2型 糖 尿 病 胰 岛 素 起 始 治 疗.docx

2型糖尿病胰岛素起始治疗2型糖尿病胰岛素起始治疗根据2008年中华医学会糖尿病学分会(ChineseDiabetesSociety,CDS)组织的糖尿病流1行病学调查结果显示，在20岁以上的人群中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%o糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威逼极大，给家庭以及患者个人带来了巨大的苦痛，同时也为家庭、国家以及社会带来沉重的经济负担。糖尿病困难的发病过程使人类至今尚未找到根治的方法，但有效的血糖限制可以显著削减或延缓糖尿病慢并发症的发生和发展。为达到尽早、有效、长久的血糖达标，糖尿病教化、提高患者自我血糖管理实力、生活方式指导以及合理的药物治疗等均至关重要。由于近年来大量有关糖尿病流行病学、诊断与治疗等方面的循证医学的快速发展，CDS依据最近探讨成果特殊是大量基于中国大陆人群的循证医学数据，针对2007年中国2型糖尿病防治指南做了大量修改和补充，于2011年正式发布了2010年中国2型糖尿病防治指南。对于绝大多数2型糖尿病患者来说，最终可能均须要胰岛素治疗以达到目标血糖水平。1基础胰岛素起始治疗2007年美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)糖尿病治疗指南确立了基础胰岛素在糖尿病治疗中的重要地位。指南举荐，对于2型糖尿病患者，当生活方式干预加1种口服，降糖药(OHA)血糖限制不佳时，加用基础胰岛素是最有效的血糖限制策略。在2007年中2国2型糖尿病防治指南中也指出，在生活方式干预的基础上，2种或2种以上OHA治疗糖化血红蛋白(HbAlc)仍未达标即可起始基础胰岛素治疗。中国2型糖尿病患者胰岛细胞功能较差，胰岛素反抗相对较轻，刚好启动基础胰岛素治疗是符合中国2型糖尿病自身特点的治疗策略。基础胰岛素不仅有效限制空腹血糖，进而实现血糖全面达标；更重要的是，可最大限度保留更多细胞功能，延缓2型糖尿病的进展。目前临床应用的基础胰岛素包括中效人胰岛素(neutralprotaminehagedorn,NPH)和长效胰岛素类似物。新版指南指出，当口服降糖药物不能有效地限制血糖时需加用胰岛素治疗。其中基础胰岛素仍旧是OHA治疗血糖限制未达标时可以选择的胰岛素治疗方案。选择基础胰岛素的优点是简洁易行，患者依从性好，对空腹血糖限制较好，低血糖相对较少。NPH是最早用于血糖限制的基础胰岛素，能有效地限制空腹血糖，但由于NPH是结晶胰岛素的混悬液，患者在每次注射前都须要摇匀，其汲取具有肯定的变异性，空腹血糖波动较大，因而在血糖限制达标时低血糖的发生率较高。NPH在注射到体内46小时后达峰，持续1216小时，因此也不能很好地限制全天的基础血糖水平。随着分子生物学技术及胰岛素制剂的发展，更多符合生理性胰岛素分泌的胰岛素被研发出来，甘精胰岛素和地特胰岛素即是目前临床可用的长效胰岛素似物。Klein等对地特胰岛素和甘精胰岛素进行的头对头钳夹探讨表明，二者的作用持续时间长达24小时并且曲线平缓，在临床相关的O.40.8U/kg剂量下，具有近似的药效学曲线。新版指南指出，当仅运用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂，实行基础胰岛素联合OHA治疗方案。2006年发表的INSlGHT探讨在不同病程的2型糖尿病6789患者中视察了甘精胰岛素和传统治疗策略的降糖效果。405例接受02种口服药物治疗的2型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素和常规治疗。胰岛素组每晚接受甘精胰岛素注射，起始剂量为10U,以空腹血糖V5.5mmol/1.为目标进行调整。常规治疗组接受医生指导下的口服药物治疗，以空腹血糖5.5mmol/1.、HbAlc<7.0%为目标调整剂量。在24周治疗结束时，胰岛素组连续2次HbAlc<6.5%的患者比例较常规治疗组高68%o该探讨显示，在OHA血糖限制不佳的患者中，刚好起始基础胰岛素治疗比优化OHA治疗疗效更明确。Treat-to-Target探讨是一项随机、开放平行组比照的多中心探讨，共入选了756例1种或2种OHA治疗血糖限制不佳的2型糖尿病患者，在原有OHA治疗的基础上分别赐予甘精胰岛素或NPH睡前注射，空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)限制目标为5.5mmol1.,评价血糖限制以及无夜间低血糖事务血糖达标(HbAlc<7%)的患者比例。结果，NPH组和甘精胰岛素组在治疗后的HbAlc和FPG都有明显下降，降糖效果相当。但甘精胰岛素组发生症状性夜间低血糖的患者数比NPH组少得多(532:886,P<0.002)。两组主要终点HbAlc7%且无记载的夜间低血糖的发生率分别为33.2%和26.7%,甘精胰岛素组明显好于NPH组(P<0.05)o这充分说明，睡前注射甘精胰岛素与NPH相比，前者更易达到HbAlc7%,且更少发生夜间低血糖。1.EAD探讨和1.ANMET探讨分别比较甘精胰岛素和NPH联合格列美胭和二甲双治疗的有效性和平安性。1.EAD探讨共入选了695例之前口服降糖药至少6个月的2型糖尿病患者，随机分为三组，在早餐服用3mg格列美服（亚莫利）的基础上分别赐予睡前注射NPH.睡前注射甘精胰岛素和早餐时注射甘精胰岛素，通过调整胰岛素剂量使FPG<5.6mmol1.,共治疗24周。探讨显示，三组的HbAlc在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或NPH更好。三组HbAlc的明显降低基本都发生在2个月左右，然后可以持续24周，但早餐前注射甘精胰岛素组的维持效果最好。试验定义HbAlc8.0%为治疗有效。三组的治疗有效率分别为：晚餐注射NPH组43.9%,晚餐注射甘精胰岛素组53.8%,早餐注射甘精胰岛素组57.9%,甘精胰岛素组显著高于NPH组。三组夜间低血糖的发生率分别为38.2%,22.9%和16.5%o通过该探讨可以得出，每天1次甘精胰岛素注射加1次口服格列美苯胭这种简洁给药方式平安有效；睡前或早晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于NPHo2006年发表的1.ANMET探讨再次验证了上述结果，110例OHA（90%以上为磺月尿类十二甲双JM）疗效不满足的2型糖尿病患者分别接受甘精胰岛素加二甲双胭或NPH加二甲双胭治疗，9个月,HbAlc平均下降达2.4%o甘精胰岛素再次显示出在降低低血糖发生率方面的突出优势，而且对晚餐前高血糖的限制更佳。另一个新型长效胰岛素类似物是地特胰岛素，与甘精胰岛素一样作用时间也长达24小时以上，且具有变异性小、对体重的影响小和注射部位局部刺激性小等特点。Blonde1.等在244例OHA限制不佳的2型糖尿病患者中的探讨表明，1天1次地特胰岛素可使64.3%的受试者达到HbAlc<7%的血糖限制目标，并在最终4周内，近50%的患者在没有低血糖发生的状况下达到了HbAlc<7%的限制目标。另有多项探讨一样表明，显著改善血糖限制的同时，地特胰岛素的夜间低血糖风险显著低于NPH,其中一项多中心、开放、随机、平行探讨在504例2型糖尿病患者中进一步证明：治疗20周后，1天1次地特胰岛和NPH达到相像的血糖限制，但与NPH相比，地特胰岛素晚间组的全部和夜间低血糖分别显著削减53%(P=O.019)和65%(P=O.031)。Hermansen等在476例2型糖尿病患者中，比较了地特胰岛素和NPH联合OHA治疗的有效性和平安性，结果显示地特胰岛素组HbAlc下降达1.8%,且地特胰岛素组与NPH相比，低血糖事务和夜间低血糖事务分别下降47%和55%(P<0.001),更为重要的是体重增加也明显低于NPH治疗组(1.2kg：2.8kg,P<0.OODo胰岛素治疗相关的体重增加可能是患者达到充分血糖限制的一个主要障碍。大量证据显示，地特胰岛素在有效限制血糖的同时可以削减糖尿病患者的体重增加。一项在2型糖尿病患者中进行的探讨表明，1天1次地特胰岛素与甘精胰岛素治疗52周后达到相像血糖限制，但地特胰岛素组的体重增加显著少于甘精胰岛素组(2.3kg：3.9kg,P<2O.OOOl)0另有1863例2型糖尿病患者采纳地特胰岛素或13甘精胰岛素治疗3个月后，均显著改善血糖限制，但地特胰岛素组患者的体重削减了0.5kg(P<0.0001),其中体重指数(BMD>35kg/m的患者的体重削减高达1.5kg(P<0.0001)O5项涉及2型糖尿病的临床试验显示，与NPH胰岛素或甘精胰岛素相比，地特胰岛素具有明显体重优14势。其中，Philis-Tsimikas等的探讨表明，在相像血糖限制下，地特胰岛素治疗组体重增加比NPH组低(0.7kg和1.6kg,P=O.005)o对6项多中心、开放、随机临床试验进行的荟萃分析显示，与NPH比较，地特胰岛素改善血糖限制的同时具有体重优势。关于基础胰岛素起始治疗的运用方法，新版指南指出，在接着口服降糖药治疗的基础上，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2U/(kgd)o依据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，依据血糖的水平每次调整14U直至空腹血糖达标。如3个月后空腹血糖限制志向但HbAIC不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。2预混胰岛素起始治疗预混胰岛素是将速效和中效胰岛素依据肯定比例预先混合的胰岛素制剂，可同时满足餐时和基础胰岛素须要。依据胰岛素化学结构的不同，又分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物更接近生理性胰岛素分泌，在血糖限制尤其是餐后血糖限制和削减低血糖发生率以及用药敏捷性方面更具优势。新版指南建议2型糖尿病患者在变更生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达标，即可起先口服药物和胰岛素联合治疗。除基础胰岛素外，也可以依据患者详细状况，可选用每日12次预混胰岛素起始治疗方案。在一项大型视察性探讨中，参与探讨的21729例中国2型糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素30治疗26周后，71.4%的患者HbAlc<7%；之前未接受过治疗的患者HbAlc和空腹血糖平均下降了3.27%和6.06mmol/1.,只接受过OHA治疗的患者HbAlc和空腹血糖平均下降了2.57%和4.54mmol/1.在Bebakar等的探讨中，192例2型糖尿病患者按2:1的比例随机分为双时相门冬胰岛素30和口服降糖18药治疗，接受每日2次双时相门冬胰岛素30治疗的患者HbAlc下降1.34%,显著于口服药物组的0.67%(P<0.ODo在INITIATE探讨中，未运用过胰岛素治疗且HbAlc8%的患者随机安排接受每日2次双时相门冬胰岛素30或每日1次甘精胰岛素治疗，28周后，接受双时相门冬胰岛素30治疗的患者HbAlc下降程度比接受甘精胰岛素治疗的患者更为显著(-2.790.11)%:(-2.360.11)%,P<0.01；双时相门冬胰岛素30治疗组和甘精胰岛素治疗组患者获得HbAICV7.0%的比例分别为66%和40%(P<0.001)o新版指南建议：在起先胰岛素治疗后应接着坚持饮食限制和运1617动，并加强对患者的宣教，激励和指导患者进行自我血糖监测，以利于胰岛素剂量调整和预防低血糖的发生，在运用每日2次预混胰岛素治疗的同时应停用胰岛素促泌剂。每日2次的预混胰岛素使用方法为：预混胰岛素起始剂量0.4190.6U/(kgd),按1:1的比例安排到早餐前和晚餐前。依据空腹血糖、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，依据血糖水平每次调整的剂量为14U,直到血糖达标。如果患者在起先时不能接受每日2次注射，亦可采纳每日1次预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案。在1-2-3探讨中，没有运用过胰岛素治疗或之前运用甘精胰岛素、人胰岛素治疗血糖不达标的患者，转为运用双时相门冬胰岛素30每日1次注射，可以使41%的患者HbAlc达到7.0%以下；血糖仍不达标的患者转为每日2次注射可使70%的患者实现HbAlc<7.0%o新版指南建议：每日1次预混胰岛素注射起始剂21量一般为0.2U(kgd),晚餐前注射。假如每日1次预混胰岛素注射，FPG在4.46.1mmol/1.而HbAlc>7%,或FPG>6.1mmol/1.,调整注射剂量时发生低血糖，可转为双时相门冬胰30每日2次治疗。假如空腹血糖6.1mmol/1.,早餐前注射3U；假如空腹血糖>6.1mnol1.,早餐前注射6Uo每35天依据患者的早餐前和晚餐前血糖水平调整胰岛素剂量，直至血糖限制达标。可联合二甲双JM,但原则上应停用胰岛素促泌剂。223胰岛素强化治疗新版指南同时指出，对于血糖较高的初发2型糖尿病患者，口服药物很难在短期内使血糖得到满足的限制和改善高血糖症状，可以短期运用胰岛素治疗。国内一项探讨视察了138例空腹血糖>I1.1mmol/1.的新诊断2型糖尿20病患者赐予2周持续胰岛素皮下注射（continuoussubcutaneousinsulininfusion,CSII）强化治疗，126例患者平均（6.33.9）天血糖即得到良好限制，且在结束CSII治疗后3、6、12和24个月血糖仍保持正常水平的患者分别有72.6%、67.0%>47.1%和42.3%,这些患者的细胞功能改善也更为明显。他们还探讨了伴严峻高血糖的初发2型糖尿病患者分别赐予胰岛素强化治疗胰岛素多次皮下注射（multipiedailyinjection,MDI或CSII和OHA（格列齐特和/二甲双Jrc）治疗，两组共382例患者中有92%的患者平均8天即达到血糖限制目标（空腹和餐后2小时血糖分别低于110mg/dl和144mg/dl）,血糖达标后2周停用降糖药物，单纯赐予生活方式干预。在以前给予胰岛素治疗的患者达标的例数多于OHA组，达标所需的时间也明显短于OHA治疗的患者。停药后两组胰岛细胞功能指数（HOMA-B）和胰岛素反抗指数（HOMA-IR）相像，但停药1年后，胰岛素强化组（MDI：45%,CSII：51%）缓解率显著高于OHA组（27%）,且OHA组患者急性胰岛素反应显著下降，而胰岛素强化组则与治疗后相像。另一项探讨比较了胰岛素和OHA（格列苯胭）治疗对初发2型糖尿病患者血糖限制和细胞功能的影响，结果也发觉胰岛素治疗组长期血糖限制和细胞功能显著优于OHA治疗组。而且这些探讨中，胰岛素治疗组和OHA治疗组体重的变更没有差异，也没有严峻低血糖事务发生。这些探讨显示在血糖水平较高的初发2型糖尿病患者中采纳胰岛素强化治疗可显著改善高血糖所导致的胰岛素反抗和细胞功能下降。当然，在高血糖得到限制和症状缓解时应依据病情调整治疗方案，如改用口服药治疗或单纯的医学养分治疗和运动治疗。应留意加强血糖的监测，刚好调整胰岛素剂量，并留意尽量避开低血糖的发生。总之，2型糖尿病患者在223种或2种以上OHA治疗血糖限制仍未达标时应刚好启动胰岛素治疗。2型糖尿病胰岛素起始治疗的方案中，基础胰岛素治疗有效简便，特殊是长效胰岛素类似物更是具有作用时间长、平稳无峰、变异性小、低血糖发生率低和体重等方面的优势；而预混胰岛素起始治疗则具有更加接近生理性胰岛素模式、兼顾空腹和餐后血糖的优点，特殊是预混胰岛素类似物在此基础上还具有运用更加敏捷、便利、低血糖事务发生率低的优势。因此临床医生在临床实践中应遵循指南的指导原则，结合患者的详细临床特征，选择起始胰岛素治疗方案时应留意个体化。