幼年型皮肌炎相关钙质沉着机制及Janus激酶抑制剂治疗进展2024.docx

幼年型皮肌炎相关钙质沉着机制及Janus激酶抑制剂治疗进展2024摘要幼年型皮肌炎(JDM)是一种儿童较为罕见的风湿免疫系统疾病。钙质沉着是JDM的标志后遗症之一，最新研究发现Janus激酶(JAK)-信号转导和转录激活因子信号转导途径参与调节炎症诱导的活性氧介导的线粒体钙质沉着，但目前关于JAK抑制剂治疗JDM相关钙质沉着的临床证据较少，现就其作用机制、疗效及安全性进行综述，旨在为该药治疗JDM相关钙质沉着提供依据。关键词幼年型皮肌炎；钙质沉着；活性氧；Janus激酶抑制剂幼年型皮肌炎(juveniledermatomyositisJDM)是一种在儿童时期发病的全身性自身免疫性疾病，以横纹肌和皮肤非化脓性炎症为主要特征，临床表现为近端肌无力和皮疹，可累及消化道和肺等脏器。钙质沉着(calcinosis)是JDM的标志后遗症，平均发病率为20%40%1-2,表现形式为局部浅层网状钙质沉着、较深部瘤样钙化，少部分为外骨骼钙,可导致关节挛缩和固定3z多见于四肢及受压部位。钙质沉着是预后不良的标志,其发生机制不明确，治疗方案未统一，目前主要采取控制炎症、干扰钙磷代谢、手术切除等对症治疗4o随着对JDM及其相关钙质沉着发病机制认识的不断深入，生物制剂等新兴疗法逐渐应用于临床5o已有研究表明，Janus激酶-信号转导与转录激活因子转导(Januskinase-signaltransducerandactivatoroftranscriptionzJAK-STAT)通路通过影响线粒体释放钙离子而参与钙质沉着的发生发展6o但是，目前关于JAK抑制剂(JAKinhibitor,JAKI)治疗JDM相关钙质沉着的研究非常有限。现对其进行综述，以了解其治疗的作用机制、疗效及安全性,为临床治疗JDM相关钙质沉着提供依据。1、JDM合并钙质沉着相关危险因素与发病机制1.1 持续炎症刺激(1)诊治延迟与初始治疗：早期诊断及积极治疗可以限制在病程后期发生钙质沉着的严重程度和持续时间2;(2)疾病长期活动：在慢性、多相性病程中，即使是早期积极治疗，仍易发生钙质沉着,一项对1994年至2016年幼年特发性炎症性肌病JUVenileidiopathicinflammatorymyopathieszJIIM)58例患者的回顾性研究数据表明,疾病的持续时间是预测钙质沉着的最强预测因子，每年增加12%7;(3)炎症细胞及促炎因子：钙质沉着周围组织可见巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，伴有肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-aI白细胞介素(interleukin)-邛、I1.-6、I1.-18等促炎因子升高，另外，有中性粒细胞胞外陷阱的形成8及N1.R家族蛋白3(N1.Rfamilypyrindomain-containing3,N1.RP3)炎症小体参与其中9o一些促炎因子的等位基因片段多态性可影响钙质沉着发生,如TNF-308A,I1.-Ia-889T等10o1.2 疾病的严重程度(1)在疾病长期活动患者中，病情重、长期持续高水平的血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶升高、合并关节挛缩、心脏受累、脂肪代谢障碍的患者更易形成钙质沉着11,需要联合使用免疫抑制剂的患者其钙质沉着发生风险增加，美国儿童关节炎和风湿病学研究联盟(ChildhoodArthritisandRheumatologyResearchAlliance,CARRA)登记处对55个闲诊疗中心随访的631例JDM患者的回顾性研究结果显示接受过静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulinJVIG)或利妥昔单抗(Ritu-Ximab,RTX台疗与钙质沉着的发生密切相关12;其他来自单中心的小样本数据显示，接受1种或多种包括硫嗖瞟岭(Azathioprine,AZA)、甲氨蝶岭(MethotrexatezMTX)、环泡素(CyclosporinA,CsA)和/邮F磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)在内的免疫抑制剂治疗的患者与发生钙质沉着密切相关13,值得注意的是，需要接受上述治疗者通常是疾病长期和/或严重活动的患者。13自身抗体相关肌炎自身抗体包括肌炎特异性抗体(myositis-specificautoantibodies,MSAs)和肌炎相关抗体(myositis-associatedautoantibodies,MAAs),抗体亚型与临床特征的相关性分析研究提示，某些自身抗体与钙质沉着发生发展相关，但是说法并不统一。MSAs中抗核基质蛋白2(nuclearmatrixprotein2,NXP-2)、黑色素瘤分化相关基因5(melanomadifferentiation-associatedgene5,MDA5)、转录中介因子IY(transcriptionintermediaryfactor1gamma,TIF1-)抗体可能与钙质沉着相关,较为公认的是,抗NXP-2抗体阳性是合并钙质沉着的危险因素，与其早期发生、弥漫性分布和快速进展相关14-15,其他MSAs的作用尚有争议16-17;MAAs中抗多发性肌炎-硬皮病(polymyositissclerodermaantibody,PMScl)抗体阳性组钙质沉着发生率高于其他组别18O1.4 种族相关性JDM合并钙质沉着存在种族差异，非洲裔美国人与其他人种相比有更高的钙质沉着发生风险。CARRA登记处2010年至2015年的数据显示，非洲裔美国人合并钙质沉着的概率较其他人种高3倍。但是考虑到种族和平均紫外线指数(ultravioletindex,UVI)之间可能存在统计交互作用，认为在平均UVI水平上升一定范围内，非洲裔美国人发生钙质沉着风险下降，而其他裔钙质沉着风险呈稳步上升趋势。同时，患者暴露平均uvi水平越高，应用生物制剂、非MTX的病情缓解抗风湿药以及发生皮肤溃疡的概率就越低19o1.5 钙质沉着区域微环境普遍认为JDM合并钙质沉着形式为营养不良性钙化，即在正常血清钙磷水平下不溶性钙盐在炎症损伤组织沉积，这表明了钙质沉着区域微环境在钙稳态失调中的作用。钙质沉着的本质被认为是矿物质和矿化相关蛋白(mineralassociatedproteins,MAPS)沉积复合物。沉积的矿物质尚未定论，既往研究表明是碳酸盐磷灰石20或者羟磷灰石21以胶原纤维为矿床成核。MAPs包括矿化促进蛋白，如牙本质基质蛋白1(dentinmatrixprotein1牙本质涎磷蛋白(dentinSialophosphoprotein)和骨涎蛋白(bonesialoprotein)等;矿化抑制蛋白，如骨桥蛋白(C)SteoPontin,OPN)、基质Gla蛋白(matrix-GlaProtein)等22o在生理状态下，MAPs参与正常骨与牙的矿化,但在钙质沉着区域发现OPN蛋白水平较正常组织下降提示矿化促进蛋白与抑制蛋白的失调参与其发病。另外，MAPS可由浸润的炎症细胞产生,作用于炎症细胞的分化、黏附、募集等一系列功能而参与钙质沉着的发生发展。例如，JDM肌组织浸润的巨噬细胞可在促炎因子(如I1.-IB、I1.-6、TNF-嫣)作用下产生OPNQPN反过来调节巨噬细胞的I1.-12J1.-10产生，并且促进其募集、黏附、吞噬，分化为破骨细胞等23,此外，OPN还作用于钙质沉着区域的树突状细胞、自然杀伤细胞、T细胞等其他细胞。1.6 线粒体钙化相关目前，认为骨骼肌细胞线粒体中的钙释放与JDM相关钙质沉着的发生更为密切。在缺氧、炎症的情况下，工型干扰素、I1.-6通过JAK-STAT途径诱导线粒体活性氧的产生，驱动钙和磷酸盐在线粒体积累，与羟基磷灰石形成钙质沉着6,钙化线粒体可从细胞质被挤压至外周血液循环中，故可在患者退化的肌纤维和外周血液中检测到钙化的线粒体及其碎片和抗线粒体抗体24o钙化的线粒体及其碎片与钙结晶作为抗原可进一步促进中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润及细胞因子释放250一项体外实验发现在磷酸钙溶液中可诱导RH30细胞(骨骼肌细胞系线粒体钙化同时检测到干扰素刺激基因(interferonstimulatinggene)和炎症因子(如TNF-aI1.-1sI1.-6)表达增加。另外，炎症性沉积物诱导巨噬细胞浸润吞噬钙晶体通过N1.RP3依赖性炎症小体激活，进一步增加TNF-OiI1.-1xI1.-6xI1.-18和新蝶吟的分泌26-27;诱导中性粒细胞胞外陷阱形成，染色质和胞质蛋白质释放诱导细胞死亡，加重和延长局部组织损伤和炎症28o2、JAKl在皮肌炎(dermatomyositis,DM)相关钙质沉着的临床应用近年来，基于DM患者外周血、皮肤及肌肉等广泛转录组分析结果，发现干扰素在发病机制中起核心作用29,合并钙质沉着患者遵循炎症-钙化线粒体-炎症的损伤模式。JAK-STAT信号转导通路在调节细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等过程中起重要作用，多种细胞因子与相应受体结合依次激活JAK.STAT及其下游通路,该通路异常可引起自身免疫性疾病30JAKI通过竞争性结合干扰和下调细胞因子信号传递,抑制JAK-STAT通路作为基于发病机制的治疗方法已逐渐被应用于临床。目前已有在JDM患者中使用JAKI的相关报道,包括对不同类型JAK转导通路起到抑制作用的托法替布(TofaCitinib,TOF)、芦可替尼(Ruxolitinib,RUX巴瑞替尼(Baricitinib,BAR)等，但是，其中JAKI治疗JDM相关钙质沉着的研羯E常有限，现对其作一归纳。2.1 TOF目前，TOF是DM合并钙质沉着临床累积使用例数最多的一类JAKI,单用或联合其他免疫抑制剂使用均有报道,常用于合并顽固性钙质沉着的难治性病例31-361.Wendel等31首次发表了利用TOF成功治疗2例DM合并钙质沉着的报道。2例患者均有广泛的钙质沉着,其中1例严重肺部受累，在口服TOF(5mgz2次d)治疗28个月后(患者1联合T0F+MTX;患者2单用TOF,表1)钙质沉着均明显消退且没有新的病灶形成。单用TOF短期可观察到初步疗效,Shneyderman等32报道了TOF治疗3例难治性DM合并钙质沉着的小型病例系列报道，这3例患者的数据来自于STIR(StudyOfTofacitinibinRefractoryDermatomyositis)开放-标签I期临床试验研究33,患者入组前有25年病史，在皮质类固醇(corticosteroid,CS)合并其他免疫抑制剂(MTX、MMFxAZA)治疗无效的情况下，经过药物洗脱后口服TOF(5mg,2次d)单药治疗,3个月后影像学检查发现钙沉着症有所改善。延长TOF的治疗时间可能更加有益J例顽固性钙质沉着患者在接受T0F(5mg,2次d)治疗6个月后症状明显好转，延长治疗12个月后病灶体表面积由14.4%减少至7.0%34o2.2 RUX目前，使用RUX治疗钙质沉着的例数有限37-38,在重症JDM合并钙质沉着患者观察到疗效,Aeschlimann等37发表了首次在1例重症JDM成功使用RUX的报道，患儿主要表现为近端肌无力、弥漫性皮疹、红斑以及甲床毛细血管扩张，疾病快速进展，出现四肢轻瘫、发音困难、吞咽困难、肠梗阻、血性腹泻及弥漫性筋膜钙质沉着等。在经过大剂量甲泼尼龙静脉冲击联合皮下注射MTX、CS÷IVIGxCS+血浆置换(PlaSmaeXChange,PE)、CS+PE+RTXxCS+MMF+IVIG等不同的组合治疗方案但疗效欠佳的情况下加用RX(10mg,2次/d)治疗，2个月内患儿的肌力和皮疹均开始好转，钙质沉着无进展，CS迅速减量至0.5mg(kgd),且成功停用PE、RTX、MMF等其他治疗。2.3 BAR使用BAR治疗难治性和/或重症JDM均有报道，疗效佳且安全性较好，本中心发表了迄今为止最大样本量使用BAR治疗难治性和/或重症JDM的病例系列报道，其中3例合并钙质沉着。在接受BAR治疗后24周，其中1例部分消退，其余无明显进展39,过程中未观察到严重不良事件。Papadopoulou等40报道了1例难治性JDM合并钙质沉着患者，口服BAR(6mg,2次/d)后钙质沉着无进展，治疗12月后因患儿依从性差，停药后疾病复发，在重新开始BAR治疗2周内病情有明显好转。目前，作为基于发病机制的治疗方案，JAKI治疗钙质沉着的数据主要来源于少量临床病例个案及小型病例系列报道数据。单用或联合其他CS和/或其他免疫抑制剂取得初步成果，起效较快，最早在使用2个月内就可以观察到疗效37;在维持治疗612个月钙质沉着改善较明显，延长治疗时间可能更加有益34z39-40;长期使用耐受性好、安全性较高，随访过程严重不良事件报道少,感染较为常见，主要为疱疹病毒感染、泌尿系统感染、鼻咽炎等41,建议对BK病毒感染进行监测42,另外合并转氨酶升高时，需要同时进行肌肉磁共振检查以排除疾病活动的影响42o3、小结JDM相关钙质沉着是JDM后遗症之一但目前尚无确切有效的治疗方案。随着对其发病机制认识的逐步深入，发现JAK-STAT在JDM相关钙质沉着的发生发展和治疗中具有重要意义，生物制剂及小分子药（如JAKl）等新型治疗方法逐渐用于临床，为顽固性钙质沉着患者提供新选择。目前，JAKI在治疗JDM相关钙质沉着的少量临床超说明用药数据表明其疗效佳且安全性好，未来还需更多临床随机对照试验及实际应用数据，为该药合理、有效治疗JDM相关钙质沉着提供依据。参考文献略