最新肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识要点.docx

最新肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识要点摘要免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床应用显著改善肝细胞癌(简称肝癌)病人预后。随着ICIs在肝癌中的广泛应用，免疫相关不良反应(irAE)越来越受到重视。肝癌复杂的疾病特征和多手段结合的治疗模式对irAE管理提出挑战。因此，肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识(2021版)编审委员会组织多学科专家共同讨论并制订该共识。该共识聚焦肝癌irAE管理相关问题，提出建议，旨在提高临床医师规范、安全用药的能力，从而使病人从免疫治疗中得到最大获益。关键词肝肿瘤；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；不良反应；管理；专家共识原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一。2020年，中国原发性肝癌新发病例数41万，居恶性肿瘤新发病例第5位，死亡病例数39万，居恶性肿瘤致死病例第2位,其中肝细胞癌(简称肝癌)占原发性肝癌的85%90%lo近年来，以程序性死亡受体1(PrOgrammeddeath-1,PD-1)抗体、程序性死亡配体1(programmeddeathligand-1,PD-LI)抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）在肝癌的临床治疗中取得突破性进展，但ICIs激活机体免疫功能的同时，常伴随免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAE）2o已有的研究结果显示：肝癌与其他恶性肿瘤比较，行ICIs治疗后irAE发生率相似，但肝脏irAE的发生率有升高趋势3o肝癌常合并肝硬化并伴有全身表现，病人肝外器官功能障碍可引起与irAE重叠症状和体征，或加重irAE严重程度。目前的irAE管理指南未充分考虑肝癌疾病特点，因此，有必要制订肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识（2021版）（以下简称共识）。该共识编审委员会邀请相关专科专家针对肝癌ICIs治疗常见irAE、常见irAE的临床表现及管理、ICIS联合其他治疗发生irAE的诊断及管理要点、ICIs与常见合并用药的联合应用管理、特殊群体病人应用ICIs的管理要点及irAE后免疫治疗再挑战等热点问题进行探讨，给予建议，以期为临床应用ICIS治疗肝癌提供参考。一、肝癌ICIS治疗常见irAE肝癌行ICIS治疗时，除ALT和（或）AST升高外，病人不良反应与其他恶性肿瘤行IClS治疗的irAE类似，范围几乎累及所有器官。免疫治疗与局部治疗（消融治疗、TACE.内外放疗等）及系统性治疗（靶向治疗、化疗、不同靶点ICIS联合治疗）的联合应用会增加病人不良反应发生率,对irAE的诊断和管理造成困难。肝癌行ICIS单药治疗、ICIS联合系统性治疗（靶向治疗、不同靶点IClS联合治疗）后，病人各系统irAE发生率见图14-13o肝癌病人发生irAE最常见器官或系统包括皮肤、结肠、肝脏和内分泌系统，其他相对少见但会威胁病人生命的irAE包括间质性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs对应的irAE谱不同，CTLA-4抗体引起的irAE主要包括结肠炎和垂体炎；PD-1和（或）PD-Ll抗体常见的irAE包括甲状腺功能减退和间质性肺炎。目前，肝癌行IClS联合局部治疗的研究仅为小样本临床试验,病人不良反应发生率数据可能存在较大偏倚，本文不做过多阐述。二、常见irAE的临床表现及管理发生irAE的常见器官或系统包括肝脏、皮肤、胃肠道、胰腺、内分泌系统、心脏、肾脏和肺。（一）肝脏ICIs引起的肝脏irAE,称为免疫介导的肝炎（immune-mediatedhepatitis,IMH）o与传统治疗方式引起的直接性肝损伤或经特异性药物治疗引起的肝损伤不同，IMH为间接性肝损伤，主要由机体免疫反应增强所致。1.IMH的诊断：IMH无特征性表现，规律随访的实验室检查有助于发现IMH,确诊依赖于组织病理学检查。(1)临床表现IMH发生较为隐匿，个体表现差异较大，通常无特殊临床表现或症状，也可伴随其他消化道症状，如纳差、乏力等。(2)实验室检查IMH实验室检查表现为ALT、AST升高，伴或不伴TBil或ALP升高。(3)影像学检查IMH影像学检查无特征性表现。彩色多普勒超声检查可表现为肝实质弥漫性回声信号减弱伴门静脉分支回声信号增强，且常伴有胆囊壁增厚或胆囊区水肿oCT或MRl检查可显示弥漫性肝密度减低或T2加权成像高信号,注射造影剂后呈不均匀强化。发生严重IMH的病人可能有肝肿大、门静脉周围水肿等改变。虽然影像学检查无特征性表现，但其可排除肿瘤超进展或肿瘤压迫所致肝功能异常。(4)肝脏穿刺活组织病理学检查肝脏穿刺活组织病理学检查对IMH诊断极有帮助。PD-1或PD-Ll抗体单药治疗引起的IMH主要表现为均匀分布于肝小叶内及汇管区的炎性病变，炎性细胞以CD8+T淋巴细胞为主；肝细胞水肿，伴空泡变、点灶状坏死等，部分肝细胞内胆汁淤积；可发现中央静脉内皮、小胆管炎性病变等14o少数发生严重IMH的病人可发现门静脉纤维化改变或淋巴细胞性胆管炎致胆管缺失综合征。CTLA-4抗体治疗引起的IMH多表现为广泛肝小叶病变，包括有窦组织细胞增生和中央静脉内皮炎性病变，CTLA-4抗体治疗相关性肉芽肿性肝炎表现为组织中央有巨噬细胞环绕的脂质空泡，外围为纤维蛋白环，最外层为组织细胞15o2.IMH的鉴别诊断：IClS引起的IMH,需要与病毒性(包括嗜肝病毒和其他病毒)肝炎复发、肝硬化失代偿导致肝功能异常、肝癌进展、自身免疫性肝炎以及其他合并用药引起的肝脏毒性进行鉴别诊断。HBV.自身抗体等实验室检查及影像学检查有助于鉴别诊断，肝脏穿刺活组织病理学检查结果可用于最终确诊。3.IMH的管理(1)分级管理1级：可不中断IClS治疗，每周监测1次肝功能。2级：需暂缓IClS治疗，口服泼尼松05lmg/(kgd),每3天监测1次肝功能，待肝功能好转后逐步减量。3级：需停止IeIS治疗，静脉滴注甲泼尼龙l2mg(kgd),每12d监测1次肝功能；降至2级后，可改为等效的泼尼松口服，并逐步减量。4级:需永久停用ICIs治疗,病人立即静脉滴注甲泼尼龙1-2mg(kgd)并住院治疗，每天监测1次肝功能；降至2级后，可改为等效的泼尼松口服，并逐步减量。应用激素药物治疗IMH过程需密切监测肝功能，激素药物治疗总疗程建议4周。(2)3级以上IMH经静脉滴注激素药物治疗3d仍无好转，需及时加用吗替麦考酚酯，口服500lOOOmg,2次/d;加用吗替麦考酚酯仍无好转，可考虑他克莫司联合治疗；有条件的医疗中心建议请肝病专科医师会诊。英夫利昔单克隆抗体因具有潜在肝脏毒性，不推荐用于IMH治疗。(3)其他治疗：有研究结果提示经激素和吗替麦考酚酯治疗无效的急性重型肝炎可考虑应用抗胸腺细胞球蛋白，此外，血浆置换，IL-6单克隆抗体、CD20单克隆抗体也可用于危重和难治性肝毒性病例治疗16-17。有经验的医疗中心可考虑联合应用上述方法。推荐意见1：目前IMH尚无特异性预测生物标志物，其预防较为困难。建议在开展ICIs治疗前,全面评估病人发生IMH的易感性,以便在发生IMH后进行评估和诊断。推荐意见2:IMH的处理需合理应用激素和免疫抑制剂。3级以上IMH推荐行肝脏穿刺活组织病理学检查Q对于有经验的医疗中心，可于ICIs治疗后肝功能异常早期行肝脏穿刺活组织病理学检查以确诊IMH16,18o需注意病人ALT、AST升高常伴随凝血功能异常，会增加行肝脏穿刺时出血发生率。推荐意见3:IClS引起的IMH预后总体较好，病人较少发生肝功能衰竭或死亡，通常治疗13个月病人肝功能可恢复至其治疗前水平。（二）皮肤1.irAE的诊断（1）发疹性药疹（麻疹型或斑丘疹型药疹）发疹性药疹最为常见，表现为对称分布于躯干、四肢的红斑、丘疹，且渐趋融合，一般于12周内自行消退。斑丘疹型药疹可能是大疱性药疹或重症药疹的早期表现，对于伴有面部水肿、黏膜受累及皮损疼痛的病人，应密切监测皮肤损伤的变化。(2)炎症性皮肤病样药物反应炎症性皮肤病样药物反应可表现为皮肤瘙痒症、湿疹样药疹、银屑病样药疹、苔群样药疹、轻型多形红斑样药疹、瘗疮样药疹(丘疹脓疱性疹)、结缔组织病样药物反应等。ICIs引起的irAE与原发疾病如原发性银屑病难以直接鉴别，应结合病人用药史、症状潜伏期以及相关实验室检查(血常规、肝肾功能、自身免疫抗体、皮肤损害活组织病理学检查及直接免疫荧光检查等)综合诊断。(3)大疱性药疹大疱性类天疱疮是大疱性药疹最常见类型，常发生于ICIs治疗5-6个月后,自身水疱病抗体检查常显示BP180抗体阳性。少数行CTLA-4抗体治疗的病人可发生疱疹样皮炎性皮肤不良反应。(4)严重皮肤不良反应(SeVerecutaneousadversereactions,SCARs)19SCARs主要包括急性泛发性发疹性脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis,AGEP)、Stevens-Johnson综合征、Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)重叠、TEN及伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（药物超敏反应综合征）。除皮肤损害外，病人可伴有明显黏膜受累、发热、淋巴结肿大和肝功能异常等内脏器官受累表现。虽然SCARs发病率较低，但病死率较高。（5）反应性皮肤毛细血管增生症（reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation,RCCEP）RCCEP是PD-1抗体卡瑞利珠单克隆抗体特有的皮肤不良反应，在肝癌病人中发生率为67%,分级主要为1级和2级6。RCCEP的临床表现主要为红痣型，亦可呈珍珠型、桑根型、斑片型和瘤样型改变，组织病理学表现为真皮毛细血管内皮细胞增生。有研究结果显示：卡瑞利珠单克隆抗体联合化疗或阿帕替尼治疗肝癌可降低ReCEP发生率10,20o2.irAE的鉴别诊断ICIS引起的皮肤irAE需要与慢性肝病（如丙型病毒性肝炎）及原发性胆汁性肝硬化引起的皮肤瘙痒症，其他药物（如靶向药物）引起的皮肤损害以及其他原发性皮肤疾病如硬皮病、银屑病等进行鉴别诊断。3.irAE的管理irAE的管理需根据其具体种类及分级进行。推荐意见4：开展IClS治疗前，评估病人发生皮肤irAE的易感性（银屑病病史或家族史、结缔组织病史、药物过敏史等），完善实验室检查（血常规、肝肾功能、自身免疫抗体、皮肤损害活组织病理学检查和皮肤直接免疫荧光检查等），有利于后续评估和诊断。推荐意见5:行ICIS治疗病人发生皮肤损害，必要时请皮肤科医师会诊以辅助诊断，难以鉴别诊断时行活组织病理学检查。推荐意见6:大部分皮肤irAE经早期发现并对症治疗可及时恢复，不影响后续ICIs治疗。严重皮肤irAE需暂停或永久停用ICIs治疗，给予病人激素和免疫抑制剂治疗，并请皮肤科医师会诊。对于暂停ICIs治疗的病人,待irAE分级降至1级后，经充分沟通可恢复IClS治疗，但需密切监测随访。（三）胃肠道及胰腺主要介绍免疫性结肠炎及胰腺炎。1.免疫性结肠炎（1）诊断免疫性结肠炎的诊断主要依据临床表现和ICIs用药史,排除其他诱因如感染、药物、原发疾病等综合判断。免疫性结肠炎通常表现为腹泻、腹痛、黏液便、血便、发热等，部分病人可能合并肛周疾病(肛瘦、肛裂、肛门脓肿)21-22o(2)鉴别诊断免疫性结肠炎需与感染性结肠炎、非常体抗炎药物相关结肠炎、放射性肠炎、缺血性肠炎等进行鉴别诊断。病人发生腹痛时需与肝癌破裂出血、肿瘤相关疼痛等进行鉴别诊断。可依据病人病史、腹部增强CT检查等结果，经消化内科医师会诊并完善结肠镜活组织病理学检查后进行鉴别诊断。(3)管理建议进行分级管理23o1级：2448h内需密切监测病情变化，若症状持续，需行粪便常规检查和血常规检查，病人需清淡饮食，必要时口服补液、使用止泻药物对症处理。2级：建议行结肠镜检查，并同时开始激素治疗(口服泼尼松或甲泼尼龙lmg(kgd);若激素治疗23d症状无改善或加重，增加激素剂量至2mg(kgd),可考虑增加英夫利昔单克隆抗体或维多珠单克隆抗体治疗，并暂停IClS治疗。3-4级：建议行结肠镜检查（必要时增加腹盆腔增强CT检查），并同时开始激素治疗（静脉滴注泼尼松或甲泼尼龙12mg（kgd）;若激素治疗12d症状无改善或加重，可考虑增加英夫利昔单克隆抗体或维多珠单克隆抗体治疗。3级病人永久停用CTLA-4抗体，不良反应得到控制后可考虑重启PD-1和（或）PD-Ll抗体治疗;4级病人永久停用ICIs。推荐意见7:免疫性结肠炎需排除其他病因后才能诊断，无法确定时行结肠镜活组织病理学检查。推荐意见8:>2级免疫性结肠炎无需等待结肠镜活组织病理学检查结果,尽早应用激素和对症支持治疗。2,免疫性胰腺炎：目前肝癌病人免疫性胰腺炎发生率尚不明确。（1）诊断与鉴别诊断免疫性胰腺炎表现为脂肪醯、淀粉能升高，伴或不伴腹痛。中度或重度淀粉酣和（或）脂肪酶升高时可行腹部增强CT检查或MRCP检查，并结合病史进行诊断。免疫性胰腺炎需与炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃瘫、恶心及呕吐、酒精性损伤、糖尿病等进行鉴别诊断。(2)管理24轻度无症状伴淀粉醐和(或)脂肪酶升高：排除其他因素包括炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃瘫、恶心及呕吐、酒精性损伤、糖尿病等，评估并排除ICIS治疗引起的胰腺炎后，可继续ICIS治疗。中度或重度淀粉酶和(或)脂肪酶升高：排除其他因素包括炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃瘫、恶心及呕吐、酒精性损伤、糖尿病等，同时行腹部增强CT检查或MRCP检查，评估并排除ICIs治疗引起的胰腺炎,待症状缓解后可继续行ICIS治疗。2级：暂停IClS治疗，请消化内科医师会诊，立即给予水化、抑制胰酶分泌等对症处理。3级：停用IClS治疗，立即给予水化、抑制胰醐分泌等对症处理，口服或静脉滴注泼尼松或甲泼尼龙05lmg(kg-d)o4级：永久停用IClS治疗，立即给予水化、抑制胰醐分泌等对症处理，口服或静脉滴注泼尼松或甲泼尼龙12mg(kgd)o推荐意见9:排除其他病因，确诊为免疫性胰腺炎后，停用IClS治疗，立即给予水化、抑制胰酶分泌等对症处理，*3级时给予激素治疗。（四）内分泌系统内分泌系统irAE包括甲状腺功能障碍或甲状腺毒症、垂体炎、肾上腺功能不全和糖尿病等，以甲状腺功能障碍、垂体炎常见，肾上腺功能不全、糖尿病等少见25-28o1.甲状腺功能障碍：甲状腺功能障碍是最常见内分泌系统irAE,主要包括甲状腺功能减退症（简称甲减）、甲状腺功能亢进症（简称甲亢）和甲状腺炎。（1）诊断临床表现甲减临床表现为乏力、疲劳、情绪低落、体质量轻度增加、便秘、声音嘶哑等，严重时会出现认知改变，也有部分病人几乎没有症状。甲亢临床表现为食欲亢进、心悸、易怒、多汗、失眠等。需要注意的是部分原发性甲减病人早期会出现甲状腺毒症表现。实验室检查主要监测病人行ICIs治疗前后甲状腺激素水平改变。ICIs诱发的原发性甲减，病人血清促甲状腺激素升高、游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸降低。ICIS诱发的甲亢，病人血清促甲状腺激素降低、游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸升高。病人血清促甲状腺激素降低或正常、游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸降低是继发性甲减的特征，但不能排除垂体前叶功能减退。促甲状腺激素受体抗体及甲状腺过氧化物酶抗体检测可呈或不呈阳性改变。（2）鉴别诊断合并肝脏基础疾病如肝硬化、脂肪肝病人常发生甲状腺功能异常，因此，肝癌病人行ICIs治疗引起的甲状腺功能异常需与之进行鉴别诊断。肝硬化病人的游离甲状腺素升高、游离三碘甲腺原氨酸降低，其中游离三碘甲腺原氨酸降低水平主要与肝功能异常程度相关。完善甲状腺激素受体抗体及甲状腺过氧化物酶抗体检测有利于鉴别诊断。（3）管理甲减1级：无症状，继续IClS治疗。2-3级：出现严重症状时暂停ICIs治疗，待症状消失后重启治疗；促甲状腺激素10IU/L时，补充甲状腺素。4级：危及生命，需紧急干预处理，可参照黏液性水肿昏迷处理，应用泼尼松治疗，永久停用IClSo甲亢1级：无症状，继续ICIS治疗。23级：出现严重症状时暂停ICIs治疗，待症状消失后重启治疗；可使用抗甲状腺药物甲硫咪唆或丙硫氧嗑唬。4级：危及生命，需紧急干预处理，参照甲亢危象处理，应用泼尼松治疗，永久停用ICIso若症状明显，需使用-受体阻滞剂（如普秦洛尔）缓解症状。46周复查甲状腺功能，若促甲状腺激素仍低于正常值，且游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸降低，需及时行摄碘率检查以排除Graves病。推荐意见10：肝癌病人常伴甲状腺激素水平异常，需与IClS治疗引起的甲状腺功能障碍相鉴别，明确诊断后及时对症处理；甲减需明确病因，需要注意由垂体炎等引起的继发性甲减。推荐意见11：23级甲减或甲亢可通过暂停ICIs,予以甲状腺激素补充或抗甲状腺药物控制症状；4级甲减或甲亢需停用ICls,应用糖皮质激素及时处理。2.垂体炎：ICIS治疗引起的垂体炎，其临床症状先于实验室指标异常发生。(1)诊断临床表现常见临床表现为头痛和疲劳，其他症状包括低血压、恶心、腹痛、厌食、体质量下降、性欲减退、多尿和多饮等。实验室检查ICIs治疗引起的垂体炎常缺乏多种激素，包括性激素、胰岛素样生长因子、泌乳素、甲状腺激素、皮质醇和促肾上腺皮质激素等。影像学检查MRI检查可发现垂体体积中度增大。(2)鉴别诊断ICIS治疗引起的垂体炎临床表现均不典型，因此，临床上需要与原发病或其他疾病引起的垂体炎进行鉴别诊断。MRl检查的灵敏度较高，有助于鉴别肿瘤转移、感染性垂体疾病、垂体腺瘤等，但MRI检查结果正常不能排除亚临床垂体炎29o(3)管理1级：无症状，继续IClS治疗。23级：暂停ICIS治疗，口服醋酸可的松25.037.5mgd,待症状缓解后可考虑重启IClS治疗。出现严重头痛、低钠血症或占位症状，静脉滴注治疗剂量糖皮质激素如泼尼松1mg(kgd),同时结合病人激素水平予以相应补充，需注意激素补充顺序。4级：危及生命，需紧急干预处理，暂停IClS治疗至急性症状缓解；静脉滴注大剂量糖皮质激素泼尼松2mg(kgd)或等效药物,积极治疗原发病、去除诱因。推荐意见12:头痛和疲乏是IClS治疗引起垂体炎的常见症状，诊断依赖于垂体靶腺激素水平检测及垂体MRI检查。推荐意见13:34级病人在急性期应暂停IeIS治疗，定期监测激素水平并积极给予相关激素替代治疗。3.内分泌系统irAE监测筛查流程：为及早识别IClS治疗引起的内分泌系统irAE,建议于治疗前、中、后期进行监测筛查。（五）心脏IClS引起的免疫性心肌炎发生率较低，但致死率较高。目前肝癌病人免疫性心肌炎发生率尚不明确，尚未发现肝癌病人免疫性心肌炎有明显特征性。1.诊断：免疫性心肌炎的诊断需完善常规心血管相关指标检查和评估，包括收集病史、临床表现、体格检查资料，完善心肌损伤生物标志物、利钠肽、D-二聚体、心电图和超声心动图等检查，并进行主动检测（IClS首次治疗后7d内及随后每次治疗前后）。（1）临床表现可表现为无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎30o初始症状多为非特异性，如乏力、心悸和气短等；重症心肌炎常伴发其他irAE,如肌炎，呼吸功能障碍、肝功能异常、甲状腺功能异常等。典型心肌炎临床综合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包积液等表现。(2)心电图约90%的病人心电图检查异常，可表现为各种类型的心律失常，其中相对特异性的表现为房室传导阻滞。(3)心肌损伤生物标志物约90%的病人出现肌钙蛋白升高，且伴临床症状的病人通常升高明显；约70%的病人出现利钠肽升高。(4)超声心动图<50%的病人出现左心室射血分数下降，其中部分病人表现为严重左心室收缩功能异常(左心室射血分数<35%),可能有节段室壁运动异常、弥漫性左心室收缩功能减退、心腔扩大或心室壁增厚等改变31o(5)心脏MRl检查有研究结果显示：免疫性心肌炎病人出现心肌晚期钝增强的比例V50%,低于传统病因所致的心肌炎；约40%的病人左心室射血分数50%,其他表现包括T2加权成像短时间反转恢复序列信号升高32o2 .鉴别诊断：需要与原发性心血管疾病加重、急性冠脉综合征、肺栓塞、肿瘤进展及其并发症、其他肿瘤治疗引起的心血管并发症及其他原因所致的心肌炎等进行鉴别诊断。3 .管理1级：亚临床心肌损伤。仅有心脏损伤生物标志物升高，无心血管症状、心电图、超声心动图改变。请心血管科医师会诊，完善检查；若心脏损伤标志物轻度异常且保持稳定，可继续ICIs治疗；若心脏损伤标志物进行性升高，应暂缓IClS治疗，必要时给予糖皮质激素治疗；若诊断为无症状心肌炎,暂停IClS治疗,立即给予甲泼尼龙治疗,初始剂量l4mg(kgd),持续35d后逐渐减量34。心脏损伤生物标志物恢复至治疗前水平后继续激素治疗24周，可重启ICIS治疗，但需加强监测。2级：轻微心血管症状，伴心脏损伤生物标志物和(或)心电图异常。病人立即停止IClS治疗并卧床休息，请心血管科医师会诊，心电监护，完善检查并立即给予激素治疗；若激素治疗不敏感，酌情联用其他免疫抑制剂;心脏损伤生物标志物恢复至治疗前水平后慎重重启ICIs治疗。34级：明显的心血管症状或危及生命，永久停用ICls。病人需住院紧急处理，多学科团队（心血管科、危重症医学科等）会诊，ICU级别监护,完善检查；立即给予甲泼尼龙冲击治疗，5001000mgd,持续35d后逐渐减量；心脏损伤生物标志物及心脏功能恢复至治疗前水平后继续激素治疗4周;心律失常病人必要时安装起搏器,危重症病人及时给予循环、呼吸支持；对于激素治疗24h无改善病人，联用其他免疫抑制剂+血浆置换+生命支持。推荐意见14:通过实验室检查和影像学检查及早识别心肌炎，并进行主动检测。怀疑为无症状或2级以上心肌炎，立即停用IClS治疗，并采用激素常规治疗。激素治疗不敏感或无效，可联用其他免疫抑制剂，必要时给予血浆置换或生命支持。（六）肾脏急性肾损伤是ICIs治疗引起的最常见irAE,应用两种ICIs序贯治疗或IClS联合化疗会增加急性肾损伤的发生率35-36o1 .诊断（1）临床表现及检查IClS治疗引起肾脏损伤临床表现为肾功能快速减退、不同程度的蛋白尿,新发高血压病或既往血压控制良好的高血压病人出现血压控制不佳37-41o(2)组织病理学特征急性肾小管间质性肾炎是最常见的组织病理学特征42oICIS治疗引起肾小球病变相对少见，其中寡免疫性肾小球肾炎伴血管炎较为常见，其次为足细胞病变(包括微小病变和局灶节段肾小球硬化)和C3肾小球病。有研究结果显示：约40%肾小球病变的病人合并急性肾小管间质性肾炎43o目前，ICIS治疗引起肾小球病变的发病率和类型有所增加，对于新发蛋白尿或者24h尿蛋白定量lg的病人、蛋白尿合并血尿病人、疑似急性肾小管间质性肾炎但常规剂量激素治疗无反应的病人，建议尽早转诊肾内科，必要时行肾脏穿刺活组织病理学检查以明确诊断，指导治疗。2 鉴别诊断(1)急性肾损伤病因鉴别诊断经典的急性肾损伤分为3类：肾脏灌注不足导致的肾前性肾损伤，如肝癌病人出现呕吐腹泻，或因纳差摄入食物较少，或合并消化道出血等，需考虑肾前性因素导致的急性肾损伤。肾小管坏死(缺血或肾毒性物质)、肾小球肾炎或间质性肾炎所导致的肾实质损伤。ICIs等抗肿瘤药物是引起急性肾小管间质性肾炎的最常见原因，但还需排除其他药物，如非密体类消炎药、造影剂暴露等所致的急性肾损伤。泌尿道梗阻引起的肾后性肾损伤，应用影像学检查可以明确诊断，但需排除外溶瘤综合征等诱发的肾脏内肾后性梗阻。(2)蛋白尿病因鉴别诊断肝癌病人常合并HBV或HCV感染，而HBV或HCV感染是引起继发性膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎和冷球蛋白血症相关性肾病的常见病因，因此,开展ICIs治疗前应全面评估病人基本情况,明确是否存在肾脏疾病。病人治疗前尿液检查和肾功能检查均正常，治疗过程中出现蛋白尿且伴随治疗疗程呈增加趋势，应考虑酪氨酸激酶抑制剂、IClS等药物治疗所致。此外，还需与肝肾综合征鉴别，后者主要因肝脏被肿瘤细胞大量浸润所致。肝癌病人可发展为任一类型的急性肾损伤，也可发生多种病理学类型的肾小球肾炎44o详细询问病史、根据病情及时行肾脏穿刺活组织病理学检查有利于明确诊断。(3)管理1级:可继续ICIs治疗,并排查是否存在其他病因,监测血肌肝和尿蛋白。2级：请肾内科医师会诊并考虑肾脏穿刺活组织病理学检查，暂停ICIS治疗，给予病人泼尼松051.0mg/(kgd)或其他等效药物，持续治疗至病情降为1级或恢复正常，继续治疗1个月后逐渐降低药物用量。若治疗1周后病情无改善，增加泼尼松剂量至1-2mg(kgd)或其他同效药物。34级：转诊至肾内科行肾脏穿刺活组织病理学检查，永久停用IClS治疗，给予泼尼松12mg(kg-d)或其他等效药物。若治疗1周后病情2级，可选择硫哩噂吟、环磷酰胺、环施霉素、霉酚酸酯或利妥昔单克隆抗体中的1种药物进行联合治疗45-46o推荐意见15:出现不良反应时，应首先排除并纠正其他原因导致的肾损伤，包括停止使用潜在的肾脏毒性药物，纠正肾前性因素等，并在1周内复查肾功能和尿蛋白。2级的肾脏不良反应建议行肾脏穿刺活组织病理学检查。推荐意见16：病人发生)2级肾脏不良反应且病情呈持续状况时，应及时转诊至肾内科治疗。(七)肺虽然免疫治疗相关的肺炎较少见，但其发生后病人病情常较为严重，是导致停止免疫治疗的最常见原因之一。肝癌病人发生免疫治疗相关肺炎尚无明显的特征性。1.诊断与鉴别诊断：行ICIS治疗后，影像学检查发现不明原因肺部浸润,或发生新的呼吸道症状时，需考虑免疫治疗相关肺炎，其诊断为排他性诊断。(1)临床表现新发或症状恶化的咳嗽和呼吸困难是ICIs治疗引起肺炎最常见的症状。病人出现心动过速和缺氧，通常提示病情加重。部分病人可能会发生呼吸困难和干咳，但无影像学检查结果异常的情况。有研究结果显示：发生免疫治疗相关肺炎的病人中，50%合并发生肺部以外的irAE47。上述无明显特征性的症状难于与其他合并症进行鉴别诊断，如恶性肿瘤致淋巴管炎、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺疾病急性加重、肺泡出血或病人治疗前存在的肺部疾病及肺血管心血管异常48。(2)影像学检查胸部CT检查是首选影像学检查。非特异性间质性肺炎是最常见的CT检查影像学表现，通常可见肺小叶间隔增厚、胸膜下网状影及机化性肺炎(外周分布的斑片状实变影),其他影像学表现包括提示超敏性肺炎的小叶中心性结节、支气管扩张、非特异性磨玻璃样改变和各种混合表现。更严重者可能会发现肺部蜂窝状变化的特征。目前尚无用于肺部irAE诊断的组织病理学检查特征，但支气管镜检查和肺穿刺活组织病理学检查仍是鉴别诊断的有力手段。(3)支气管镜检查及支气管肺泡灌洗支气管镜检查可用于排除肺部感染和肿瘤进展。免疫治疗相关肺炎病人支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞改变最为典型，病人也可能出现外周血和支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞增多。有研究结果显示：大多数药物诱导的间质性肺炎病人中，其支气管肺泡灌洗液CD4+CD8+比例通常会降低49o(4)肺穿刺活组织病理学检查细胞间质性肺炎、机化性肺炎和弥漫性肺泡损伤是最常见的肺部组织病理学改变。与ICIs治疗相关的其他肺部不良反应还有结节病样肉芽肿反应、肿瘤假进展、肿瘤真进展、气道疾病(慢性阻塞性肺病和慢性支气管炎)、胸腔积液、心包积液、机会性感染(如真菌、分枝杆菌、病毒和寄生虫)。2.管理1级：门诊密切随访，暂停IClS治疗，24周内重复影像学检查，若无改变，考虑继续ICIS治疗。2级：住院治疗，暂停ICIs治疗，同时开始全身糖皮质激素治疗，起始剂量为1mg(kgd),持续1-2周或待病情降至1级，开始逐步减量。激素逐渐减量需根据病人肺炎严重程度和对初始治疗的反应进行，常需要使用46周。若不能完全排除感染，需考虑联用经验性抗感染治疗。病情降至1级或治疗前水平，评估后可考虑重启ICIs治疗。症状持续的2级和34级：住院治疗，永久停用ICIS治疗。建议使用更高剂量的类固醇泼尼松2mg(kgd)或其他等效药物治疗直至临床症状改善，随后68周内逐步减量50。若类固醇治疗4896h临床症状无改善，建议联用其他免疫抑制药物，如IL-6单克隆抗体、英夫利昔单克隆抗体、硫嘎喋吟、霉酚酸酯、环磷酰胺或丙种球蛋白48o若不能完全排除感染，需考虑联用经验性抗感染治疗。对于采用20mg/d泼尼松或其他等效药物，治疗时间4周的病人，若无禁忌证，建议使用甲氧茉呢-磺胺甲哇、喷他眯、阿托伐醒预防肺抱子菌肺炎51o推荐意见17:行IClS治疗后出现肺部症状时，应高度怀疑免疫治疗相关肺炎。胸部CT检查是重要影像学评估工具。通过支气管镜检查或手术获取肺部组织，行病理学检查可用以确诊。建议采用支气管镜检查以排除其他疾病如感染。肺功能、手指血氧饱和度和炎症指标红细胞沉降率、C反应蛋白等也有提示作用。推荐意见18：大部分免疫治疗相关肺炎，经停用IClS和足量规律的激素治疗可得以控制。若不能完全排除感染，建议联用经验性抗感染治疗。三、IeIS联合其他治疗发生irAE的诊断及管理要点近年来,以ICIs治疗为基础的多种联合治疗模式,如ICIS联合靶向药物、化疗、局部治疗，不同种类ICIS联合治疗发展迅速，在提高病人临床获益同时也引起了更为复杂的不良反应，为临床管理带来挑战。（一）IelS联合靶向药物治疗ICIs联合抗血管生成靶向药物治疗是目前中晚期肝癌重要的治疗策略，但联合抗血管生成靶向药物对ICIs相关irAE的影响需引起重视。l.ICIs联合靶向药物治疗致irAE的临床特征：各种ICIs联合抗血管生成靶向药物治疗肝癌引起的irAE,与各种ICIs单药治疗相关irAE结果一致，尚未发现其他不良反应7,9-10,52-54o病人采用卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼治疗后，其RCCEP发生率显著降低10o2.1 CIs联合抗血管生成靶向药物不良反应重叠现象的鉴别诊断：ICIS治疗和抗血管生成靶向药物治疗存在不良反应重叠现象，但两者发病机制和处理原则不同。(1)作用机制和临床表现不同ICIs引起的irAE,主要是由宿主T细胞过度激活产生针对全身正常组织器官的免疫攻击所致，主要临床表现为炎症性改变。抗血管生成靶向药物引起的不良反应主要与宿主血管内皮细胞受抑制相关。两者临床表现不同。有研究结果显示：与仑伐替尼治疗比较，帕博利珠单克隆抗体治疗引起的肝功能损伤以ALT和(或)AST升高更为多见4,55o(2)药物半衰期不同IClS半衰期一般为20d,而抗血管生成靶向药物半衰期为745h56-60o因此，IClS治疗引起的irAE持续时间较长，停药后不能很快缓解，而抗血管生成靶向药物治疗引起的不良反应在停药后几天内即可缓解。(3)不良反应发生时间不同抗血管生成靶向药物治疗引起的不良反应发生时间较早，一般在用药后12周发生，而ICIS治疗引起的irAE发生时间较晚，多数发生在治疗3个月内，也有治疗3个月后或停止治疗后发生的报道61。(4)症状、体格检查与辅助检查病人既往有自身免疫性疾病,行ICIs治疗后发生原疾病加重或出现新的自身免疫性疾病，需考虑irAE。出现严重肝损伤或皮肤毒性时可行活组织病理学检查进行鉴别。发生严重腹泻或肠炎可行结肠镜检查。(5)不良反应与药物暂停或重启的关系若暂停可疑药物后病人不良反应缓解，而重启治疗后再次出现不良反应,即可判断药物和不良反应的关系。(6)排除基础疾病或肿瘤进展或其他原因引起的不良反应推荐意见19:ICIS联合抗血管生成靶向药物治疗肝癌未发现预期外的不良反应，病人总irAE和严重irAE发生率无增加。推荐意见20:ICIs和抗血管生成靶向药物存在不良反应重叠，需从药物作用机制、临床表现、不良反应发生时间、停药后不良反应缓解时间、药物暂停或重启与不良反应关系、免疫相关基础疾病史、重要实验室和辅助检查等方面进行鉴别诊断，并排除基础疾病或肿瘤进展或其他原因引起的不良反应。推荐意见21:发生严重不良反应，可考虑暂停1种药物以分析发病原因。若不良反应严重且不能明确何种药物所致，需暂停所有可疑药物，并积极查找原因和对症处理，必要时给予激素短期冲击治疗。（二）IClS联合化疗l.ICIs联合化疗致不良反应的临床特征：血液系统毒性是ICIs联合化疗最常见的不良反应，主要由细胞毒性化疗药物导致。此外，肝脏毒性也需关注。一项荟萃分析研究结果显示：IClS联合化疗导致病人发生肝功能损伤的总体分级和高级别分级的相对风险升高，但对于肝脏毒性标志物ALT和AST升高并无显著影响62o2.ICIs联合化疗致不良反应的病因诊断：慢性肝病病人中中性粒细胞减少症、贫血较常见，进行病因鉴别诊断时需考虑分析63-64o治疗期间病人发生RBC、WBC>PLT进行性减少或达到临床显著水平，需分析自身免疫原因。关注病人RBC、WBC、PLT计数的相对变化值可提高对irAE的鉴别诊断。化疗致中性粒细胞减少常发生在化疗停药后7d,至第10-14d达到最低点，维持23d后缓慢回升，至第2128d恢复正常，变化曲线呈U型。化疗致PLT减少比粒细胞减少出现时间稍晚，其变化曲线呈V型65o化疗引起的肝脏毒性属于药物性肝损伤，分为急性药物性肝损伤和慢性药物性肝损伤。急性药物性肝损伤潜伏期个体差异较大，数日至数月不等,伴或不伴乏力、食欲减退、肝区胀痛及上腹部不适等消化道症状，胆汁淤积明显者可出现全身皮肤黄染，少数病人可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多和关节痛等过敏表现。慢性药物性肝损伤表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿和失代偿性肝硬化、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等66oPD-1和（或）PD-Ll抗体通常仅引起ALT和（或）AST升高，CTLA-4抗体还可导致胆汁淤积伴ALP、GGT或胆红素升高，同时可能伴有其他系统免疫相关不良反应。若治疗引起肝炎病情加重，应行B超或CT检查，排除胆道梗阻和肿瘤进展，特别是门静脉或肝静脉受侵犯，必要时行肝脏穿刺活组织病理学检查以明确诊断。推荐意见22:ICIs联合化疗需关注血液系统毒性和肝脏毒性。RBC、WBC、PLT计数的相对变化值是判断免疫相关血液系统毒性的重要参考依据。组织病理学评估有助于识别免疫相关性肝炎与化疗引起的药物性肝损伤。（三）两种ICIS联合治疗1.两种ICIs联合治疗致不良反应的临床特征：目前已获批可用于肝癌二线治疗的两种ICIs联合治疗方案为纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体。此外，在肝癌病人中开展大规模临床研究的两种ICIs联合治疗方案还包括度伐利尤单克隆抗体联合替西木单克隆抗体。上述两种联合治疗方案的研究结果