妊娠前后视神经脊髓炎谱系疾病的免疫治疗研究进展2024.docx

妊娠前后视神经脊愉炎谎系疾病的免疫治疗研究进展2024视神经脊瞪炎谓系疾病（NMoSD）是一种在要发生于中青年的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，女:男约为9:1,育龄期女性多见，复发频繁、致残性强，部分患者可遗留终身残疾。目前研究发现妊娠期NMOSD复发风险非但不降低且产后尤其产后前3个月增加。此外，NMoSD可能影响妊娠结局，如流产率增加、发生先兆子痫或子痫C因此，针对育龄期NMoSD患者如何选择有效且对胎儿无不良影响的治疗方案正成为当前关注的热点，本文以妊娠期及哺乳期为重点、就妊娠前后NMoSD患者的免疫治疗进展进行综述。1妊娠期及哺乳期的管理策略NMoSD患者妊娠应视为高危妊娠，应尽早进行神经内科和妇产科的会诊交流，评估是否适合妊娠及妊娠期注意事项，在专注从事高危妊娠和特殊儿科诊治护理的医院生产。妊娠前停用吗替麦考酚楮（MMF）、甲氨蝶吟、环磷酰胺及米托慈醒等高风险药物，洋细沟通获益风险后，可考虑转换为相对更安全的治疗药物，如硫哩嗦吟、环布素A、他克莫司或部分单克隆抗体（简称单抗）。如意外妊娠，立即结束治疗，进行胎儿器官超声筛杳，咨泡潜在致畸性。如妊娠期复发，考虑非短化糖皮质激素（GC）治疗、睁脉注射免疫球蛋日（IVIg）X血浆置换或免疫吸附C产后应详细评估是否适合哺乳。如无法哺乳，分娩后应立刻重新启动缓解期治疗。如计划哺乳，应详细泡通更发及治疗风险，可考虑继续或重新开始硫理嗦吟治疗。如进行单抗类药物治疗，暂不推荐给予早产儿哺乳。2免疫治疗药物及血浆置换2.1 急性期治疗GC:非氟化GC半衰期l-3h,作用时间12-36h,药物活性形式胎盘转运率很少，胎儿暴露剂量低。但氟化GC（如地塞米松）体内存在时间长,不适合妊娠期使用.动物研究发现妊娠早期GC暴储与聘裂形成相关，而人体研究发现妊娠期前3个月使用GC与软腭裂形成的关联较弱（3倍比300倍）或无明确关联。然而仍需仔细评估后使用。氟化GC可能增加后代低出生体质量或行为异常风险，研究未发现非氟化GC对后代身体成分产生影响，亦未发现应用药物后软聘裂形成，提示胎儿风险与使用GC的类型可能相关。通常乳汁内GC水平很低，目前未见哺乳期使用非氟化GC对婴儿有不良反应的报道.然而氟化GC的潜在风险尚需进一步评估。IVlg:IVlg可作为NMOSD妊娠期的治疗选择.其相关的治疗风险包括发热、肌痛、寒战、头痛、后背痛、恶心、血压改变、心动过速及气短。也可作为哺乳期的治疗选择。血浆置换和免疫吸附：血浆置换已被用于治疗孕妇多种体液免疫介导的疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、重症肌无力等，也是已被认可的NMoSD急性发作期治疗方法，亦可用于妊娠期,血浆置换治疗相关风险包括感染、凝血功能异常、电解质紊乱、体液转移和低血容琅。目前尚未发现血浆置换额外增加妊娠期不良反应（如出血或感染），因而经仔细评估风险获益后可在妊娠期使用。免疫吸附是将血浆与血液细胞分直开，采用免疫球蛋白G（IgG）吸附柱清除抗体，然后回输给患者。病例报告和小的病例系列研究提示免疫吸附为NMOSD急性发作的有效治疗方法，多发性硬化（MS）和NMOSD患者妊娠期（20例）和哺乳期（4例）复发时采用免疫吸附治疗，83%的患者复发相关症状迅速显著改善,治疗期间未观察到相关不良反应及妊娠并发症，但.该研究25%的患者妊娠结局数据缺失。总之，目前认为血浆置换和免疫吸附是妊娠期NMOSD急性复发相对安全的治疗选择，但迄今为止，对妊娠结局影响的系统性研究数据仍较为缺乏。2.2 缓解期治疗2.2.1 低风险药物硫映嗓吟：硫理嗦吟的活性代谢产物（如6-磕鸟嗦吟）可抑制噂吟合成，抑制活化的淋巴细胞增殖。动物研究发现高于人体平均剂量4-13倍的硫哩嗦吟可导致出生缺陷，包括眼睛和骨骼畸形、腭裂和胸腺变小、低出生体质量及胎儿死亡；接近或相当于人体剂量时则未发现致畸性，但仍方病态妊娠和低出生体质限风险。针对其他疾病的观察性研究未发现妊娠期接受硫喋嗦吟治疗的后代出生缺陷比例升高。尽管方低出生体质量、早产和心脏间隔缺损增加的风险，硫晚嗦吟目前已有2000例以上妊娠期使用的报道，是免疫抑制剂中最多的，用于治疗妊娠期其他自身免疫病。亦有NMoSD患者妊娠期使用硫喋嚓岭安全的个案报道。目前多认为，视NMC）SD严重程度，详细评估风险与获益，妊娠期可考虑继续使用硫喋喋吟，但应注意规律监测硫理嗦吟代谢产物，警惕白细胞及血小板减少症，并定期利用超声评估胎儿生长和器官发育情况。硫映嗦吟治疗期间哺乳相对安全。项观察性研究分析31份乳汁样品，仅2份出现6-秋嚓吟，且婴儿血液内均未检测到。环抱素A:环饱素A可作为控制NMOSD复发的二线药物。实体器官移植患者妊娠期使用环电素A未发现出生缺陷增加I,但与母亲高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫及早产、低出生体质量相关，目前尚无法排除母亲本身疾病所致上述变化。经详细评估后，可能作为妊娠期相对安全的治疗选择。哺乳期使用环抱素A的数据尚缺乏。他克莫司：他克莫司已广泛用于实体器官移植的妊娠患者，一项包括84位母亲100次妊娠的综述未发现该药与出生缺陷相关，但可能引起新生儿低氧血症、高钾血症及肾功能不全。他克英司经详细评估后可考虑作为潜在的治疗选择，但是推荐已暴露婴儿进行肾脏实验室指标监测哺乳期安全性数据目前较少。一项研究报道乳汁中他克莫司最大估计吸收医为母亲的0.23%,但该剂室的临床意义目前尚不清楚，2.2.2 高风险药物MMF:MMF的致畸性明确，妊娠期使用MMF出现病态妊娠和出生缺陷持续有报道，旦近来发现一种特征性致畸综合征。妊娠期禁用MMF,至少两次妊娠试验（间隔8-1Od）阴性方可启动治疗，治疗期间须严格避孕，停用至少6周并转换为相对安全可替代治疗后方可考虑妊娠。如意外妊娠，应进行重复的器官超声筛杳.MMF是否可进入乳汁尚不明确。一项对6位母亲哺乳时接受MMF治疗的研究未发现不良影响，但目前信息不足以得出安全性评估的结论。甲我蝶吟：甲刎蝶吟具才一定致畸性及遗传毒性。人体研究发现，妊娠期使用甲氨蝶吟与“甲氨蝶吟胚胎病”相关，也可能出现自然流产。对生育的不良影响包括闭经、月经周期中断。甲织蝶吟禁用于妊娠期，使用期间及停药后至少6个月严格避孕，使用前应进行重史妊娠试验，如意外妊娠，应进行重复胎儿器官超声筛杳.哺乳期能否使用尚不清楚，环磷酰胺：环磷酰胺具有致畸性，已发现妊娠期暴露可引起胎儿骨筋、眼球及腭裂畸形。应至少停用3个月并已换为有效且相对比较安全的药物方可考虑妊娠，以避免胎儿暴露。治疗前应考虑到并与患者沟通环磷酰胺致终身不孕的风险增加，尤其累积剂量高时，卵巢衰竭风险随着年龄增加而增高。因环璘触胺可分布至乳汁，使用期间应停止哺乳或转换为相对安全且才效的药物。米托葱厩：米托葱醒具书遗传毒性和潜在致畸性。动物研究发现低于人体治疗剂减的药物浓度即可出现胎儿生长迟滞，早产增加，MS病例报告提示妊娠期或妊娠前使用米托慈眦可出现胎儿生长受限或Pierre-Robin综合征。目前推荐男女患者均应将妊娠推迟至治疗结束6个月后。母亲结束米托慈醍治疗28d后仍可在乳汁中检测到，故哺乳前6个月内及哺乳期禁用米托葱叫。米托葱醒可能影响生育能力，致使精子数处显著下降甚至缺乏，停止治疗3-12个月内恢复。1项接受米托葱眦治疗的MS队列研究发现26%患者发生永久性闭经。米托越段可增加永久性不孕症的风险，尤其35岁以上人群风险更高。因而育龄期启动米托慈醒治疗前，须向患者告知不孕风险。据亦不多。对23例MS患者子女的研究发现，哺乳期使用那他珠单抗或RTX治疗可能安全，对此尚需要更多的证据明确”伊奈利珠单抗:伊奈利珠单抗是一种阳向B细胞的人源化CD19单抗，可能与其他针对B细胞的单抗类似，引起B细胞耗竭等异常，目前尚少见相关报道。因此，对于伊奈利珠单抗是否引起严重感染风险，以及妊娠期及哺乳期使用的安全性等问题均须今后更多地予以评估。奥瑞珠单抗：H前动物研究未发现奥瑞珠单抗引起母体毒性、胚胎毒性、致畸性或流产率增加，但非人灵长类母体和子女可测及外周血B细胞耗竭。奥瑞珠单抗目前尚未获批用于NMOSD治疗。治疗其他疾病过程中患者妊娠多选择人工流产，有报道8例健康新生儿，例21-三体综合征，但均无B细胞计数资料，对其是否可分布至乳汁尚不消楚。欧洲药品管理局推荐妊娠前12个月应停用奥瑞珠单抗，美国食品药品监督管理局则推荐6个月。部分学者建议类似于RTX,女性停用奥瑞珠单抗短时间内即可考虑妊娠，但尚需更多数据支持。托珠单抗：在非人灵长类动物中的研究发现，妊娠期使用高于治疗剂量的托珠单抗，胎儿死亡率和自然流产率升高，但未影响胚胎或婴儿发育.两项小样本的队列研究报道用药后患者后代未见明显先天异常，但存在低出生体质砧、新生儿窒息、自然流产率（25%）升高等。Hoeltzenbein等在针对类风湿关节炎的研究中发现，用药后患者的自然流产率、早产率及畸形率均升高。托珠单抗对生育能力的影响尚不明确。推荐在治疗期间采取有效避孕措施，停止治疗3个月方可考虑妊娠。目前未发现治疗期间母乳喂养对婴儿产生不良影响，未来需要更多证据以确证托珠单抗在妊娠期和哺乳期用药的安全性。伊特利珠单抗：伊特利珠单抗血浆半衰期约30d,在项In期多中心随机对照试族中,接受药物治疗视神经符馈炎或NMoSD患者复发率较安慰剂对照组显著卜降（风险比=045,P=0018）°鉴于其与托珠单抗类似，致崎性可能不强，但其妊娠期及哺乳期风险尚需要进一步研究。依库珠单抗：对妊娠鼠予以4倍最大人类剂量的依库珠单抗时，其230例后代中仅有2例出现视网膜发育不良、1例出现脐疝。对于发作性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒综合征或溶血、转氨施升高、血小板计数下降综合征的治疗研究显示，患者在妊娠期使用依库珠单抗治疗，总体妊娠结局良好，但.发现有死胎、早期流产等°10例接受依库珠单抗治疗母亲的乳汁样品中，均未检测到药物。因而，依库珠单抗可考虑作为侵袭性NMOSD妊娠期和哺乳期潜在的治疗选择,但需要更大样本的病例研究和长期婴儿随访来殿终明确其对妊娠期和哺乳期机体的影响C3小结及展望综上，目前研究提示NMOSD女性产后复发风险增加，另一方面NMoSD加剧不良妊娠结局风险（如流产和先兆子痫），因而NMOSD患者妊娠前、妊娠期及产后均须严密监测血压、胎儿状态和神经系统功能.此外，建议患者咨询妊娠期使用针对NMOSD的免疫药物治疗可能造成的胎儿风险亦很直要,计划妊娠的NMOSD患者应进行包括神经内科和产科在内的多学科会诊。目前治疗药物中，经详细评估风险获益后，可选择硫哩嗦吟、环抱素A、他克莫司用于妊娠期治疗，RTX和依库珠单抗作为潜在治疗选择。如妊娠期更发，可考虑非氟化激素治疗，但服用20mg泼尼松龙可能方小的致畸性风险，对此应当与患者提前沟通风险。IVIg,血浆置换或免疫吸附可作为替代治疗手段,但目前对NMOSD患者能否接受上述治疗方案及其妊娠结局尚无法予以充分评估。总之，鉴于NMOSD是一种罕见病，应通过多中心前瞻性研究，来确定疾病治疗药物能否在尽可能减少妊娠不良事件及危告母婴健康的前提下获得良好的疗效，以选择妊娠期及哺乳期的最佳干预手段，协助临床医师为育龄期女性提供个体化治疗。