非酒精性脂肪性肝病到代谢相关脂肪性肝病2024.docx

非酒精性脂肪性肝病到代谢相关脂肪性肝病2024非酒精性脂肪性肝病(NAF1.D)是全球他围最常见的慢性肝病,近年来伴随若超重、肥胖的日益增多,全球患病率持续上升,中国近年来的发病率增速已经超过了欧洲国家和美国,且进展至肝纤维化、肝硬化、肝癌等不应结局加重社会医疗负担。NAF1.D特征是肝脏脂肪沉积和炎症,近40余年以来一直是一个排他性诊断,随着研究不断地深入,2020至2023年期间经历了两次更名,从代谢相关版肪性肝病(MAF1.D)到代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAS1.D)。这些变化反映了我们对NAF1.D的理解不断加深,同时也反映了全球范用内的研究趋势。一、NAF1.D的更名背景在认识到肥胖与肝脏脂肪变性和肝脏炎症的相关性后,1980年,1.udwig等通过对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组织学描述定义了NAF1.D,揭示了一种主要影响肥胖和/或2型糖尿病患者的肝脏疾病,是除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性腑肪变为主耍特征的临床病理综合征。这标志着一段里程碑式旅程的开启以及对脂肪性肝病更深入的了解。随着研究的深入,研究者们逐渐认识到腑肪性肝病与胰岛素抵抗、肥胖等心血管代谢危险因索关系密切,同时可能并存其他肝病,旦NASH不适用于酒精使用不普遍的儿科人群。故NAF1.D作为一种“排他性”诊断,难以表述疾病特点，包括在使用“nona1.coho1.ic”时描述疾病病因不准确；“a1.coho1.ic"、“fatty”等词可能带来的耻辱;疾病定义中代谢危险因素的遗漏;以及未能解稀的慢性肝病的其他病因共存,特别是酒精相关性肝病。因此,国际科学学会和患者协会共同努力,重新命名和定义NAF1.D。来自欧洲、南美洲、非洲北部和亚太地区的肝病学专家共同发表共识,提议将NAF1.D市:命名为MAF1.D,新定义不再需要排除饮酒或其他慢性肝病患者的代谢异常，但随之发现,相当大比例的BMI正常的NAF1.D患者被该标准漏诊,数据表明,几乎30%至70%的瘦型NAF1.D患者会被MAF1.D标准遗漏.因NASH这一诊断的摒介:扰乱了肝脏严重程度的评估和药物的开发,MAF1.D新定义受到美国肝病学会(AAS1.D)和NASH新药研发企业的反对。鉴于统一的全球命名和疾病定义方法对于提高疾病认识、推动政策变革、确定高危人群以及促进诊断和获得护理至关重要。2021年底,二个大型国际肝病学会:AAS1.D、EAS1.和A1.EH发起了改进的De1.Phi程序。来自50多个国家的200多名与NAF1.D有关领域的专家参与了这一进程。目的是确定参与者是否赞成更改命名及定义,以期达成诊断共识C指导委员会由代表AAS1.D和EAS1.的两位联合主席以及由各自的国际学会和患者倡导组织提名的34名成员组成,制定了一套共识声明。共有236名小组成员参加了四轮在线调杳和两次会议(2022年4月至2023年1月),以完善声明并确定共识,先验定义为绝对多数(67%)投票。最终共识声明基于四个关键因素:更名的意愿以及去污名化、新名称的框架、新的疾病定义、基于新的疾病认知、生物标忐物开发和临床试髓的感知影响，74%的受访者同意更名,61%和66%的受访者分别认为“酒精”和“肥胖”是一种歧视。脂肪性肝病(S1.D)作为涵盖各种脂肪变性原因的总体定义C"代谢相关脂肪变性肝病(MAS1.D)”一词代替NAF1.D,而“NASH”因为作为一个很重要的单独的疾病阶段,其定义被保留且更名为“代谢相关肪肪性肝炎(MASH)”。二、NAF1.D、MAF1.D.MAS1.D的差异按照肝细胞脂肪变性的程度可分为非酒精性单纯性腑肪肝(NAF1.)、NASH及其相关肝硬化和肝细胞癌(HCC),NASH可能会发展为肝纤维化。NAF1.D的诊断锵要通过影像学或组织学检查发现肝细胞中脂肪过度沉积(脂肪变性),并且不存在大量饮酒、脂肪变性的其他竞争性病因或慢性肝病的共存病因,排除肝脂肪变性原因后诊断为NAF1.D。如果影像学、肝血液生物标志物检查或活检组织学提示脂肪性肝病,同时合并超重/肥胖、2型糖尿病、存在2种及以上代谢风险因素这3种情况之一即可诊断为MAF1.Do当患者存在肝脂肪变性,同时亚洲人群BMI23.0kgm2或被诊断为2型糖尿病时,可直接诊断为MAF1.D。未患彳2型糖尿病或肥胖/超重的人群中,如果存在代谢风险异常的诊断,包括腰围、血压、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醉(HD1.-C)、空腹血糖、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)等7项指标,在这些指标中至少有2项代谢异常者即诊断为MAF1.D。其中定义认为影响脂肪性肝病预后的垂婴因素是临床显著/进展期肝纤维化而非月斤肪性肝炎,从而摒弃了这一重要术语,仅强调MAF1.D患者评估肝纤维化的重要性。首先引入了脂肪性肝病（S1.D）作为一个涵盖所有经影像或病理明确的导致肝脏脂肪变性病理生理过程的总体术语,这个术语总括了如代谢因素、酒精相关因素或其他病因可能,S1.D为分类肝脂肪变性的不同病因提供一个清晰的框架。其次,采用了两个简单的标准来定义MAS1.D:至少有5个代谢危险因索（BM1/腰围、血糖、血压、甘油三酯、HD1.-C）之一。（2）没有大量饮酒（女性和男性每口饮酒分别20/300或其他导致脂肪变性的原因。由于HOMA-IR和hs-CRP水平并非临床普遍检测,MAS1.D标准比MAF1.D标准更直观及容易识别。（3）充分认识到脂肪性肝炎在疾病谱发展的重要性,将NASH更名为MASH,作为未来临床试胶的指导（4）由于酒精在改变疾病的自然史和对治疗的反应中的作用,针对具有一种或多种心血管代谢危险因素且每日饮酒（女性2050g、男性3060g）的患者群体,引入代谢和酒精相关脂肪性肝病（MetA1.D）的新定义类别。用后，“隐源性S1.D”用来定义无心血管危险因索或其他可识别的脂肪变性原因的脂肪变性病例,等待我们对疾病病理生理学的进一步了解,三、新命名的优势、挑战在S1.D的框架卜,新术语MAS1.D代表了全球最常见肝脏疾病背景的积极转变,同时也提出r潜在的未来挑战。新术语的肯定性和非污名化性质有望帮助人们提高疾病认知,并使更广泛的患者参与并重视疾病的预防及诊治。新的定义方望简化诊断过程,使其更加直接和直观,更利于医生学习、理解及接纳,且为疾病特异性生物标志物及诊断预测模型的开发奠定基础。NAF1.D/MAS1.D可分为两个阶段:(I)NAF1.或代谢功能障碍相关单纯脂肪肝(MAF1.),其肝脏相关发病率较低;NASH或MASH,其进展至肝纤维化风险较高,肝脏相关死亡率较高。重要的是,这两个阶段都与心血管事件和泮肝脏恶性肿病(如结肠直肠癌)的风险增加有关。另外,虽然心血管风险因索在MAS1.D诊断路径中具有重要地位,但项来自伊朗的组织病理学研究结果显示，颊状动脉粥样硬化严重程度越高，肝纤维化率也越高,NAF1.D与冠状动脉粥样硬化分级之间无明显的蛆织病理学关联。而MAF1.D与全因死亡率相关,但与心血管死亡率尚未发现关联性。故而心血管风险因素与S1.D的发展及结局仍需持续关注及研究。酒精摄入成的差异是S1.D与NAF1.D和MAF1.D的显著区别之一。与NAF1.D严格的酒精量阈值和MAF1.D没有阈值不同,S1.D为饮酒人群设立了一个新的类别“MetA1.D"。MetA1.D的酒精标准是基于人们普遍认为每天3060g的酒精摄入地会影响NAF1.D的自然史,并可能改变对治疗干预的反应。最近,来自UKBiobank的数据表明,MetA1.D组主要由男性组成,并且糖尿病在MAS1.D组中更为普遍,MctA1.D组的肝的水平也较高,但高密度脂蛋白(HD1.)胆固醉水平较低。这些数据暗示了血脂异常在MetA1.D和MAS1.D发病机制中的潜在作用。另外,酒精消费的标准仍然是基于专家意见和协议,在临床实践中,准确评估酒精摄入境也很困难,酒精消费量通常被低估了,故而确定代谢综合征患者肝损伤的酒精位的临界值需要进一步研究,肝脂肪变性和少51饮酒（女性2030gd,男性3040gd）,但没方任何代谢风险因素的患者的确切特征尚不清楚。需要对NAF1.D/MAS1.D和A1.D的自然史进行纵向长期研究,以更好地了解疾病的动态,并促进公共卫生倡议,以改善预防和治疗.新命名法将无代谢风险因素的瘦型NAF1.D患者归类为“隐源性S1.Dw,这名称在未来的研究中可能添加其他亚型预留了发展空间。有研究评估符合MAS1.D和MAF1.D标准的印度NAF1.D患者队列中的适用性,结果显示,尽管缺乏hs-CRP数据,MAS1.D标准在识别瘦型患者的脂肪肝疾病方面优于MAF1.D标准,其中16.5%不符合MAS1.D标准的瘦型患者可能被归类为隐源性S1.D.这些瘦型患者的疾病严重程度和临床结果与非瘦型患者相似。然而,在识别代谢功能障碍和胰岛素抵抗方面,哪种标准更优仍不清楚。新命名的一个重要考虑因索是确保保存和建立在现有NAF1.D数据的基础匕而不妨碍正在进行的生物标志物和药物开发研究.最近的一项大型队列分析显示,传统NAF1.D患者与新提出的MAS1.D患者有98%重看。这实际上允许将NAF1.D数据推广到MAS1.D。此外,通过用MASH代替NASH,保留“脂肪性肝炎”可以减少临床实践和药物试验中的混淆,因为后者将''脂肪性肝炎的解决”作为批准的常见终点。在美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药拈管理局(EMA)等监管机构在药物批准程序中实施这些变化之前,还会有一些延迟,此前的试验设计和入组的进展可能会受到阻碍。更新国际疾病分类编码系统也势在必行。综上,MAS1.D这新命名和定义的改变更准确地反映了疾病的苴杂性和多样性,也反映了全球范围内的研究趋势。新的命名有助于我们更好地预防、诊断和治疗这一疾病.在这变革下,我们应积极推进对具有代谢危险因素的S1.D患者的筛杳工作,准确地对中度饮酒者进行表型分析;在非肝病实践中提高对该病的认识;通过连接治疗代谢并发症患者的学科,推进多学科治疗模式.尽管新的命名带来许多优势,但仍需要进一步研究验证这些命名的有效性和适用性。这需要来自不同领域的专家合作,共同推动MAS1.D研究进展。引证本文：徐衍,饶起瑛.从非酒精性脂肪性肝病到代谢相关脂肪性肝病的变迁J1.肝脏,2024,29:255-257.