CYP1B1抑制剂研究进展.docx

背景介绍细胞色素P450酸是血液白单加氧酣超家族，卷与多种内源性和外源性化合物的还原和氧化反应其中，CYPIBI是其中的一个亚族，屈肝外陶。由于CYPlB1在多种霜症发病过程中行在高水平表达，近年来已成为抗肿赧药物研究的新优点,其抑制剂在肿热预防及克服肿赧耐药性中有非常说要的意义,大量学者报道了大眠不同类型的CYPIBl抑制剂，主要分为二藻乙烯类、黄陋类、香豆素类以及生物碱类等类型，11.大限化合物已具有极佳的生物活性，但仍然存在生物相容度差的问趣，未来维续开发一类生物活性和生物相容度俱佳的小分子抑制剂将成为主要的研究方向。小分子文章亮点Ol.介绍了细胞色素P450院家族，举例说明了其在箱症发生中起到的作用.证明了通过抑制CYPlBl达到靶向治疔癌症且不伤害正常细胞的可行性;02.简述了目前CYPlBI抑制剂的几种类型，简介了它们的结构特点和生物活性，举例介绍了有代表性的结构与其改造刖路。内容介绍CYPl障简介CYPlAl和CYPlBI是肝外醉，CYPlA2是肝内眸它们都是P450亚族CYPI施的成员.研究表明，乳腺癌,肺癌、结肠癌细胞中CYPI蛋白高表达，其中CYPIBI的表达程度圾高，该过程与正常细胞癌变、肿病生长密切相关，这表明其具有作为潜在的抗肿瘤药物治疗靶点的潜力.图1CYPlBl-的结构(PDBlD：3PMO)Fig.!StnKtureMCYPIBI<nzyme(PDBll)：3l»MO)2CYPlBl与小CYPIBl在肿痛发生中的作用主要体现在两方面：一方面，CYPIBl参与了许多前致癌物、诱变剂的代谢，此类能力是由芳香煌受体(AhR)和AhR核酸转录蛋白(ARNT)操控的：另外，CYPlBl通过将环境致癌物代谢为含羟基的亲电性中间代谢产物，这些代谢产物会通过共价键与DNA形成加合物，引起癌基因和抑癌基因的突变，从而使致癌或诱变过程启动。有研究报道，雌二醉经过CYPIBl的代谢作用，从而转化为4-羟基雄二醇，进而诱导乳腺痛.在体内由CYP的参与反应的17-£-雌二醇的谢产物会与DNA发生迈克尔加成反应,导致DNA的突变,诱导正常细胞癌变.图2代谢过程表达示意图Fig.2SchematicdiagramofmetabolicprocessexpressionCYPlHI屏抑制剂的研究现状3.1 黄酮类抑制剂黄丽类抑制剂是菸于自然界中黄酎母核经过结构改造合成的一类新型抑制剂。这类化合物能起到抗肿痛和预防肿璃发生的作用.作为与E2结构类似的化合物,黄胡类化合物对CYPlBI有定的抑制能力.相关大取海服生物实验证明,黄酮类小分子，对与DMBA和关的肿痛病灶抑制作用明5%3.2 二苯乙烯类抑制剂该类化合物是常见于中草药的活性成分之一，对肿瘤细胞有一定的抑制作用,这类化合物发挥抗肿瘤作用的机制相当多样化，其中之一便是通过抑制CYPIBI达到抗肿瘤的作用。天然产物白藜芦醇对CYPl的家族存在抑制作用，其中对CYPIBl的抑制活性达到了1.4“mo卜1.。在体内实验中,它表现出了一种阻碍多环芳慌马CYP蛋白的结合的能力，以此发挥了预防正常细胞的癌变作用。3.3 香豆素类抑制剂香豆素是一种天然产物.其特征是拥有笨并-瞰喃用结构.化学家发现对香豆素结构进行改造可以使其表现出不同的活性特点。其中必受人关注的是杏Q素的抗肿热活性研究。3.4 生物碱衍生物生物碱的主要特征是存在于生物体内且分子中含轴化态赳原子。有研究发现了黄连素选择性抑制CYPlB103.5 多环芳燃类化合物这是一类芳香性不饱和碳氢化合物.其中乙烯基和烘基时该类化合物的抑制活性提高显兴。有研究小加合成了一系列含不饱和烧基的芳杏化合物，并Il进行了解抑制活性偶|试，4结论与展望综上所述，由于CYPIBl具芍在肿痼细胞中高发达、与肿痛细胞生长及耐药密切相关，对正常细胞毒性可能较低的特点,CYPlBl前被认为是一个可施的抗肿痛药物研究新把点.引起很多学者的浓厚兴趣.目前文帧报道的几类小分子抑制剂中有的已经具有做高的活性但.尚存在生物相容度差的问8S，针对这一问题继续开发一类牛.物活性和生物相容度俱佳的小分:抻制剂将成为主要的研究方向.CYPIBI新型抑制剂有里在肿翻新药研发、克服肿痛耐药性方面取得令人振奋的成果，具有重要的理论和实践意义。