2023依托咪酯临床应用指导意见（完整版）.docx

2023依托咪酯临床应用指导意见(完整版)依托咪酯于1964年合成，于1972年开始应用于临床，并一度广泛用于麻醉诱导与维持以及危重患者长时间镇静。20世纪80年代初，一些关于该药单次注射与输注可暂时抑制皮质醇合成和其他相关副作用的报道以及相关评论对该药在现代麻醉中的地位提出疑问，随后该药的临床应用显著减少。随着1986年依托咪酯乳剂的问世，人们重新发现依托咪酯的临床药理学优势，且并没有任何关于依托咪酯麻醉诱导或短时间输注引起具有临床意义的肾上腺皮质抑制的新报道，该药的临床应用又开始逐渐增加，尤其在目前提倡“绿色麻醉-静脉麻醉的背景下。为安全、有效地应用依托咪酯，国内麻醉学专家历经2年余，于2008年正式发布了依托咪酯临床应用指导意见。本版依托咪酯临床应用指导意见是在2008版的基础上根据国内外现有文献证据的分析以及专家综合意见进行修订而成。1依托咪酯的药理学基础1.1 依托咪酯的结构与制剂特性依托咪酯为非巴比妥类催眠性静脉麻醉药，是咪嗖的衍生物，化学名称为R(+)戊乙基-IH-咪嗖-5-竣化硫酸盐,其结构式如图1所示,分子式C14H16N2O2f相对分子质量244.29o依托咪酯不溶于水，中性溶液中不稳定。目前依托咪酯在临床应用中主要有两种剂型：水剂，依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液;脂肪乳剂，依托咪酯溶于20%中长链甘油三酯中制备而成的注射液。两种剂型除主要溶媒不同外，最主要的区别是渗透浓度不同。水剂的渗透浓度为4640mOsm/Lz远远高于生理渗透浓度；脂肪乳剂的渗透浓度为390mOsm/Lz接近生理渗透浓度范围。因此，与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯与临床麻醉常用药物（如肌松药、血管活性药或利多卡因等混合时不发生沉淀。依托咪酯注射液宜在225OC温度下保存,不宜冰冻。1.2 依托咪酯的药代动力学特点1.2.1 分布与结合依托咪酯静脉注射后，很快进入脑和其他血流灌注丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型。依托咪酯0.3mg/kg单次静脉注射后血浆清除的时程变化见图2。其初始分布半衰期为2.7min,再分布半衰期为29min,消除半衰期为2.95.3ho单次静脉注射依托咪酯的起效时间与初始分布半衰期相关，通常为3060so依托咪酯的稳态分布容积为2.24.5Lkgo约75%的依托咪酯与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。1.2.2 代谢与排泄依托咪酯在肝脏和血浆内可被酯酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为竣酸，只有2%的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏(85%)和胆汁(13%)排出。其肝脏清除率较高,达18-25mlkg-1min-1,肝脏摄取率为0.50.90依托咪酯代谢迅速，代谢产物没有药理活性，再次分布半衰期较短。随着静脉持续输注时间的延长，时量相关半衰期(context-sensitivehalf-time,CSHT)无显著延长，因此停药后可以比较准确地预测苏醒时间，患者停药后通常可在1015min苏醒(图3)。1.3 依托咪酯的药效学特点1.3.1 中枢神经系统依托咪酯中枢镇静催眠和遗忘的药理作用主要与Y-氨基丁酸A型(-aminobutyricacidtypeA,GABAA)受体有关，GABAA受体拮抗剂可拮抗其作用。依托咪酯维持麻醉所需血浆药物浓度为0.30.5mg/L,镇静时为0.150.30mg/L,血浆药物浓度降至0.15025mg/L时即可苏醒。单次静脉注射依托咪酯0.20.3mg/kg在不影响平均动脉压的情况下，脑血流减少34%,但脑氧代谢率降低45%,因此，脑灌注压可维持正常或升高，脑氧供需比增加。此外，依托咪酯可使颅内压随剂量的增加而显著下降，因而依托咪酯对保持脑灌注压有益。由于依托咪酯能降低脑氧代谢率和颅内压，因而具有一定的脑保护作用。颅内压增高患者用该药麻醉至脑电波呈暴发性抑制时，可使颅内压下降50%o依托咪酯可使癫痫灶的脑电活动增强，有助于手术消融前的癫痫灶定位。该药单次注射后，脑电双频指数(bispectralindex,BIS)降低，苏醒过程中可恢复至基线水平；持续输液期间，BIS值能够准确判断镇静和催眠深度。1.3.2 心血管系统依托咪酯对心血管功能影响轻微。在临床常规剂量下，对患者心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、心脏每搏量、心排血指数、肺血管阻力及外周血管阻力等血流动力学指标的影响明显小于丙泊酚，因此老年、危重、严重心脏疾病以及其他循环不稳定患者在加强监测下可优先选择使用依托咪酯。依托咪酯的血流动力学稳定性与其不影响交感神经系统和压力感受器功能有关。1.3.3 呼吸系统临床剂量依托咪酯对呼吸系统影响较小，包括自主呼吸、通气量和气道反应性等。即使气道高反应性的患者应用依托咪酯也未观察到组胺释放现象。因此，保持自主呼吸的镇静或麻醉更适合应用依托咪酯。1.3.4肾上腺皮质依托咪酯可逆性抑制肾上腺皮质IlB-羟化酶，减少Il-去氧皮质醇向皮质醇转化；其对17-羟化酶的影响较小，其结果是皮质醇的前体Il-去氧皮质醇与17-羟孕酮以及促肾上腺皮质激素增多,而皮质醇和醛固酮均减少（图4）o临床剂量依托咪酯的这种肾上腺皮质功能抑制呈短暂性、可逆性，对一般患者不产生具有临床意义的后果。依托咪酯的治疗指数半数致死量/半数有效量(LD50/ED50)为26.4,安全剂量范围宽。阻塞性黄疸并不影响患者依托咪酯的药代动力学。总之，依托咪酯具有镇静、催眠和遗忘作用，但无镇痛与肌松作用，是全身麻醉药组合中一个重要的镇静药。依托咪酯起效迅速，体内代谢与清除均较快，持续输注后体内无明显蓄积。依托咪酯在降低脑代谢率的同时可降低颅内压，不影响脑灌注压；对循环抑制轻微是其突出的优点，依托咪酯对呼吸影响较小；临床剂量依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制呈短暂性、可逆性，一般不具有临床意义；依托咪酯乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等不良反应。依托咪酯的药理学特点为其临床应用提供了重要的依据与基础。2依托咪酯的临床应用2.1 适用范围依托咪酯可用于麻醉诱导、麻醉维持和短时间镇静/麻醉以及部分急危重症患者的快速顺序插管。对老年患者和伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、颅内高压患者以及内眼手术患者等具有一定的优势。2.2 麻醉诱导依托咪酯诱导剂量为020.6mg/kg,一般剂量为0.3mg/kg,在3060s静脉注射完后60s内即可达到满意的效果，老年患者或急危重症患者诱导用量可适当降低，或者在BIS指导下给予个体化诱导剂量；也可以0.20.4mg/L靶控血浆浓度诱导。临床剂量下单次用药剂量与药效持续时间呈直线关系。临床上依托咪酯也可联合丙泊酚用于麻醉诱导，成年患者可联合给予依托咪酯OJ5mg/kg与丙泊酚1mg/kg进行麻醉诱导。这种诱导方式在保证血流动力学稳定的情况下，可缓解依托咪酯的肌阵挛，缩短肌松药的起效时间，并可减轻肾上腺皮质的抑制。基于其对血流动力学影响轻微的特点，依托咪酯诱导尤其适用于老年或高龄、合并心血管疾病、颅内高压、严重创伤或其他血流动力学不稳定的患者。无论依托咪酯是否联合丙泊酚均无镇痛与肌松作用，用于麻醉诱导气管内插管时，宜联合应用阿片类药物与肌松药。推荐意见：依托咪酯用于麻醉诱导时，推荐剂量为0.20.6mgkgo其最大优点是血流动力学稳定，尤其适用于老年/高龄及伴有心血管疾病、气道高反应性疾病、颅内高压、严重创伤或其他血流动力学不稳定患者的麻醉诱导。依托咪酯与丙泊酚联合应用于麻醉诱导也具有一定优点。依托咪酯用于麻醉诱导气管内插管时宜联合应用阿片类药物与肌松药。2.3 麻醉维持依托咪酯CSHT随输注时间延长变化较小（图3）,故多次给药或持续输注停药后可较快苏醒。依托咪酯用于麻醉维持的方法有以下几种：最常见的是在单次静脉注射依托咪酯0.20.6mg/kg诱导后，以5-20gkg-1min-1的速度静脉维持；也可先于10min内以100gkg-1min-1的速度输注，随后以5-20gkg-1min-1的速度静脉泵注维持；或先在3min内以100gkg-1min-1的速度输注，随后27min内以20gkg-1min-1的速度输注,最后以5-20gkg-1min-1的速度维持；也可在单次静脉注射依托咪酯诱导后以靶控血浆浓度030.5mg/L维持麻醉。一般在患者预计苏醒前10min停止输注。依托咪酯联合丙泊酚或吸入麻醉药用于麻醉维持时应酌情减量。依托咪酯用于麻醉维持时宜监测麻醉深度（如BIS）,并据此调整维持剂量。依托咪酯用于麻醉维持时应根据具体情况同时给予阿片类药物、肌松药等。目前认为，依托咪酯可安全地用于4h内的麻醉维持。推荐意见：依托咪酯用于麻醉维持时建议以5-20gkg-1min-1连续静脉输注或靶控血浆浓度0.30.5mgLo依托咪酯联合丙泊酚或吸入麻醉药用于麻醉维持时应酌情减量。依托咪酯麻醉维持时宜监测麻醉深度，并根据具体情况同时给予阿片类药物、肌松药等。2.4 短时间镇静/麻醉2.4.1 手术室外有创或无创性短小诊疗性操作的镇静/麻醉内镜检查、人工流产、介入治疗、骨折手法复位、电惊厥、同步电复律、活检等短小诊疗性操作时，可在麻醉监测下短时间应用依托咪酯镇静/麻醉，必要时可联合应用适量阿片类药物，尤其适用于老年/衰弱、危重、严重循环不稳定患者。2.4.2 椎管内麻醉及臂丛、颈丛等神经阻滞时的镇静依托咪酯对循环呼吸影响较小，适用于椎管内麻醉及臂丛、颈丛等神经阻滞患者的镇静，且镇静恢复迅速、可预期，可提高患者舒适性。但这种镇静时间相对较长，应特别注意患者呼吸功能，尤其是合用其他麻醉药品时。依托咪酯用于短时间镇静/麻醉时，成年人可采用单次给药，依托咪酯剂量为0.150.30mg/kg术中可根据需要追加依托咪酯0.05mgkgo若需短时间持续给药，可单次首次剂量后或负荷量为10min内以1520gkg-1min-1输注后以2.57.5gkg-Imin-I维持；也可单次静脉注射依托咪酯0.150.30mg/kg后以靶控血浆浓度0.20.3mg/L维持。在预计苏醒前IOmin停止给药。为防止依托咪酯引起的肌阵挛，可预注射小剂量阿片类药物或苯二氮卓类药物。也可联合依托咪酯(0.100.15mg/kg)与丙泊酚(0.51.5mg/kg)用于短时镇静/麻醉。可根据需求联合应用阿片类药物和（或）苯二氮卓类药物。推荐意见：依托咪酯用于患者短时镇静/麻醉时，一般采用单次给药；若需持续给药，建议持续静脉输注或靶控血浆浓度维持。也可联合依托咪酯与丙泊酚用于短时镇静/麻醉。可根据需求联合应用适量的阿片类药物和（或）苯二氮卓类药物。2.5 急危重症患者快速顺序插管rapidsequentialintubation,RSI）依托咪酯具有起效迅速、血流动力学稳定、对呼吸影响小的特点，适用于急危重症患者的RSI,尤其是循环不稳定或疑似颅内高压患者。一般可在单次静脉注射依托咪酯0.20.4mg/kg后即可完成气管内插管。3依托咪酯的不良反应及防治3.1 局部刺激性依托咪酯乳剂对血管具有刺激作用，注射痛、静脉炎、静脉栓塞的发生率（3%5%）显著低于依托咪酯水剂（50%70%）。目前临床已广泛采用依托咪酯乳剂注射液。3.2 肌阵挛依托咪酯应用期间可出现肌阵挛，表现为肌痉挛、肌震颤、不自主肌肉运动。其机制尚未明了，可能与依托咪酯使脊髓上水平抑制、脊髓水平相对兴奋，与大脑皮质抑制、皮质下结构（椎体外系）脱抑制以及内源性多巴胺受体产生竞争性抑制等有关。用药前应用少量阿片类药物、苯二氮卓类药物（如咪达嗖仑0015mg/kg）、利多卡因或预注小剂量依托咪酯可有效减少肌阵挛的发生。3.3 术后恶心、呕吐依托咪酯水剂的术后恶心、呕吐发生率为20%30%,依托咪酯乳剂术后恶心、呕吐的发生率低于水剂。3.4 抑制肾上腺皮质功能诸多研究显示，在临床剂量范围内，单次和（或）持续输注依托咪酯后，血浆内皮质醇水平均较用药前降低，肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素的反应性低下；与单次静脉注射相比，持续输注依托咪酯4h并未增加肾上腺皮质的抑制程度。这种肾上腺皮质功能抑制一般持续1236h,随后可完全恢复到麻醉前水平，并且对一般患者不产生具有临床意义的后果，包括对临床重要指标（如术后并发症发生率，术后30d、6个月、12个月病死率等）均无明显影响。推荐意见：依托咪酯静脉刺激较小，有一定的恶心、呕吐发生率。预注射小剂量阿片类药物、苯二氮卓类药物、利多卡因或依托咪酯可有效地预防肌阵挛。临床剂量的依托咪酯可引起短暂肾上腺皮质抑制，一般持续1236h,但对术前肾上腺皮质功能正常者不会产生具有临床意义的后果O4注意事项(1)对本品及脂肪乳剂过敏者禁用，对于肾上腺皮质功能不全以及长期使用糖皮质激素的患者慎用或禁用。(2)依托咪酯对脓毒症或脓毒症可疑患者后果(包括病死率等)的影响尚有一定争议，建议慎用。(3)本品为静脉麻醉药，需由麻醉科医师(具体指导下)应用，并且应用本品时应常规密切监护循环呼吸功能，尤其是合并应用其他镇静/麻醉药品和(或)肌松药的情况下。