、梳理和总结,依托上海市抗癌协会胃癌专业委员会和中国人体健康科技促进会胃肠肿病专业委员会,形成了侵犯邻近脏器的进展期胃癌的临床诊疗中国专家共识(2024年版),以期为侵犯邻近脏器的进展期胃癌的基础和临床研究探索提供帮助,并为一线医务人员临床实践等提供证据借鉴和规范依据,进而为后续的相关行业指南制定奠定基础。关键词局部进展期目痼;侵犯邻近脏器;专家共识;诊断;治疗胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一,其发病率和病死率在全球恶性肿瘤中分别位居第5位和第4位1.o国家癌症中心统计数据2显示,中国每年新增的胃癌病例约占全球总例数的50%。且与口本、韩国等邻国截然不同的是,中国有高达70.8%的胃癌患者在确诊时已进入局部进展期,严重影响中国胃癌患者的预后3o但目前对于局部进展期目疵,特别是侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的具体诊断方法、围手术期及手术方案的选择,尚未达成致。因此,进步规范侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的临床诊疗方法,对于提高疗效和改善患者预后都具有重要意义。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(PraCtiCeguide1.ineREgistrationfortransPAREncy,PREPARE)上注册,注册号为PREPARE-2024CN296。1、共识制定方法1.1 共识专家构成共存38名来自上海、安徽、辽宁、浙江、北京、湖北、广东、陕西、山西、四川、江苏、山东、福建共13个不同地区的专家参与问卷咨询与调研,涵盖胃肠外科、普外科、肿瘤科、放射诊断科、放疗科、肿痛基础研究、流行病学及卫生统计学等领域的多学科专家,其中包含1名统计学专家,只参与数据统计,不参与问卷调杳;97.37%(37/38)的专家彳诊断、治疗侵犯邻近脏器的进展期目疥的一线临床工作经验,81.57%(31/38)的专家曾主持或参与侵犯邻近脏器的进展期胃癌的相关临床研究,所有的专家均来自三级甲等医院。1.2 文献检索方法检索的英文数据库包括PUbMed、EmbaSe、CIiniCaiTria1.s和Cochrane1.ibrary,中文数据库包括中国知网、万方数据和中国生物医学文献服务系统,检索时限为建库至2023年12月,英文检索词包括gastriccancer、1.oca1.advancedgastriccancer、invasionofadjacentorgans>operation、combinedevisceration、adjuvanttherapy、radiotherapy、newadjuvanttherapy、conversiontherapy、immunotherapy;中文检索词包括目癌、局部进展期目癌、侵犯、手术治疗、联合脏器切除、辅助治疗、放疗、新辅助治疗、转化治疗、免疫治疗。纳入的文献包括报道胃癌侵犯邻近脏器的进展期目癌患者诊疗的系统评价、meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究和病例报告等,排除索引目录、社论及重复文献。通过文献检索与筛选、证据总结,构建并起草“陈述1.3 德尔非问卷调杳法采用德尔第问卷调查法就侵犯邻近脏器的进展期胃婉的临床诊疗进行专家函询。投票设置“非常同意”“基本同意”“不确定”“不同意"和''非常不同意”5个选项,专家可对每条“陈述”提出修改意见。每次调杳结束后,根据专家的反馈意见对“陈述”进行修改或增补。1.4 证据分级方法和推荐强度本共识采用牛津循证医学中心干2009年更新制定的临床证据分级标准和推荐强度系统将得证等级划分为5级(15级),推荐限度采用AD表示(从强到弱),具体情况见表K«1牛津i1.区学中心*tk*分英度推界Wt9*.WtUA多个网唳动黑。究的境目述Ib单个爪灯身研究Ic“全或无“餐2aBMnu,wxn*i三2b单一船队”研究(但炳耻也罐巩rt究X砧MtI。究Ja网晚件例ItMRq的*UW法拈华哀附响伺W用修充4C5D役的产格评价的力*w.支全基1.5共识的目标人群与使用人群本共识的目标人群为邻近脏器受侵犯的进展期胃癌患者,使用人群为从事目癌基础和临床研究的医务工作者。1.6 共识的传播、实施及更新本共识发布后,共识工作组将主要通过以下方式进行传播和推广:在学术期刊上发表本共识;在相关学术会议中对本共识进行解读;通过媒体、公众号等进行推广;有计划地在中国部分省、市、自治区组织本共识的推广专场会议,确保基层医务工作者充分了解本共识推荐的诊疗方法。共识工作组将综合循证医学证据及临床实践需求的进展,对本共识进行修订。计划每年对本共识的推荐意见予以更新和完善。2结果2.1 问卷收集情况共开展了4次问卷调查,37名专家参与问卷填写,收集了123条专家建汉。汇总分析4次问卷数据,共调查了35条“陈述”,基于审核专家的一致意见,删除了13条“陈述”,最终纳入分析的22条“陈述”中,共有17条达成共识(同意率375%),具体推荐结果见附录A。最后经审核并部分修改后定稿。2.2 共识达成情况2.2.1 进展期目癌侵犯邻近脏器的因手术期诊断2.2.1.1 侵犯脏器的范围进展期胃癌,特别是原发肿瘤侵犯浆膜(CT4或cT3期)者容易出现邻近脏器的侵犯,而常见受胃癌侵犯的邻近脏器包括肝、胰腺、脾和结肠(推荐强度B)。背景与证据:局部浸涧性生长是进展期目癌的主要转移途径之一,胃癫可沿胃曜浸润生长,胃底部、货门部位的癌细胞可以侵犯食管下端,胃窦癌可向卜二指肠浸润。而当胃癌突破胃壁浆膜后,可直接侵袭相邻器官。国内外的大宗病例报告4-5均显示,胃癌通常可直接侵犯的脏器包括肝、膈肌、胰腺、脾和横结肠,其中胰腺和结肠尤为常见C2.2.1.2 准确诊断的意义对于局部进展期目癌,是否侵犯邻近脏器是判断预后和复发的独立危险因素(推荐强度B)o背景与证据:对于进展期胃癌而营,肿瘤的T分期表示肿瘤侵犯胃壁的深度及是否存在邻近器官侵犯,是影响RO切除率的主要因素,也是决定手术方式、预测手术根治的可能性和患者预后的主要因素6-7o2.2.1.3 术前分期对于侵犯邻近脏器的进展期胃癌,需要采用美国癌症联合会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)/国际抗癌联盟(UnionforInternationa1.CancerContro1.,UICC)胃癌第8版TNM分期系统,基于影像学检查、内镜检查、诊断性腹腔镜探查的结果,力求达成准确的临床分期(推荐强度A)。背景与证据:AJCC/UICC制定的第8版胃癌TNM分期系统在胃癌的诊断、治疗及预后评价方面发挥着至关重要的作用。第8版胃癌TNM分期系统在完善了T、N、M、G分期的基础上,重新规范了区域淋巴结的定义,并增加了临床分期及新辅助治疗后的病理学分期,从而更精确地对进展期胃瘠进行分期,以便实施精准化治疗8。2.2.1.4 术前检杳范围影像学检查范圉应包含胸腔、腹腔及盆腔(推荐强度A)。背景与证据:国内外多个指南均推荐对进展期胃癌行全面的影像学检查,尤其是胸部计算机体层成像(Computedtomography,CT)检杳,以明确是否存在肺及纵隔内的转移性病变9o2.2.2 局部进展期胃癌侵犯邻近脏器的诊断方法2.2.2.1 多层螺旋CT对于侵犯邻近脏器的进展期胃粕的术前诊断,多层螺旋CT是最有效的检杳方式,能够有效地评估具体侵犯的脏器及程度(推荐强度A)。背景与证据:多层螺旋CT作为一种非侵入性检杳手段,与其他方法相比具有特异度高、扫描速度快等优势,因此已成为进展期胃癌术前分期评估的首选方法10o才研究11显示,多乂螺旋CT轴位图像结合冠状位、矢状位及任意角度的后处理图像判断肿瘤的大体类型和部位,准确率分别达89.6%和90.3%,而且对于侵犯邻近脏器的进展期目瘠,螺旋CT判断胰腺、肝和结肠是否受到侵犯的准确率分别为30.0%92.0%,100.0%和30.0%62.5%°2.2.2.2 磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)当存在CT检杳禁忌证或CT检杳结果不明确时,MRI可作为一种替代检查方式(推荐强度A)。背景与证据:MRI及以弥散加权成像(diffusionweightedimaging,DWI)为代表的磁共振功能成像具有无辐射损伤、极低对比剂的肾脏毒性、高分辨率及多方位多角度扫描建图等优势,对于进展期目癌的术前分期具有很好的临床价值。有研究口2显示,MRI对进展期胃癌T分期的诊断总准确率为82.81%,而对N分期的诊断准确率不同分期之间差距较大,其中对NO、NKN2和N3期的诊断准确率分别为83.33%、65.00%.61.43%和85.71%。因此,目前普遍认为MR1.适用于碘对比剂过敏而无法进行增强CT检杳的患者,并有助于肝转移灶的评价13。2.2.2.3 超声内镜(endoscopicu1.trasonography,EUS)EUS有助于评估肿解浸润深度、淋巴结受累情况及脏器转移,最好由多频(5.0、7.5、10.0、12.0MHZ)EUS实施,鼓励在有条件的中心开展(推荐强度A)。背景与证据:EUS将超声与内镜结合,可通过内镜观察胃腔内病变形态,还可通过超声对胃壁组织学特征进行成像,从而可准确地确判断肿瘤是否存在淋巴结转移及肿痛周围有无脏器浸涧等。近年来,EUS已广泛应用于胃癌患者的临床分期,有研究14显示,EUS对胃癌T分期的诊断总准确率达81.6%,其中对T1.、T2、T3和T4期的诊断准确率分别为82.8%、76.9%、82.7%和87.5%。2.2.2.4 正电子发射计算机体层成像(positronemissiontomographyandcomputedtomography,PETCT)对于侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的术前诊断,PET/CT彳J助于明确是否存在其他脏器转移,进一步准确地进行分期(推荐强度A)。背景与证据:腹膜转移是进展期胃癫最常见的远处转移方式,占胃癌远处转移的50%以上,CT、MRI等传统影像学检杳对较小腹膜转移灶诊断的局限性较明显。PET/CT融合了代谢及解剖学形态信息,可于早期及时地发现微小腹膜转移灶,诊断灵敏度明显高于CT检行,避免了不必要的剖腹探查及腹腔镜检查,欧洲肿痛内科学会(EUrOPeanSocietyforMedica1.Onco1.ogy,ESMO)胃癌临床指南推荐使用PET/CT检测胃癌是否伴有腹膜转移口5。2.2.2.5 腹腔镜探查腹腔镜探查有助于发现隙匿的腹膜转移,从而判断侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的具体分期,是所有考虑进行根治性手术或术前治疗的局部进展期胃癌患者行术前分期的或耍手段(推荐强度A)o背景与证据:进展期胃瘠容易出现腹膜转移,与高T分期尤其是T4期、淋巴结转移程度密切相关。有研究口6显示,T3或T4期以及N+期患者的腹膜转移发生率为25%,术后病理学检查结果显示,淋巴结阳性患者的腹膜转移发生率为阴性患者的3.84倍,淋巴结外转移患者发生腹膜转移的风险更高,而目前对于腹膜转移的诊断,影像学检出率仍较低,诊断性腹腔镜检杳是判定腹膜转移最可宛的方式。尤其对临床随匿性腹膜转移的检出,灵敏度和特异度均较高,并能够较准确地评估腹膜瘤指数(peritonea1.cancerindex,PCI)评分及新辅助治疗反应等。一项H本的前瞻性临床研究17显示,对于进展期目癌应用腹腔镜探查,结果有47%的患者因发现隐匿性腹膜转移而改变初始治疗策略。2.2.3 侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的新辅助治疗方案选择2.2.3.1 治疗方案的制订对于侵犯邻近脏器的进展期胃癌,需进行多学科诊疗(mu1.ti-discip1.inarytreatment,MDT)团队讨论后,根据具体情况制订个体化治疗方案(推荐通度B)。背景与证据:由于胃癌治疗的复杂性不断增加,MDT模式越来越受到重视,MDT模式可以提高目瘠的诊疗质豉,改善患者预后。首先,MDT讨论使临床诊断更加准确;其次,MDT会议能促进不同学科专家更好地进行沟通和信息共享,并监督目癌患者治疗的连贯性,保证治疗方案如期实施口8。2.2.3.2 根治性手术对于侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌,根治性切除(包括新辅助化疗后的根治性手术)对于改善患者的预后有非常重要的意义(推荐强度B)。背景与证据:根治性手术对于进展期胃癌患者的预后有非常重要的意义19。而目前新辅助化疗已成为进展期胃癌的标准治疗方式之一,并且新辅助化疗后的术后病理学检查结果能直接地反映疗效,与PTNM分期相比,ypTNM分期将新辅助化疗后肿痛的降期效应考虑在内,对进展期目癌具有更好的评估作用20o2.2.3.3 联合脏器切除对于侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌,如果出现严重的肿瘤相关伴随症状,如梗阻、出血,在身体条件允许的前提下,建议一期行联合脏器切除手术(推荐强度A)。背景与证据:联合脏器切除术是一种常用的针对目癌的外科治疗手段,有研究21磋示,联合脏器切除术可以一次性切除所有相邻脏器中的肿瘤组织,清除病变部位并控制感染,可用于修复或恢复其功能,提高治愈率。大宗的病例报道22显示,联合脏器根治性切除组患者的5年生存率可达40%,即使联合脏器姑息性切除组的疗效亦优T单纯姑息性胃切除组。2.2.3.4 联合肠系膜的根治性切除对于侵犯横结肠的局部进展期胃癌,为了达到根治性切除的目标,应行联合横结肠及其系膜切除术(推荐强度A)。背景与证据:D2淋巴结清扫术已经成为进展期胃粕的标准根治性手术,要求完全切除网膜囊包括横结肠系膜前叶和胰腺被膜。宋武等23统计胃混根治术后有48%的复发患者熨发部位与横结肠或横结肠系膜有关。口本的一项多中心、前眸性、随机化临床研究5显示,胃癌根治术中切除横结肠系膜前叶及胰腺被膜可能有助于提高患者的术后生存率“而关于扩大淋巴结清扫在进展期胃痛中的应用尚无统一意见,Fi本胃癌分类第3版将胃癌的腹E动脉旁淋巴结转移视为远处转移,而且JCOG9501多中心随机临床试验结果显示,腹主动脉旁转移率为8.5%,与单纯D2根治术相比,在可治愈的胃癌中行D2根治术+腹主动脉旁淋巴结切除术未延长患者的总生存期,亦未提高患者的5年无复发生存率24。2.2.3.5 侵犯胰腺者的手术方案制订对于侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌,侵犯胰头是预后不R的独汇危险因素,应该慎重决定是否行根治性手术治疗(推荐强度B)。背景与证据:有研究25显示,胃箱根治性切除联合腆十二指肠切除术可延长侵犯胰头的进展期胃癌患者的生存期,5年的生存率达47.4%,最K生存期达156个月。但胃癌根治术联合胰十二指肠切除术,手术创伤大,术后可能出现严重的并发症,围手术期死亡率高26。对于部分进展期胃旃,扩大手术范困也不一定能提高其5年生存率,因此筋要慎重决定是否行根治性手术27,2.2.3.6 的手术期治疗对于侵犯邻近脏器的进展期胃癌,如果没有出现严重的肿瘤相关伴随症状,如梗阻、出血,建议行术前新辅助治疗(推荐强度B)。背景与证据:术前新辅助治疗越来越广泛地用于进展期目痂既往研究28表明,术前新辅助治疗可使肿物缩小,达到降期、提高RO切除率的效果,同时可消灭微小转移姓、减少术后复发转移风险,使患者获益。2.2.4 侵犯邻近脏器的进展期胃痛的术后辅助治疗2.2.4.1 术后辅助治疗对于侵犯邻近脏器的进展期胃粕,应根据具体的病理学检查结果,结合法因检测进行综合治疗(推荐强度A)。背景与证据:进展期胃癌的术后辅助化疗方案包括XE1.oX(奥沙利伯130mgm2静脉滴注,第1天;卡培他滨1000mgm2每天两次口服,第1T4天;3周/疗程)、FO1.FOX(奥沙利空85mgm2静脉滴注,第1天;亚叶酸钙400mgm2号脉滴注,第1天;5-FU400mgm2脉滴注,第1天,后续为24003600mgm2持续静脉滴注46h;2周/疗程)和SoX(奥沙利始130mgm2静脉滴注,第1天;普吉奥40mgm2每天两次口服,第1M天;3周/疗程)29。靶向治疗方面,曲妥珠单抗联合化疗方案(如奥沙利钳/顺珀+5-FU卡培他滨)是人表皮生长因子受体2(humanepiderma1.growthfactorreceptor2,HER2)阳性胃癌患者的线治疗方窠,宙莫芦单抗抗血管内皮生长因子受体2(vascu1.arendothe1.ia1.growthfactorreceptor2,VEGFR2)单抗单药或联合紫杉醉推荐为:线治疗方案,甲侬酸阿帕普尼(VEGFR2小分子酪级酸激嗨抑制剂)被推荐为晚期胃癌二线或三线以上治疗方案3Oo胃癌的免疫治疗主要依赖活化的T淋巴细胞歼灭胃癌细胞,淋巴细胞表面的免疫检杳点主要包括程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT1.ymphocyteassociatedantigen-4,CT1.A-4),其在肿痛微环境中的T淋巴细胞表面表达上调,通过传递抑制信号来抑制T淋巴细胞的功能31。目前免疫检杳点抑制剂联合化疗获批为胃癌的一线治疗药物,纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等更多用于治疗程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeath1.igand-1,PD-1.1.)联合综合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)高的复发或转移性胃或食管胃连接部腺癌。对高度微卫星不稳定(microsatc1.1.iteinstabi1.ity-high,MSI-H)及错配修复缺陷(deficientmismatchrepair,dMMR)的胃癌腹膜转移者,可用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗行一线、二线或三线治疗32。ATTRACTION-2研究33中亚洲胃癌患者队列显示,与安慰剂组相比,纳武利尤单抗治疗蛆生存期显著延长,中位总生存期为5.26个月,3年生存率明显高于安慰剂组。2.2.4.2 疗效评估对于侵犯邻近脏器的进展期目癌,疗效评估应该以实体痛疗效评价标准(responseeva1.uationcriteriainso1.idtumors,RECIST)1.1版34为忏选标准(推荐强度A)。背景与证据:RECIST是由欧洲癌症研究与治疗组织、美国国家癌症研究所及加拿大国立癌症研究所共同制定的一种基于一维测量的评价标准,计算靶稿姓的最大直径总和评价疗效,测量方法简单易行,可以通过重复测量以减少测啾误差35。有研究36比较门比界丑生组织(WorIdHea1.thOrganization,WHo)标准和RECIST,认为RECIST更具科学性,其比WHo标准更为简捷可靠,后者要求测敬病灶的双垂直径,计算双径乘积之和的变化进行疗效评价,由于胃是空腔器官,其双径的测地及判断比较困难,应用WHO标准评价疗效儿乎不可行。3讨论本共识困绕侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的临床诊断方法、阳手术期治疗、手术治疗及疗效评估等具体问题和研究进展等多个方面开展了多次镌尔非问卷调杳,参与专家在胃癌研究领域具有一定权威性。在最终纳入调查的22条“陈述”中,强推荐的“陈述”为16条,推荐的“陈述”为1条,未达成共识的“陈述”共5条(附录A)。未达成共识的“陈述”中,免疫治疗用于治疗局部进展期胃癌的效果目前尚不确定,而且目前多数研究尚处于进行中,因此专家对免疫治疗用于治疗局部进展期胃癌的效果尚未达成一致。未达成的共识主要集中在侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌的手术方面,尤其是腹腔镜手术在这类疾病中的意义,虽然C1.ASS-CH研究37已经明确腹腔镜手术在局部晚期胃癌患者中与传统开放手术具有类似的安全性及5年总生存率,而且创伤更小。但由于腹腔镜技术的局限性限制了其在可能需要进行联合脏器切除手术中的应用。其次是姑息性手术的意义,对于无法进行RO根治切除的进展期胃癌,姑息性手术包括减珏手术、胃肠吻合短路手术等,主要目的在于缓解症状,提高患者的生活质量38。但有meta分析39显示,减量手术组在1、3和5年生存率方面,与非手术治疗组相比,均不能为患者带来生存获益;而且减后手术组用手术期患者的并发症发生率和病死率分别为15%和4%,均明显高于非手术组。同时,进展期胃癌发展迅速40,很难达到姑息性手术的目的,而且预后几乎没有任何改善,因此在这次的调研中也未达成共识。最后关于淋巴结清扫的他围,目的D2淋巴结清扫是公认的标准清扫范围,而对于侵犯邻近脏器的进展期胃癌而言,适当扩大清扫范困是否能够清除转移或扩散的癌细胞,目前也没有一致的观点41。这些问题也是目前临床上争论的焦点,亟待更多临床研究加以验证。本共识形成强推荐的“陈述”比较多,证明目前对于侵犯邻近脏器的局部进展期目癌的诊断方法、价值及治疗方面的观点比较统一,值得在临床中推广应用。尤其在精确诊断的意义、MDT团队在治疗方案中的价值及综合治疗对改善预后的作用方面,都达到了100%的同意率。目箱作为异质性显著的肿相之一,对于不同类型、部位的胃癌,围手术期治疗的效果也大不相同42。即使同类型的胃癌由于分期不同,个体免疫微环境的不同,疗效也亦很大差别。随着进展期胃癌术前分期的手段越来越多,越来越精准,以及胃癌分子分型越来越科学,根据不同分型采取的综合治疗的手段和模式越来越丰富,必将使进展期胃癌的外科综合治疗进一步规他化、科学化。本共识基于国内外现有的文献证据及前期临床研究结果与专家共识,采用德尔菲问卷调杳法,就目前侵犯邻近脏器的进展期胃癌的临床诊疗过程中所共同关注的诊断方法、用手术期治疗、手术治疗及疗效评估等具体问题和热点,形成r更加精准的临床实践指导意见,有望为临床医师治疗侵犯邻近脏器的进展期胄癌提供有益的参考。(*Msf<MBaRvtweatAa<M4i>*m>*tifYa*4S40MMIM1.W4MM4*dW*SR*saM>WIa1M1.1«>««««B*4M4KCtW11WTW*«cce.«««*Mw.MMtM1.WB4*B*W”*M1.a>ta*<4MM*VM11tM<>*<*m<<m*AMMIM*c1.r-,">h>Maa6,M1.1,n*a*<«««ravan*Mt*a”*«u>fiIRMB.,"»*,a<Me.A,Ma19MMMM*.W%.*.<<wraMaAwaIVma«0«”MtiM9nIMnMJC>«4«*««4fM11MH*MtW*N1.M1.»>*a>*Mamw>*AMMewmi>*raMMaM*faM1.1MOJ"B13*WMVM1.MBM.MaM1.14t*fB>CAa4WaMt*,«MMMf1.w¾vw三wr*MB«*«>Sf1.1.tAHf1.M1.aW三WWWwww>>vrWV-wWWW三W<*v(«*<«a*0a««ae*maM1.9v*9BMMMMMS»«a*V94B*4JbJ>.*U*Xs««W4BM4em.aM>*0,M1.a><tt<4v4aaw*w*v4tur*aMt.M1.9W<*Wf4MVBA4M*<-WWUKA»»»It*1rn.9n

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