PD1抑制剂与多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合方案用于进展期肝癌转化治疗研究的初步报告.docx

本课题组登记注册大血管侵犯的肝细胞癌患者接受PD-I抑制剂联合仑伐替尼治疗的前瞻性临床试验目前已完成33例患者评估，初步结果显示治疗后整体客观缓解率为45.5%(1533),疾病控制率为81.8%(2733).依据转化成功标准，基于影像学评估的转化成功率为42.4%(14/33),实际手术率为30.3%(1033)o截至2020年11月20日，患者术后中位随访时间为11.5个月，术后6个月无复发率为60.0%(610),中位生存时间及无复发生存时间仍未到观察终点。此外，经术后病理证实肿瘤进展患者预后较差。据报道，44.0%62.2%的肝细胞癌具有严重的血管侵犯，主要形式为门静脉癌栓。对于肝癌合并大血管侵犯患者，国内外多个指南普遍推荐全身治疗，但有部分研究显示RO切除也能提高这类进展期肝癌患者的生存时间。在癌症免疫治疗的背景下，使用免疫检查点抑制剂的转化治疗可能有益于这些患者。本文报道了一项程序性死亡因子(PD-I)抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合作为进展期肝癌转化治疗的前瞻性真实世界研究。资料与方法4计分析总医院肝胆胰外科医学部2019年6月至2020年5月收治的进展期肝癌(伴大血管癌栓)患者资料。纳入标准：年龄18至75岁；(2)经病理或影像学诊断为肝细胞癌的患者；(3)Child-Pugh评分7分；(4)美国东部肿瘤协作组体力状态活动(EeOGPS)评分Wl分；(5)至少一个伴有大血管侵犯的可测量病灶(mRECIST标准)，且无肝外转移;(6)既往未接受免疫治疗或TKI药物靶向治疗。主要研究终点为转化成功率，次要研究终点为无复发生存时间(RFS)、总生存时间(OS)、客观缓解率(ORR)、不良反应等。本研究经总医院伦理委员会审批(s2018-lll-01),所有患者均知情同意。入组患者接受PD-I抑制剂联合仑伐替尼治疗(口服，N60kgT2mgd,60kg:8mgd)oPD-I抑制剂包括帕博利珠单抗(20Omg静脉注射，每3周的第I天，21d周期)、信迪利单抗(20Omg静脉注射，每3周的第1天，21d周期)和特瑞普利单抗(24Omg静脉注射，每3周的第1天，21d周期)，每68周评估一次。一旦患者达到成功转化标准，经知情同意后进行手术及术后辅助治疗。转化成功的标准包括：(I)Chiki-PUgh评分7分；(2)ECOGPS评分Wl分；(3)无肝外病变；(4)保留肝脏血管结构完整并且剩余肝脏体积充足。结果截至2020年5月20日，共筛选了70例患者，最终纳入39例患者，35例患者接受联合治疗(原发性肝癌31例，局部治疗后复发4例)，其中门静脉癌栓30例，肝静脉癌栓2例，两者皆有3例。35例患者中男性31例，女性4例，中位年龄56(2870)岁;ECOGPS评分0分者30例，1分者5例;ChikI-PUgh评分5分者26例，6分者5例，7分者4例；病原学乙肝者33例，丙肝者1例，乙肝及丙肝者1例。共有33例患者可进行评估。根据mRECIST标准进行疗效评价(表1),ORR为45.5%(1533),疾病控制率(DCR)为81.8%(2733).以影像为基础的转化成功率为42.4%(14/33)。有10例(30.3%)患者后续接受手术切除，均为肿瘤和癌栓整块切除。无Clavien-DindoIlI级以上并发症或术后死亡。»1疗效评估及转化境况W(II4)EM(I>s-WRWX*)48Il/HRStwfJ.料5»K量ItlHMfcMlflFlMt>5W35.IWWQ-IpPR-JPQ.?ftp.,C注：RR"fH!KF.PCQfHfT先全:"我学H:pK>m三WAl!：pSDJRSS皿定3例影像学评估为完全缓解的患者，有1例手术后病理学评估为病理学部分缓解；5例影像学评估为部分缓解的患者，有1例术后病理学评估为病理学完全缓解，2例为病理学肿瘤进展。截至2020年11月20日，患者术后中位随访时间11.5个月，术后6个月无复发率为60%,术后OS及RFS仍未到观察终点。此外，初步结果显示病理学肿瘤进展患者预后较差。讨论全球每年约有74万新发病例，其中一半在我国，且我国肝癌相关病死率仅次于肺癌，高居第3位。手术切除是早期肝癌患者首选的治疗方法和能使患者获得长期生存乃至治愈的重要手段。但肝癌起病隐匿，大多数肝癌患者就诊时已是进展期，失去手术机会。肝癌的特征之一是易于侵犯肝脏的血管系统，包括大血管侵犯和微血管侵犯。门静脉癌栓是大血管侵犯的主要形式之一，早期研究显示肝癌伴门静脉癌栓患者中位生存期仅2.7个月。因此，对于此类患者急需新的治疗方案，以提高其生存时间。近年来随着靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，肝癌的系统治疗迎来了新的变革，尤其是靶向和免疫治疗的“强强联合”,为伴大血管侵犯的进展期肝癌转化/新辅助治疗开启了一片全新的天地，让进展期肝癌患者看到了潜在的治愈希望。本课题组前瞻性研究结果显示大血管侵犯的肝癌患者接受PD-I抑制剂联合仑伐替尼治疗后，整体ORR为45.5%,DCR为81.8%。依据转化成功标准，基于影像学评估的转化成功率为42.4%,实际手术率为30.3%。以上患者入组后，整个病程中位随访时间已达14.3个月，患者的OS仍在随访当中。截至2020年11月20日，患者术后中位随访时间为11.5个月，术后6个月无复发率为60%,术后OS及RFS仍未到观察终点。肝癌的转化/新辅助治疗已成为肝癌领域的关注焦点，并且逐步被认可。但是目前相关概念仍待讨论和厘清，研究数据相对缺少，仍需更多高级别的临床证据支持。我们的研究进一步补充了这方面的数据缺失，并可以初步确定由于肝癌的异质性较大、影像学评估的局限性，病理学检查仍应作为免疫联合靶向治疗疗效评价的金标准。然而，肝癌转化/新辅助治疗仍然存在许多问题和挑战：如何定义术前系统/辅助治疗？何为术前系统/辅助治疗后的手术时机？抗血管生成药物的术前停药时间如何同时保证治疗效果和手术安全？采用何种手术策略可以平衡患者获益？诸多方面需要更多的研究进行探讨并达成共识，最终更好地为患者制订个性化、合理且获益最大的治疗方案。对于进展期肝癌，PD-I抑制剂与TKl联合治疗是一种潜在有效的转化治疗方案，该治疗方案合理且具有前景。病理学检查可进一步证实疗效并更准确地指导后续治疗.酪氨酸激酶抑制剂，免疫联合靶向治疗后肝细胞癌的转化治疗从2003年到2015年，中国肝癌患者的总5年生存率仅为12.5%。虽然外科手术治疗是早期肝癌最有效的治疗方法，5年生存率超过70%,但在巴塞罗那临床分期（BC1.C）C期，至少44%-62.2%的肝癌患者最初诊断为晚期肝癌，其中大多数伴有门静脉癌栓（PVTT）。大多数国际指南建议对这些患者进行系统治疗,而不是根治性手术。然而，一线和二线靶向治疗的中位总生存期（OS）分别为12个月和8个月。近年来，免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得了显著的应用。然而，根据之前的随机临床试验，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗晚期肝癌相比，单纯ICI治疗并没有显示出显著的生存益处。联合PD-UPD-1.l抑制剂和抗血管生成靶向药物治疗不可切除肝癌的客观有效率（ORR）为33.2%-46.0%,疾病控制率（DCR）为72.3%-88%°中位OS的最佳结果超过17个月，8.6%-ll%的患者达到完全缓解（CR）且具有良好的治疗安全性。另一方面，一个令人惊讶的发现是，一些CR和部分缓解（PR）的患者获得了手术机会。此外，ICIS增强了肿瘤特异性免疫学，可在后续手术后维持治疗效果。这增加了PD-I抑制剂与TKls联合治疗作为晚期肝癌转化治疗的可能性。本文就靶向、免疫联合靶向治疗的两项回顾性研究进行整理，以飨读者。文献一:靶向治疗回顾性研究背景与目的以系统治疗后治愈为目的的肝细胞癌（HCe）转化手术（CS,Conversionsurgery）在肝细胞癌（HCC）领域的相关研究报道甚少。然而，由于有更高的应答率，肝癌系统治疗后也有望增加符合转化治疗的潜在可手术患者。本研究的目的是阐明酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后接受CS的患者的特征。方法对2009年7月至2020年10月期间接受一线索拉非尼（SOR；n=292）和仑伐替尼（1.EN；n=72）治疗的364例患者进行回顾性研究。该分析的终点是总生存率（OS）,并揭示了与CS相关的因素。Tb*1OncalCiwtclenstcs)dvncaMpetocelMwcoromPMntSwithOrwithoutcor*vmsurgerymAlCawwwonwgtry-Cowtrwnturgery.A3643»6AQefr>l11wnr*g>74(2-»74Q8JOOWSm1<n()2<783b99Q171281f785770i5>4J67%V2(333¾0614t<rtogyOfconacfevr(MmHvSO<137%)47131%>3(0¼l00496HCVWlH97*>18015O3)1UGEAtohOi41<113%>411115¼)OQ%Others92(22%>90(251%)2033%)ChAS-PUghdmA320«79%»31477)611OO%)1B44(12.1%»444123*0rt>¾MBIK<X-27781-33810-1067)-2251(-33810-102)-2478(-296610-21MOOee9mA1.Bgtdl22t3Wbg胸787716717MnQBC1.C1(mt11wMtU9*166H53%I13M55¼)2(333%)C(BOvarcodsu9*1891528¼)300%)CklrahepeDcSprMd0421YgWO68¼>133<371%>“167，)No230M32%lW52%>5<833>pvnvp(yi.2Z3.42347523!A3<74如0387MecMnAFPC0Cr4r00nMUMbW12011to1439?»12495116o14397»454oMiaoweAdt>ontf>pvRTMUC43RTMUC4IRT1MAC2MdanTKltwapv<kMbon(dm>115(10-2738#11000-273»778515-151»0099ETWSOIvlENO2¼yT2(1%F2O4¾7O1196¾)47%V2G33)03»AFP.WmiA1.B1.BC1.C.B*ctonO»ncUvwCrr.HAC.Mpmc11M<Am11CfWmoIr5.HV.rwpmmtBHCV.MpetItiSCWX.IEN.IenVMr.mA1.BlmSf<JAtBtPV11.POfteI.IUmOre*orrM<.RT.rtherpy;SOR.MXMTK1.gSarWktfistft4M0rAvtfu<00(图1.基线检查时进行或未进行转复手术的晚期肝癌患者的临床特征结果6例患者在TKl治疗后接受CS,其中4例(1.4%)和2例(2.7%)患者分别接受SOR和1.EN治疗。在基线检查时,接受CS的患者明显年轻（中位数52范围46-8引岁，P=0.019）,其病因包括病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）（P=0.049）o在5名（83.3%）患者中观察到术前改良白蛋白-胆红素等级较基线有所改善或维持状态。OverallSurvival2)三2JnsluuJd（MIIrO50100150months图2.肝细胞癌患者酪氨酸激酶抑制剂治疗后接受转化手术患者的总生存率。CS治疗患者的中位OS和3年生存率分别为“未达到”和80.0%O结论肝细胞癌TKl治疗后接受CS治疗的患者生存期长，相对年轻，肝功能得到维持或改善。因此，CS可能导致晚期HCC患者更好的预后。个人评论正如你所预见的，样本量太少了，才6例患者的数据，患者数量较少，无法进行更可靠的比较分析。其次，关于CS,每位患者的偏好将影响最终决定是否是继续药物治疗还是转化治疗，需要更大的队列试验进行后续研究，以进行进一步分析，包括CS后的预后因素。第三，晚期HCC的系统药物治疗己经突破了酪氨酸激酶抑制剂，阿替利珠单抗和贝伐单抗（ATZ+BEV）的联合治疗也被批准。已有有一些研究报告了最初无法切除的HCC患者，再接受了抗PD-I抗体和TKI/抗PD-I抗体联合疗法，最终成功实现了转化治疗。随着这些高效化疗方案的出现，未来接受CS治疗的患者数量可能会增加。总之，TKl治疗后CS肯定也是一种有用的临床转化治疗策略。正如试验所提到的，晚期肝癌患者，当患者开始系统治疗时，如果观察到抗肿瘤效果和良好的肝功能状态，则应考虑对其进行CS治疗。CS的应用可能会延长晚期肝癌患者的生存期，从而改善预后。文献二:靶免联合治疗回顾性研究背景与目的PD-I抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKlS）的免疫治疗已被证明对晚期肝细胞癌（HCC）有效。本研究的目的是确定联合治疗后进行抢救性手术的可行性和安全性。TTVJPvEJF1.RtBeforecombinationtherapyAftercombinationtherapyPostoperativeliverUnresectableResectable图3.免疫治疗结合靶向治疗作为转换治疗的可能性方法和患者回顾性分析2018年至2019年间发生大血管侵犯的原发性肝癌患者。所有病例均采用PD-I抑制剂和TKl药物联合治疗，随后进行手术治疗。术后，抗PD-I抑制剂和TKlS的联合治疗至少持续六个周期，但PCR病例除外，该病例建议每3周使用一次PD-I抑制剂，至少持续六个周期。每位患者术后13个月复查。手术标准在手术之前，需要进行形态学和功能检查，以评估治疗效果。RECST1.l和mRECIST被认为对晚期肝癌的治疗评估是可行的。RECIST1.1标准直观且有利于手术决策，但仅考虑单个直径的肿瘤收缩。mRECIST可能更符合病理学和肿瘤学。引入了基于成像(CT/MRD的定量肿瘤学方法。对TTV和PVTT体积的减少以及F1.R的增加进行了评估，并更单独、更清楚地显示。保留肝脏的流入和流出的完整性可以被视为成功转化的重要标准，因为PVTT坏死也可以防止通过门静脉的肝内转移。结合其他肝脏储备功能测试，如叫I噪青绿(ICG)清除试验(26,27),以及一般状态评估，如ECoGPS评分，我们可以确定转换治疗后大容量肝切除的可行性和安全性。BaselineIareeXMnmtiOn2ndreexaminationUUJ)umfo>SnqWOjqIJOuJ31so&>IeUodBisdine1streexam>ton2ndreexitnlnat100BeforetreatmentAftertreatment图4.三维重建显示肿瘤总体积(TTV)和门静脉癌栓体积(PVTTv)的变化。（八）通过三维重建，TTV随时间的变化。（B）通过三维重建，PVTTV随时间的变化。（C）4号病例联合治疗前后的三维重建。T、肿瘤。黄色箭头：PVTTo成功转换的标准包括：Child-Pugh评分7ECOGPS分数WlPET-CT（或肺部CT、骨扫描等）评估无肝外病变保留肝脏的完整血管结构（如流入和流出）在切除肿瘤肝脏后，预期的F1.R与标准肝脏体积（F1.R/S1.V）的比率为：2受损肝脏为40%,正常肝脏为35%。手术时间如何确定手术时间仍在讨论中：早期手术可能有风险，无法充分利用联合治疗的效果，而继发耐药性和肿瘤进展可能发生在晚期手术之前。据报道，大多数病例在三到六个周期的治疗方案后达到峰值疗效。因此，我们建议，对于PR或CR病例，如果患者符合方法中列出的手术标准，可以在四到六个周期的联合治疗后进行抢救性手术。术后抗肿瘤治疗的维持所有患者继续使用PD-I抑制剂至少6个月，原因如下：随着机体的抗肿瘤免疫被激活，抗肿瘤免疫的参与者，如CD8+T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）,自然杀伤细胞不仅存在于肿瘤免疫微环境中，也存在于外周循环血中。这是免疫治疗抗肿瘤作用的内在机制。其中，在术后免疫监测期间，体内的记忆T细胞募集在长期维持抗肿瘤细胞毒性作用中起着关键作用。因此，术后持续服用PD-I抑制剂可能会引起对潜在残留存活肿瘤细胞的免疫力，防止复发。病理学报告有残留肿瘤细胞的患者应在术后1个月开始，持续不少于6个月，继续使用仑伐替尼治疗。结果共有10例大血管侵犯的肝癌患者在联合治疗后符合成功的转化标准，8例患者在影像学和三维定量肿瘤学评估后接受了后续手术。在手术前，10名患者中有7名患者记录到部分缓解（PR）,3名患者记录到完全缓解（CR）。手术包括右肝切除术、左肝切除术和解剖节段性肝切除术。仑伐替尼停药和手术之间的间隔为3-7天，术中平均失血量为1650毫升（50-3000毫升）。未观察到超过ClavienDindoIIl级的并发症或术后死亡率。术后中位随访时间为19.7个月（9.1-24.9个月）。所有接受挽救性手术的患者的12个月无复发生存率为75%。结论经PD-I抑制剂联合TKIS转化治疗后，挽救性手术是有效和安全的，并可能增加无法切除的肝癌患者的长期肿瘤学益处。上述两篇综述看完，在明确一些概念和用药和手术时机后，我们再回顾下中国版肝癌转化治疗共识的一些要点。肝癌分期与治疗推荐早期肝癌CN1.C-Ia期、Ib期和部分Ha期适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，其中位生存期可5年。但是，我国大多数肝癌病人在初诊时已属于中晚期（CN1.Gnb期、HIa期和mb期）。绝大多数中晚期病人已不宜首选手术切除，而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。全球每年初发解比例中国新发册廛如期期比例2017年一吸中BIe241例041的Il实世界研究显示，有，或患病处于中晚期即使经过严格选择的少数中晚期病人接受手术切除，其疗效可能超过非手术治疗，但总体而言，术后短期复发率较高，多数病人术后生存不理想。中国实体痣5年生存率变化外科治疗的适应症覆盖CN1.ClaMIa期HCC转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。转化治疗与新辅助治疗转化治疗与新辅助治疗在内涵上存在交叉。转化治疗包括将外科学意义上的不可切除转化为外科学意义上的可切除，也包括将切除后疗效较差的病人（CN1.C-Hb和HIa期）转化为切除后疗效更好的病人（即肿瘤学意义上的转化）。新辅助治疗是对于可切除病人的术前治疗，其目的是改善病人的肿瘤学效果（包括生存质量和远期生存预后）。因此，对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝癌病人，转化治疗和新辅助治疗的最终目标是相同的。不可切除肝癌的原因外科学意义上的不可切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝体积（F1.R）不足等，简称为外科学不可切除。技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效，简称为肿瘤学或生物学不可切除。潜在可切除肝癌的范畴肝内病灶属于外科学可切除的lib、Ina期肝癌（即肿瘤范围较局限），或外科学不可切除的Ia、lb、11a期肝癌（主要是F1.R不够，或者切缘不够）。这类肝癌相对于其他不可切除肝癌具有更多转化为可切除的可能性。转化路线图HCC转化治疗路线图CN1.C分期分类技术可切技术不可切1.5M哺助治厅的价值需卷床研究证实II技术可切I不成功I2.,卷床研究切除.射哪3.精化酒17与所助的内通.目标人部分4.少部分WbwB人也可积蚓化肝癌转化治疗中国专家共识（2021«）抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的肿瘤反应，是影响后续治疗决策的重要因素。药物治疗安全性及对后续手术安全性的影响，需要更多的评估。参考文献Gastroenterologyandhepatology6（2022）301-308.FrontOncol.202IOctl9;11:747950.靶向联合免疫治疗背景下晚期肝细胞癌转化治疗的现状与展望我国是肝细胞癌（以下简称肝癌）高发国家，全世界近一半的肝癌新发病例和死亡病例发生在中国1,严重危害我国人民的生命健康21。尽管根治性手术切除是肝癌的首选治疗方式，但超过2/3的肝癌病人在确诊时已达中晚期，错过了根治性手术的最佳时机。仅20%30%的病人初诊时有手术切除的机会，导致肝癌病人的整体预后仍然较差3。转化治疗旨在通过各种治疗手段实现肿瘤的缩小或降期，将不可切除肝癌转化为可切除，从而延长肝癌患者的总体生存时间。长期以来，由于缺乏有效的系统性治疗药物，肝癌的转化率低，导致“转化治疗”的概念在肝癌中较少被提及。近年来，以抗肿瘤血管生成的靶向治疗联合以PD-1/1.1抗体为代表的免疫治疗方案在晚期肝癌治疗领域取得了突破性进展4-7。靶向联合免疫治疗良好的疗效以及相对可控的副作用提升了系统性治疗在肝癌中的地位和作用。其较高的客观缓解率（ORR30%40%）和较长的缓解持续时间（次个月）使其成为肝癌转化治疗中的优选方案，也使得肝癌的转化治疗成为目前临床研究的热点之一。目前，诸多临床研究正在开展，探索不同系统性治疗方案应用于肝癌转化治疗中的可行性。笔者结合自身临床经验、近期的研究进展及本中心病例资料的回顾性研究，对靶向联合免疫治疗背景下的初始不可切除或中晚期肝癌转化治疗策略进行分析和讨论,对肝癌转化治疗研究提出一些自己的见解和思路。一、转化治疗的概念和定义肝癌的转化治疗应以肿瘤手术切除为导向，病人的长期生存获益为目的根据2021版肝癌转化治疗中国专家共识的定义，肝癌转化治疗是指将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后手术切除肿瘤8。肝癌的转化治疗可分为两类。第一类是指外科学技术上的不可切除：病人的全身情况、肝功能较差不能耐受手术，肿瘤毗邻重要血管、剩余肝体积不足，无法行根治性切除。第二类指肿瘤学意义上的不可切除：对于中晚期肝癌患者，如中国肝癌临床分期（CN1.C）IIB和IIlA期肝癌，与非手术治疗相比，初始手术切除并不能给患者带来更好的生存获益。这类病人通常先接受系统治疗，使肿瘤缩小、降期后，再行根治性切除。第二类也是目前转化治疗研究的重点与难点。二、转化治疗方案的选择基于靶向联合免疫的联合用药方案是肝癌转化治疗的研究重点无论是从临床研究还是真实世界研究数据看，靶向药物和PD-1/1.1抗体单药治疗的疗效较为有限9,ORR均在20%左右10,11。药物联合应用，特别是抗血管生成靶向治疗和PD-1/1.1抗体的联合应用成为提高肝癌药物疗效的热点和重点：（1）IMbrave150研究显示：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”方案）一线治疗晚期肝癌患者中位总生存时间（mOS）显著优于索拉非尼（19.2个月vs13.4个月，P<0.001）4,被国内外指南推荐为晚期肝癌的一线治疗方案12,13；（2）我国多中心ORIENT-32研究显示：信迪利单体联合贝伐珠单抗类似物（“双达”方案）一线治疗晚期肝癌疗效显著优于索拉非尼5；（3）KEYNoTE-524研究显示帕博利珠单抗联合仑伐替尼（“可乐组合”）一线治疗晚期肝癌的mOS和ORR分别达22.0个月和46.0%（mREClST）16；（4）RESCUE研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾组合”），根据改良实体瘤疗效评价（mREClST）标准评估一线治疗的ORR高达45.7%7o目前国内已批准“T+A”方案、“双达”方案用于晚期肝癌患者的一线治疗，这两种方案均可用于晚期肝癌的转化治疗。“可乐组合”和“双艾组合”，由于其较高的ORR和较长的缓解持续时间，在临床实践中也是常用的转化治疗方案。此外，以靶免治疗为基础的系统治疗，联合局部治疗如肝动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗、钮90Y微球放疗栓塞、外放射治疗等方案，目前也在不断的探索当中，有望成为潜在的转化治疗方案。靶向联合免疫治疗对肝癌生物学行为的改善是转化治疗的立足之本靶向联合免疫治疗杀伤肿瘤的同时，触发机体释放更多的肿瘤抗原，激活更多数量和亚群的T细胞，充分激活免疫应答。同时活化的T细胞通过血管或淋巴管到达并清除微转移病灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应。在多项临床研究以及真实世界探索中，靶向联合免疫治疗后，肝癌患者的微血管侵犯（MVI）发生率显著下降。此外，笔者中心孙惠川教授团队的研究也表明，靶免治疗后大血管癌栓的器官特异性缓解率显著高于肝内病灶。靶向联合免疫治疗对肝癌生物学行为的改善作用，恰是患者治疗缓解后，接受手术切除，获得长期生存的根本所在。三、转化切除时机的把握目前普遍接受的观点是因外科学因素无法切除的患者一旦达到可切除标准，应尽早切除。而针对因肿瘤学因素不可切除的患者，则需要结合肿瘤治疗的反应、缓解持续的时间、肿瘤标志物下降的情况、药物治疗的不良反应、手术切除技术难度等，综合判断切除或继续用药间的临床获益。晚期肝癌临床研究药物治疗数据显示，目前一线治疗的中位至疾病进展时间（mTTP）3.711个月不等，表明药物治疗存在瓶颈，部分患者初始缓解后可出现耐药并导致疾病进展。若患者疾病缓解阶段能接受根治性手术切除，或可增加患者生存获益。多学科讨论在这种情况下是必要的。四、转化切除后的治疗成功转化切除后，首选沿用原来有效的药物治疗方案继续治疗。后续治疗中，仍需严密监测药物治疗可能导致的不良反应。一般而言，随着疗程的延长，累积的不良反应会逐渐增加。一旦出现In级及以上的不良反应，要尽早停药，并进行必要的临床干预。术后辅助治疗时间的长短尚缺乏足够的证据，结合临床研究中药物治疗的无进展生存数据，一般建议辅助治疗持续时间6个月。治疗过程中仍需密切监测肿瘤复发可能，包括随访肿瘤指标以及影像学检查。五、影响转化切除后患者预后的因素影响转化切除后患者预后的因素很多，总体而言，包括肿瘤因素（肿瘤大小、数目、肉眼癌栓、MVk肿瘤分化、淋巴结转移等），药物治疗疗效（病理缓解程度），手术因素（RO切除、手术切缘）等。多项研究表明，药物治疗获得病理完全缓解的肝癌病人接受转化切除后，预后更佳。六、肝癌转化治疗的临床研究进展靶向治疗和PD-I抗体联合解放军总医院卢实春教授等报道33例大血管侵犯的肝癌病人接受仑伐替尼联合PD-I抗体治疗后,有10例（30.3%）患者后续接受手术切除（均为肿瘤与癌栓一起切除），术后1例（10%）病理学完全缓解。10例患者1年无复发生存率为75%14,15o孙惠川教授报道的一项回顾性研究结果显示：酪氨酸激酶抑制剂（TKD仑伐替尼或阿帕替尼联合PD-I抗体一线治疗63例初始不可切除肝癌病人后，10例成功转化接受Ro手术切除，转化切除率达15.9%16o在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，笔者所在的复旦大学附属中山医院肝外科团队开展的“信迪利单抗联合贝伐珠单抗（“双达”方案）转化治疗潜在可切除中期肝癌''的Il期临床研究初步结果喜人。作为首个免疫联合大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗用于中期肝癌转化治疗的探索性研究，“双达”方案治疗不可切除肝癌的ORR为26.7%,手术转化率达56.7%17oTKI联合PD-I抗体和局部治疗的三联方案北京协和医院赵海涛教授团队报道38例合并肝外转移（CN1.CInB期）的肝癌病人接受TKI（仑伐替尼或阿帕替尼）联合PD-I抗体和肝动脉化疗栓塞/放疗后，9例接受手术切除，3例(3/9,33.3%)达到病理学完全缓解。术后中位随访10.2个月后，7例无肿瘤复发，2例患者肿瘤复发18。中山大学肿瘤防治中心石明教授团队一项多中心回顾性研究显示，仑伐替尼、特瑞普利单抗联合肝动脉灌注化疗三联疗法的ORR高达67.6%(mRECIST),三联用药组转化切除率高于仑伐替尼单药组(12.7%vs0)19。天津市肿瘤医院报道了接受TKl联合PD-I抗体和肝动脉灌注化疗并完成术前评估的25例患者中，15例符合手术切除标准,转化率为60%(15/25),7例患者达到病理学完全缓解。转化切除患者的1年无进展生存率为92.9%200七、30例仑伐替尼联合PD-I抗体治疗后转化切除肝癌患者资料回顾性分析笔者所在团队近期的一项单中心、回顾性研究(未发表数据)，共纳入了107例初始不可切除肝癌患者，接受仑伐替尼联合PD-I抗体治疗后，32例评估为可切除，最终30例(30/107,28%)成功接受RO手术切除。IO例(33.3%)达到病理学完全缓解。30例转化切除患者术后一年总体生存率为95.7%,无复发生存率为61.6%。术后中位随访16.5个月后，28例存活，11例患者肿瘤复发，表明转化切除对于改善患者生存预后的重要意义。值得注意的是，虽然所有患者接受转化切除前，影像学上都表现出不同程度的肿瘤坏死，但生存分析发现，术前影像学评估(mRECIST标准)为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者，其无复发生存期显著长于评估为疾病稳定(SD)的患者(P=0.037)o10例病理学完全缓解患者的无复发生存期也显著长于未完全缓解患者(P=0.0041)。这表明肿瘤的缓解程度与患者转化切除术后无瘤生存时间密切相关，肿瘤达到客观缓解的病人在手术切除后能获得更长的无瘤生存期。也提示我们转化切除时机的选择除了考虑肿瘤的可切除性、手术本身的安全性外，还需考虑药物治疗后肿瘤的缓解程度，缓解程度越深的患者可能从转化切除中获益的可能性越大。但是，值得一提的是，影像学评估的缓解程度往往不能准确反映病理学缓解程度，今后的研究中还需结合深度学习、影像组学、血清标志物筛选等手段来进一步提高疗效评估的准确性。肝癌的高早期复发率往往是由于肝内微转移灶的存在。在此项研究中，基线磁共振结果显示20例(20/30,66.7%)肝癌患者合并有大血管侵犯。手术后，仅在8例(8/30,26.7%)患者切除的肿瘤样本中检测到MV1.与之前报道的肿瘤大于6.5cm时63%的MVl阳性率相比21,仑伐替尼联合PD-I抗体不仅可以导致大血管癌栓的坏死，还可以有效清除微脉管癌栓，降低MVl发生率。此外,术后生存分析发现MVI阳性患者的无瘤生存期和总生存期均显著短于MVI阴性的患者(P<0.05)°这表明MVl仍然是肝癌患者转化切除术后早期复发和不良预后的重要危险因素。针对转化治疗后MVI的术前无创预测22-24,以及术后抗复发治疗策略也是未来研究的重点方向。结语肝癌的转化治疗将初始不可切除肝癌转化为可切除肝癌，提高手术切除率的同时，延长了晚期肝癌的生存时间。转化治疗对于提高我国肝癌患者的5年生存率，实现肝癌在“健康中国2030”规划纲要中的目标和任务具有重大意义。以靶向联合免疫治疗为基础的系统治疗方案，已成为肝癌转化治疗的重要手段和途径，掀起了肝癌转化治疗研究的新一轮高潮，各种基于中国国情的肝癌转化治疗研究探索方兴未艾。但是，目前肝癌转化治疗仍然面临诸多挑战，转化方案的选择、靶免治疗的疗效的预测以及评价标准、药物不良反应的应对、进展后的治疗方案选择等，仍处于探索阶段，需要进一步多中心、大队列前瞻性研究进行论证。同时也有赖于基础研究方面的突破，深刻认识肿瘤耐药的形成机制、筛选灵敏的疗效预测标志物，以及研发新的免疫检查点阻断剂等，均会极大地助力肝癌的转化研究。在肝癌的诊疗实践中，需要多学科诊疗团队精诚协作，实现患者的长期生存获益。