review溃疡性结肠炎发病机制研究进展.docx

review溃疡性结肠炎发病机制探讨进展REVIEW溃疡性结肠炎发病机制探讨进展？世界华人消化杂志2007年7月18日；1520:2249-2254WCjdewjgnetISSN1009-3079CN14-1260/RREVIEW文献综述溃疡性结肠炎发病机制探讨进展桑力轩，刘汉立，姜敏桑力轩，刘汉立，姜敏，中国医科高校第一临床学院消化科背景资料历史，但是他的真正病因尚不清晰，多种因素辽宁省沈阳市I100OIl859年，人类就了可能促进这种疾病的发生和发展.环境因素可通讯作者：姜敏，110001,辽宁省沈阳市，中国医科高校第一临解了溃疡性结肠床学院消化科.SangIiXUan2008SOhU炎，但是至今真正能影响遗传易感性，遗传易感性与异样的先天电话：024-23414369病因仍不特别清收稿Fl期：2007-03-18接受Fi期：2007-03-31免疫反应性可能是溃疡性结肠炎的起始反应楚，目前已知的环和持续反应的先决条件.最近探讨结果证明，境因素，遗传因素，免疫因素，感细菌物种可说明肠内生态失调可能是溃疡性染因素可能促进Progressofresearchintothe结肠炎的一种促发因素.溃疡性结肠炎的病因该病的发生和发pathogenesisofulcerative展学探讨对于提高疾病的治疗效果和改善患者colitis的生存质量都具有重要意义.1.i-XuanSang,Han-1.i1.iu,MinJiang关键词：溃疡性结肠炎；病因学；发病机制1.i-XuanSang,Han-1.i1.iu,MinJiang,DepartmentofGas-桑力轩，刘汉立，姜敏.溃疡性结肠炎发病机制探讨进展.世界tFoenterology,theFirstClinicalCollegeofChinaMedical华人消化杂志2007;1520:2249-2254University,Shenyang110001,1.iaoningProvince,ChinaCorrespondenceto:MinJiang,DepartmentofGastroen-/0.terology,theFirstClinicalCollegeofChinaMedicalUni-versity,Shenyang110001,1.iaoningProvince,China,sanglixuan2008ohu0引言ReCeiVed:2007-03-18Accepted:2007-03-31溃疡性结肠炎是一种缘由不明的非特异性炎症，病变位于大肠，呈连续性充满性分布，多数累及Abstract直肠和乙状结肠，溃疡性结肠炎一个典型的临Despitebeingknownasaclinicalentityformorethanacentury,thetrueoriginsofulcerative床过程包括轿液脓血便和腹痛腹泻.然而，作为colitisremainelusive.However,severalfactors一种全身系统性疾病，部分患者有肠外表现，包arcthoughttocontributetothedevelopment括累及关节，例如肠病性关节炎，肝胆管的疾病，ofthiscondition.Environmentalfactorsmayinterferewithinherentpredispositionstoulcer-例如原发性硬化性胆管炎，还可以出现眼和皮ativecolitis.Geneticsusceptibility,togetherwith1-2肤的损害在世界范围内，溃疡性结肠炎的发abnormalinnateimmunorcactivity,isprobably病率波动在十万分之0.5-24.5,发病率和患病率theessentialprerequisitefortheinitiationandperpetuationofulcerativecolitis.Newinvestiga-与国家的经济状况相关，在发展中国家发病率livetechnologyhasrecentlyclarifiedtheroleof最低，在北美和西欧中欧发病率最高，目前，册bacterialspecies,whichmayaccountforintesti-疡性结肠炎的发病率在中欧和东欧有增长的趋naldysbiosis,asafactorfortriggeringulcerative势，而在西欧和斯堪的那维亚人地区发病率稳colitis.Thesearchforthepathogenesisofulcer-3-4ativecolitiscontinuestohavegreatsignificance,定1859年，溃疡性结肠炎就被临床医生所了withtheaimofachievingimprovementsinits解，但是病因学的隐私直到今日尚不完全清晰treatmentandinpatientqualityoflife.近几年来，新的分子生物学机制的探讨使本病5-6KeyWords:Ulcerativecolitis;Etiology;Pathogenesis在病因的探讨方面取得了很大进步Sang1.X,1.iuH1.,JiangM.Progressofresearchintothe1环境因素PathogeneSiSofulcerativecolitis.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2007;1520:2249-22541.1应激和心理因素心理神经免疫学探讨已经表明，行为因素和心情能对全身和局部的炎症7-10反应和免疫系统产生影响在1950年初期，溃摘要尽管对溃疡性结肠炎的临床探讨有100多年的疡性结肠炎被称为心身疾病，在文艺复兴时期.2250ISSN1009-3079CN14-1260/R世界华人消化杂志2007年7月18口第15卷第20期研发前沿这个方面的探讨就起先增加，假如,患者显示出感位置，很多探讨已经证明NOD2/CARD15多态关于溃疡性结肠41很高的抑郁分数，疾病会显示出很大的恶化风现象和溃疡性结肠炎不相关然而，探讨人员炎发病机制中免11T3疫因素的探讨较险，这些结果被临床实践所支持.前瞻性研已经起先探讨其他的基因是否与溃疡性结肠炎多，免疫因素的研究表明，情感的消极事务能引起溃疡性结肠炎相关，探讨已经发觉，多元抗药性基因IMDRl究对疾病的治疗14-20也具有重要意义.的爱发缺陷的老鼠发展成结肠炎.另外，临床探讨发觉，1.2吸烟和口服避孕药溃疡性结肠炎主要是影MDRl的两个多晶型物C3435T和G2677T/C和响不吸烟者.与不吸烟者相比，吸烟能改善疾病溃疡性结肠炎相关.人类多元抗药性基因密码的过程，能削减激素的须要量和结肠切除术发对于P-糖蛋白而言是形成一个反抗外源性化学生率，大样本的荟萃分析显示出一个优势比0.57物质的屏障，这个基因的多态现象引起低蛋白42-4595%CI:0.38-0.85,这走当前吸烟者和不吸烟者表达，在防卫肠内细菌方面好像很重要然21-23相比的全结肠切除术比率吸烟对溃疡性结而，其他的病例比照探讨不能证明这个结果，正肠炎有利的影响的假定机制是：香烟中的烟碱在进行的关于IBD3和IBD6的探讨有望证明这个使钻蛋白合成增加，致炎细胞因子的产生削减，结果，IBD3位于6号染色体上，包含主要组织相肠道平滑肌惊慌度降低，改善肠内对大分子的容性复合物基因，依据前人的探讨结果，人体白24-28通透性避孕药对溃疡性结肠炎的影响尚不细胞抗原等位基因和IBD好像是相关的IBD6包特别清晰，但是有数据表明口服药安排生育可括一种抗抑郁成分和膜蛋白质结合的基因密码，46能作为溃疡性结肠炎的一种触发因素，荟萃分这对于免疫细胞的吸附和运输是很重要的析显示：避孕药和溃疡性结肠炎之间存在正相核因子kBNF-kB家族成员的多态现象和IBD的29-3147关目前，我们还没有明确的证据来建议溃关系特别亲密，相关的探讨聚焦在人类4号染疡性结肠炎的患者不运用避孕药.色体的NF-kBl基因启动子区的多态现象，他在1.3饮食因素摄入较多的牛奶产品或者走摄入渍疡性结肠炎的发病过程中参加很多调控进程48较少的膳食纤维可能和溃疡性肠炎的复发有关探讨人员发觉，与比照组对比，荷兰人高加32,有证据表明，饮食因素中的硫和硫酸盐与病索人的患者NF-kBl启动因子94TTG多态现象情复发有关，这可能是硫和硫酸盐干脆作用于缺失频率增加.此外，一个94ATTG缺失的纯合肠黏膜细胞引起的，还可能是被蛋白质功能和子患者比不是纯和子的患者发病要年轻.关于抗原性的变更间接引起.另外更进一步探讨支溃疡性结肠炎的与NF-kBl基因相关疾病易感性持同现代生活方式相关的养分因素影响溃疡性的准确机制尚不清晰，一种说明是由于转录蛋33-37结肠炎的发生率白水平很低，对细菌抗原的免疫反应很弱，导致1.4阑尾切除术探讨发觉，在20岁之前行阑尾切菌株入侵黏膜并且诱发慢性炎症.当前探讨主除术的人发展成溃疡性结肠炎的可能性大大降要是集中在基因编码T1.R4和T1.R9修饰肠腔内49低.其后，13例分析比照探讨证明，在阑尾切除抗原应答反应尽管新的试验都证明，与克罗术和渍疡性结肠炎之间存在反相关.探讨表明恩病相比，遗传易感性在溃疡性结肠炎中相对在年轻时切除阑尾患溃疡性结肠炎的可能性至较弱，但是我们推想，加强溃疡性结肠炎遗传方少削减70%,阑尾切除术的预防效果其机制还不面的探讨将会使疾病的诊断和治疗水平有很大清晰.有人推想，切除阑尾时切除了大量的淋巴的提高结，可能变更了调整器和效应器细胞之间的平3免疫因素衡，这个观点被试验数据支持，例如在切除盲肠在局部和系统的免疫反应中消化道内细菌刺激后结肠炎发生率削减，溃疡性结肠炎的患者很38-40上皮细胞和肠道淋巴组织，先天免疫的激活作少发生阑尾炎用使肠内上皮细胞和细菌与黏膜稳定的紧密接2遗传因素触，通过形成的膜感受器T1.R或者细胞内的遗传易感性在炎症性肠病的病因学中具布.重要NoD族感受器对细菌抗原进行快速识别.导致作用.溃疡性结肠炎和克罗恩病都有困难的遗肠道疾病的细菌通过激活相关的转录基因刺激传基础，存在多重的联合基因和不纯一性.在过促炎症反应细胞因子的产生.至于健康人黏膜去的10a中，十多个基因组的筛选和不同的连锁存在非致病微生物的入侵，免疫活性细胞产生探讨已经描绘出至少9个炎症性肠病IBD的易调控细胞因子.值得强调的是，一些菌株调控粹/.桑力轩，等.渍扬性结肠炎发病机制探讨进展2251创新盘点放促炎症细胞因子并且诱导有活性的淋巴细胞壁的主要成分对于诱导口服免疫耐受是很重要本文对溃疡性结50凋亡的.虽然标准的培育技术能检测达到30%的微生肠炎发病机制中的4个方面做了详上皮细胞不仅在先天免疫的形成中起重要物群，新的技术包括细菌的16s核糖体核糖核酸尽的分析，对临床作用，而且在诱导后天免疫的记忆途径上也有分析，多聚酶链式反应，原位杂交，流式细胞计上分析该病的有肯定的帮助.重要作用.后天免疫反应主要是发生在peyer,S斑量术，脱氧核糖核酸微点阵，薄片分析已经显著和淋巴结.为了使同源T细胞或B细胞增殖，特地的增加了检出率，有益的菌株诸如双歧杆菌和乳酸杆菌，在活动性溃疡性结肠炎患者肠黏膜化树状突细胞传递细菌抗原给淋巴组织.未致59敏的T细胞分化为Th1.Th2,T调控细胞，这些淋中是缺失的另一个方面，革兰氏阴性厌氧菌，51特殊是大肠杆菌，变形梭杆菌，拟杆菌在黏膜中巴细胞亚群效应器实力有显著的不同1990年代，探讨发觉克罗恩病和渍疡性结肠炎细胞之浓度增加，消化链球菌属有一个很高的侵袭频率.探讨证明，与健康人相比，溃疡性结肠炎患间的调停主要是被Thl和Th2细胞所说明.真实60-63者的结肠样本中黏膜存在严峻的细菌感染状况好像更加困难，在两种疾病之间有严格的52-53在炎症性肠病的患者中，细菌黏膜入侵与免疫分化，理解还远不完善共生菌株和免疫间球蛋白G和细菌性抗原的滴定度是相对应的，他隔之间的肠道内黏膜免疫的失调和相互作用的们中的一些可以用来区分溃疡性结肠炎和克罗缺陷能导致免疫调整的紊乱，包括炎症性肠病63-64恩病由于遗传比照提出了肠内菌丛的测由于发达国家卫生标准很高，在儿童期细菌和定，在炎症性肠病患者的健康亲属中发觉了粪免疫活性细胞的接触显著削减，结果，细菌抗原65便菌丛的变更，然而，问题就是在渍疡性结肠耐受性的削减可能导致后来的慢性肠病，这样54炎的患者中生态失调是疾病的缘由还是结果仍的一种说明被称为卫生学假说然缺乏一个满足的答案.肠道细菌在溃疡性结4感染因素肠炎的发病机制中的作用被总结如下：1在渍渍疡性结肠炎和传染性肠炎有很多类似的方面，疡性结肠炎患者中菌丛的组成和空间分布与对因此，很多探讨者怀疑是否存在某种微生物触照组存在明显差异；2在肠道免疫系统中，一些发肠道的慢性炎症，然而，直到现在，尚未证明共生菌株在黏膜内环境稳态和成熟方面起重要66-67某种微生物与该病有关.很多论点反对该病存作用；3不同的细菌存在变异的实力来诱导在一个感染的病因.例如在涉扬性结肠炎的患慢性肠炎.微生物制剂或抗生素有疗效主要是50,68者之间缺乏传染证据.溃疡性结肠炎高发的国归因于对细菌群落的限制家，感染性肠病的发病率却很低.在卫生条件很20多年来，溃疡性结肠炎在病因、发病机差的国家，消耗未被加工的食物却是爱护性因制、应用现代的治疗方法上尽管有很大进步，素.在儿童期频繁应用抗生素增加溃疡性结肠但是很多问题还是没有满足的答案.现在，任何炎的发病风险.在溃疡性结肠炎的治疗中，缺乏一种单独的治疗方法胜利应用于溃疡性结肠炎有效的抗微生物制剂.在溃疡性结肠炎患者的患者中好像都是不太可能的.前景有待于个体55粪便中培育出结果亦不一样已经有大量的证化治疗的应用.靶向作用于刺激抗原，订正特殊据表明，在溃疡性结肠炎的患者中，肠道细菌与的遗传缺陷，修复被破坏的黏膜屏障，消退肠腔黏膜之间存在异样的黏膜免疫反应.分子生物内的抗原，这些都有待于细菌群落的操纵，或者学技术已经表明一个成人肠道内空间能容纳多免疫抑制分子的传递来阻断扩大的黏膜免疫活于500种不同的细菌，很多菌株沿小肠渐渐增加，性，我们希望益生元，生物制剂或者是局部应用革兰氏阴性菌占主要地位，大肠中细菌的数量抗生素能广泛的应用，还有新的分子靶向作用，12在肠腔内每公分达到大约10,当前条件下多于抑制促炎因子，或者希望在不久的将来有新的50%的菌株还不能被人工培育.在成人类便的细治疗方法.菌组成是宿主专化和稳定的，菌株波动很少达56-575参考文献到20%1ParkSH,KimYM1YangSK1K加SH,ByeonJS,肠道细菌能刺激淋巴细胞克隆增殖并且阻MyungSJ,ChoYK,YuCS,ChoiKS,ChungJW,58KimB,ChoiKF),KimJH.Clinicalfeaturesand止淋巴细胞凋亡，革兰氏阳性菌优先刺激白naturalhistoryofulcerativecolitisinKorea细胞介素12的产生，然而革兰阴性菌诱导白细InflammBowelDis2007;13:278-283胞介素4的产生，革兰阴性菌和革兰阴性菌细胞2Brandt1.J,BoleySJ,MitsudoSCIinical/.2252ISSN1009-3079CN14-1260/R世界华人消化杂志2007年7月18日第15卷第20期characteristicsandnaturalhistoryofcolitisinthetheconnectionbetweenstressandIBD.AmJ应用要点细菌物种可说明elderly.mJGastroenterol1982;77:382386Gastroenterol2006;101:782-785肠内生态失调可31.akatOSP1.Recenttrendsintheepidemiologyof19MawdsleyJE,RamptonDS.Psychologicalstressin能是溃疡性结肠inflammatoryboweldiseases:upordown?WorldJIBD:newinsightsintopathogenicandtherapeutic炎的一种促发因Gastroenterol2006;12:6102-6108i11plications.Gut2005;54:1481-1491素.溃疡性结肠炎41.akatOS1.,UkatosP1.Istheincidenceand20JantschekG,ZeitzM,PritschM,WirschingM,Klor的病因学探讨对prevalenceofinflammatoryboweldiseasesHU,StudtHH,RasenackJ,DeterHC,RieckcnEO,于提高和疾病的increasinginEasternEurope?PostgradMedJ2006：FeiereisH,KellerW.Effectofpsychotherapyonthe治疗效果和改善82:332-337courseofCrohn,Sdisease.ResultsoftheGerman患者的生存质量5BaumgartDC,CardingSR.Inflammatorybowe1prospectivemulticenterpsychotherapytreatment都具有重要意义.disease:causeandimmunobiology.1.ancet2007;studyonCrohn,sdisease.GermanStudyGroupon369:1627-1640F,sychosocialInterventioninCrohn,sDisease.Scand6KirsnerJB.InflammatoryboweldiseasesattheJGastroenterol1998;33:1289-1296UniversityofChicago-earlyexperiences:apersonal21BirrenbachT,BockerU.Inflammatorybowelhistoricalaccount.InflammBowelDis2005：11:diseaseandsmoking:areviewofepidemiology,407-416pathophysiology,andtherapeuticimplications?MayerEA.TheneurobiologyofstressandInfIanimBowe1Dis2004;10:848-859gastrointestinaldisease.Gut2000;47:861-86922CosnesJ.TobaccoandIBD:relevanceinthe8GrUndyD,Al-ChaerED,zizQ,CollinsSM,KeunderstandingofdiseasemechanismsandclinicalM,TacheY,WoodJD.Fundamentalsofneuropractice.BestPractResClinGastroenterol2004;18:gastroenterology:basicscience.Gastroenterology481-4962006;130:1391-141123BoykoEJ,PereraDR,KoepsellTD,KeaneEM,9HeinrichsSC,TacheY.TherapeuticpotentialofInuiTS.EffectsofcigarettesmokingontheclinicalCRFreceptorantagonists:agut-brainperspectivecourseofulcerativecolitis.Scant!JGastrocnterolExpertOpinInvestigDrugs2001;10:647-6591988:23:1147-1152IOGlavinGB,MurisonR,OvermierJB,PareWP,24McGi11iganVE,WallaceJM1HeaveyPM,RidleyBakkeHK1HenkePG,HernandezDE.TheD1.,RowlandIR.Hypothesisaboutmechanismsneurobiologyofstressulcers.BrainResBrainResthroughwhichnicotinemightexertitseffectontheRev1991;16:301-343interdependenceofinflammationandgutbarrier11FilipovicBR,FilipovicBE,KcrkezM,MiIinic,functioninulcerativecolitis.InflammBowelDisRandelovicT.Depressionandanxietylevelsin2007;13:108-115therapy-naivepatientswithinflammatorybowel25ScottD.*,MartinM.Exploitationofthenicotinicdiseaseandcancerofthecolon.WorldJGastroenterolanti-inflammatorypathwayforthetreatment2007:13:438-443ofepithelialinflammatorydiseases.WorldJ12SzigethyE,CarpenterJ,BaumE,KenneyE,Gastroenterol2006;12:7451-7459Baptista-Neto1.,BeardsleeWR1DemasoDR.Case26IngramJR,RhodesJ,EvansBK,ThomasGAstudy:longitudinaltreatmentofadolescentswithPreliminaryobservationsoforalnicotinetherapydepressionandinflammatorybowe1disease.JAmforinflammatoryboweldisease:anopen-labelcadChildAdolescPsychiatry2006;45:396-400phaseI-IIstudyoftolerance.InflammBowelDis13MittermaierC,DejacoC,WaldhoerT,Oefferlbauer-2005;11:1092-1096ErnstA,MiehslerW,BeierM,TillingerW,Gangl27SandbornWJfTrcmaineWJ,1.eightonJA,1.awson,MoserG.ImpactofdepressivemoodonrelapseGM1ZinsBJ,ComptonRF,MaysDC,1.ipskyJJ1inpatientswithinflammatoryboweldisease:aBattsKP,OffordKP,HurtRD,GreenJ.Nicotineprospective18-monthfollow-upstudy.PsychosonitartrateliquidenemasformildlytomoderatelyMed2004;66:79-84activeleft-sidedulcerativecolitisunresponsiveto14Bitton,SewitchMJ,PeppercornMA,deBfirst-linetherapy:apilotstudy.AlimentPharmacolEdwardesMD,ShahS,RansilB,1.ockeSETher1997;11:663-671Psychosocialdeterminantsofrelapseinulcerative28SandbornWJ,TremaineWJ,Of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