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早产儿营养性低磷血症研究进展2024摘要早产儿容易发生营养性低磷血症，胎龄小、小于胎龄儿、肠内喂养延迟等是其高危因素。不同时期营养性低磷血症造成的脏器损害部位及表现不尽相同，除补充磷酸盐外,原发病的治疗及补充维生素D也极其重要。同时，早产儿应监测碱性磷酸酶及甲状旁腺素水平，早期防治早产儿代谢性骨病,改善远期预后。本文对早产儿营养性低磷血症研究进展进行综述，为临床提供一定的参考。近年来，随着围产医学水平的不断提高，危重早产儿存活率不断增加，早产儿营养问题也逐渐受到广泛关注。代谢性骨病是早产儿常见的远期并发症之一，极低出生体重儿发生率为16%,超低出生体重儿可达40%l,低磷血症是导致其发生的重要原因之一。磷元素作为人体重要的阴离子元素，参与骨骼发育、矿物质代谢、细胞膜磷脂合成和细胞信号传导等多种细胞生物学过程。早产儿正常血磷水平为1.92.45mmolL,血磷0.30.8mmol/L为重度低磷血症,<0.3mmol/L为极重度低磷血症2。新生儿重症监护病房患儿低磷血症发生率约为30%3,其病因除较为少见的先天性因素外，营养性低磷血症是目前临床中较为常见的原因。本文对早产儿营养性低磷血症相关研究进展进行综述，旨在为临床提供一定的诊疗建议。一、磷元素的代谢1.磷元素的存在形式：磷元素在人体内以磷酸盐的形式存在，与钙结合形成磷酸钙，钙磷比例约为1：2,广泛沉积于骨骼和牙齿中；约14%的磷酸盐作为脂质、蛋白质、核酸以及信号通路的组成部分存在于细胞内，细胞外磷酸盐含量仅1%。无机磷酸盐可与蛋白质结合，也可与钠、镁或钙形成复合物，或者以游离的磷酸一氢盐或二氢盐形式进行体内循环4o2.磷酸盐与钙离子的吸收：80%的胎儿钙磷在孕晚期(特别是孕32-36周)沉积，妊娠24周磷元素每天沉积40mgkg,妊娠最后几周可达75mg(kgd)5o磷酸盐在胎盘水平具有双向流动性及钠离子依赖性，通过主动运输的方式进行。在缺氧条件下，磷酸盐及其他营养素在胎盘水平的交换量减少6o新生儿出生时，为了保持体内稳态，钙离子从骨骼到细胞外的转运量增加16%20%°新生儿出生后钙、磷主要通过肠道吸收，小肠对磷的吸收率可达80%90%,钙为50%80%o磷酸盐及离子钙的肠道吸收有主动运输及被动扩散两种途径7,主要借助肠上皮细胞膜中表达的11b型钠依赖性磷酸盐共转运蛋白(SOdiUm-dependentphosphateco-transporterstype11b,NPT2b)实现，绝大部分在空肠吸收8o80%以上磷酸盐在肾脏近端小管被重吸收，发生在肾单位的重吸收不足10%o肾脏对于磷酸盐的重吸收通过仅在近端小管细胞膜中表达的NPT2a和NPT2c介导。NPT2a的钱基末端可与多功能细胞质衔接蛋白、钠氢交换调节因子结合，也可与PTH1型受体结合9,从而实现近端小管中钠氢离子交换，实现对磷的重吸收。3,磷酸盐稳态的影响因素：甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)的主要作用是调节钙离子稳态，正常情况下，离子钙浓度降低会刺激PTH分泌增加，促使肠道内钙磷吸收并释放到细胞外，同时通过调控PTH1型受体抑制肾小管对磷的重吸收。早产会造成PTH缺乏，早产儿低钙血症多发生在生后2436h,如持续低钙血症，可出现高磷血症9o磷脂蛋白也是磷代谢中重要的调节蛋白，主要在成骨细胞中产生，受磷酸盐摄入、1,25-(OH)2D、PTH铁代谢以及成纤维细胞生长因子受体共同调节，可导致磷酸盐水平降低，进而发生低钙血症10o同时，磷脂蛋白还可通过降低NPT2a和NPT2c的肾脏表达增加磷酸盐的排泄。1,25-(OH)2D是维生素D(vitaminD,VitD)的活性形式,受CYP27B1基因调控，该基因的表达和活化由PTH、低血钙和低血磷诱导，血清钙、磷酸盐、成纤维细胞生长因子23水平升高会降低CYP27B1的表达口1。在胃肠道内，1,25(OH)2D通过上调钙和磷酸盐转运蛋白在细胞膜的功能增加钙和磷酸盐的肠道吸收并刺激骨骼矿化口0。1,25(OH)2D还可降低PTH合成和分泌、增加PTH依赖性钙的重吸收，增加磷酸盐水平。二、营养性低磷血症的临床表现1.早期低磷血症：最常累及循环系统，可导致心肌收缩力下降，心肌细胞腺喋吟核甘三磷酸耗竭，出现心力衰竭、心律失常、心肌梗死等表现12。呼吸系统也是重要的受累系统，虽然低磷血症可使红细胞对氧的亲和力增加，但红细胞内2,3-双磷酸酯含量减少、携氧能力下降，因此出现呼吸衰竭不能撤离呼吸支持3o既往文献也有低磷血症相关神经系统损害的报道，包括肌无力、格林-巴利综合征、脱髓鞘病变、横纹肌溶解等口3,但是否与低磷血症直接相关仍需进一步证实口4。同时，低磷血症可导致胰岛素敏感性下降，还可能是引起溶血及白细胞功能障碍的原因口口。2.晚期低磷血症：以代谢性骨病为主要临床表现，骨骼是最主要的受累器官。一般患儿到疾病晚期才表现出相应症状及体征，起病初期仅表现为血PTH及碱性磷酸醯增高15,骨骼影像学检查提示存在骨质疏松表现,最终导致病理性骨折。目前尚不清楚真正的骨折发生率，估计为17%34%,骨折多发生在长骨，7%的极低出生体重儿可在X线检查中发现肋骨骨折16,严重代谢性骨病患儿可因胸廓反常运动出现呼吸困难17o儿童期可出现生长发育落后、骨骼畸形、出牙迟，牙周疾病发生率明显增高，可见牛奶咖啡斑等特定体征18o三、营养性低磷血症的高危因素1.早产及小于胎龄儿：早产本身即是营养性低磷血症的高危因素之一，且胎龄越小，低磷血症发生率越高。胎儿的钙和磷沉积主要发生在孕晚期，早产儿可能错过钙磷储备的最佳阶段19o研究表明，早产也会影响新生儿的VitD储备，孕2535周出生的早产儿血清25(OH)D3水平受胎龄的影响很大20o另外，早产儿胎龄越小，器官系统越不成熟，需要药物干预的可能性越大。氨茶碱、利尿剂和糖皮质激素的使用也会导致矿物质流失以及钙磷代谢紊乱口2。小于胎龄早产儿是一类特殊群体，母亲孕期并发症、胎盘因素、胎儿因素等可导致胎盘血管硬化、血流受阻，致使营养物质向胎儿运送不足，发生胎儿宫内生长受限21,22o尤其是先兆子痫孕妇胎盘血管硬化造成胎儿营养障碍及缺血缺氧性改变，加之应用B受体阻滞剂控制血压，导致胎儿血液PH增高，使得肾小管钾离子重吸收增加，钙离子及无机磷排泄增加，出现低磷血症。小于胎龄早产儿生后更易出现喂养不耐受、低血糖、坏死性小肠结肠炎等，低磷血症的风险也因此增加23,24o2 .肠内营养延迟：磷元素绝大部分在小肠吸收，肠内营养延迟、长时间肠外营养也是导致营养性低磷血症的重要因素之一。肠外营养早期受液量影响，不能提供足够的矿物质；且磷溶解度低、受营养物质相互拮抗作用，利用率低；同时，磷吸收还受到血液PH的影响，因此不能满足骨骼生长需要3oVitD是促进钙磷吸收的重要物质，在肠外营养中补充较少。长期VitD摄入不足会导致一系列病理生理变化，包括肠道对钙和磷的吸收减少，尿中钙和磷的排泄增加以及成骨障碍25o早产儿的追赶性生长对营养的需求很高，但是VitD储备不足，长期住院导致的日晒不足也影响了体内VitD的产生,进食延迟或喂养不耐受也对VitD的早期用药产生不利影响。这些因素均可能导致早产儿严重缺乏VitD,从而破坏体内钙磷平衡，导致低磷血症。3 .再喂养综合征效应：延迟开奶会产生类似再喂养综合征的效应是近年早产儿低磷血症研究热点之一，其具体机制尚不完全明确，可能与禁食后碳水化合物摄入减少、蛋白质糖异生及脂肪生酮作用增加，导致胰岛素、甲状腺素等激素分泌下降，基础代谢率降低，钾、镁、磷沉积物消耗增加有关。再次喂养后胰岛素分泌增加，导致磷、钾、镁进入细胞内，血浆浓度降低，蛋白质、脂质和糖原合成增加，同时对磷、镁、硫胺素的需求增加，从而出现低磷血症26,此效应在小于胎龄早产儿中更加明显27o早产儿早期生长需要更高的热卡，近年来，积极的肠外营养模式逐渐兴起,此种方式下氨基酸、脂肪乳均以23g/(kgd)起始，迅速增加至3.5-4g/(kgd),以达到更好的体重增长效果。但是有研究指出，接受此类肠外营养的早产儿早期易出现低磷血症28,可能与类似再喂养综合征效应有关。因此，在早产儿的营养管理中不能盲目追求摄入热卡，更应注重个体化治疗。.重症感染：感染是早产儿最重要的并发症之一。近期研究发现，重症感染患儿中60%80%出现了低磷血症，而未感染的患儿不到10%;且与革兰阳性球菌感染相比，革兰阴性杆菌败血症患儿更易出现低磷血症。其原因为细菌感染时，在磷酸调节蛋白作用下大量无机磷被吸收，细菌大量繁殖引起低磷血症，同时抑缶IJ白细胞、白细胞介素6及白细胞介素11的活性，导致感染不断加重，最终增加早产儿病死率29o四、营养性低磷血症的治疗1.一般治疗:积极处理早产儿易出现的并发症,如新生儿呼吸窘迫综合征、早发型及晚发型败血症；积极控制感染，维持酸碱及水电解质平衡、维持内环境稳定，防治坏死性小肠结肠炎，尽早肠内营养等。2 .补充磷酸盐：补充磷制剂是治疗营养性低磷血症的主要方法，分为肠内补充及肠外补充两种方式；肠内磷制剂选择口服磷酸葡萄糖钠，肠外磷制剂主要为It油磷酸钠。由于钙磷在肠外营养液中溶解度的限制，只能达到60%70%的骨骼矿化效能，因此，肠内补充钙磷为首选方式。但目前临床尚无早产儿专用的口服磷制剂，主要以配方奶喂养及添加母乳强化剂的方式实现Ho早产儿早期易出现呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭、喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎等影响喂养的并发症，磷制剂补充以肠外方式为主。但是单纯补充磷酸盐会导致继发性甲状旁腺功能亢进，PTH增加，骨钙流失增加30o因此在补充磷的同时，钙的补充也同样重要。钙磷补充比例1.3：1是目前较为公认的最佳骨矿化比例16o在代谢性骨病的治疗中，建议磷补充起始剂量为12mmol/(kgd),生后即可开始补充31,每周检测碱性磷酸酶及PTH水平，并及时补充钙l-2mmol/(kgd),使总钙浓度维持在2.22.7mmolL32o但有报道称早产儿采用此种钙磷补充比例在生后第1周易出现高钙血症和低磷血症33,因此，欧洲营养指南建议早产儿生后第1周补充钙磷比例为0.8：11：1,逐渐调整为1.3：134oAbdanah等35研究显示,碱性磷酸酶大于500IU/L或血磷低于1.8mmolL是发生骨折的高危因素，因此，建议血磷低于1.8mmol/L为补充磷酸盐的绝对指征。3 .VitD的补充：VitD参与人体钙、磷、镁等元素的吸收，可促进骨骼生长发育21,但VitD在早产儿钙和磷酸盐吸收中的作用尚不清楚。目前建议给早产儿补充VitD,使血VitD浓度维持在50nmol/L以上20,考虑到高钙血症不便管理，目前不建议直接补充VitD活性成分36o美国儿科学会营养委员会建议出生体重小于1500g的早产儿每天补充VitD400IU,体重超过1500g的早产儿每天补充200400IU,以配方奶喂养或添加母乳强化剂实现。对于出生体重小于1Ooog的超低出生体重儿，建议以活性制剂补充VitD,以达到防治佝偻病的效果19o4 .合并其他慢性并发症早产儿的治疗：肝内胆汁淤积是较为常见的早产儿远期并发症，在败血症及延迟肠内营养患儿中更为常见，合并肝内胆汁淤积的早产儿在1岁内发生骨折的几率明显增加37o维生素A、D、E、K等脂溶性维生素具有一定抑制胆汁酸形成的作用。肾单位及肾小管的发育高峰在孕34周以后，因此，早产儿易出现早期急性肾功能不全，导致酸碱失衡和电解质紊乱38,早期治疗会限制液体和磷酸盐摄入，发展为慢性肾脏疾病后磷、钙重吸收减少，进一步加重低磷血症的发生风险39o因此上述早产儿补充钙、磷及VitD的时间应当更长，剂量也应更大，但具体补充方式及疗程目前尚不统一，需进一步研究探讨。早产儿营养性低磷血症发生率并不低，应引起临床医生重视。小于胎龄儿、重症感染、开奶延迟均是其发生的高危因素，早期及晚期低磷血症的临床表现不尽相同，治疗上应积极解决原发病，并且在开始肠外营养时即给予积极、个体化的治疗，同时应注意长期监测骨代谢相关指标，以改善早产儿预后。