最新仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见要点.docx

最新仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见要点摘要甲磺酸仑伐替尼是一种针对血管内皮生长因子受体13、成纤维细胞生长因子受体14、血小板衍生生长因子受体Q、干细胞生长因子受体以及转染重排基因等靶点的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药于2018年9月4日经我国国家药品监督管理局批准，用于治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究证据。为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，采用德尔菲法，根据仑伐替尼上市前后的临床实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次共同讨论,反复修改，最终形成仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见，以供临床医师参考。关键词肝肿瘤；仑伐替尼；肝细胞癌；系统治疗；全程管理；合理应用；安全性一、概述（一）背景肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，我国每年肝癌新发病例和死亡病例均占全世界约50%1-2oHBV感染仍然是肝癌发生的主要危险因素，尤其是以我国为主的亚洲国家3。我国的肝癌与欧美国家及日本在发病特征、发病原因等多方面存在显著不同，具有高度异质性。在我国，由于肝癌起病隐匿，症状不典型，大多数肝癌患者在初诊时已是中晚期，错过最佳手术切除机会且进展迅速，导致整体预后差，长期生存率低。药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，其中靶向药物占据重要地位4o目前我国批准用于肝癌一线治疗方案包括：一线单药治疗（索拉非尼5-6、仑伐替尼7和多纳非尼8）、联合治疗（贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体9、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物口0卜阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体11）以及FOLFOX4方案12。2018年，基于REFLECT的研究结果，仑伐替尼在我国获批用于未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者7o仑伐替尼推荐剂量用法：体质量60kg患者，推荐剂量为8mg（2粒，4mg粒），口服，每日1次；体质量60kg患者，推荐剂量为12mg（3粒,4mg粒）,口服,每日1次。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究相关证据。为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，根据仑伐替尼的应用实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次讨论、反复修改，最终形成仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见（以下简称指导意见），以供临床医师参考。（二）方法学1 .指导意见相关陈述构建由执笔专家在PUbmed、WebofScience中国知网、万方数据库，以“仑伐替尼”“肝细胞癌”“转化治疗”“新辅助治疗”“辅助治疗”“肝移植”“介入治疗”“系统治疗”等作为检索词，将主题词与自由词相结合,进行中英文检索；结合热点问题和国内专家实际临床应用情况，构建相关陈述。2 .专家推荐度评估对指导意见的相关陈述采用电子投票的方式计算推荐度。表决意见分为5级：A级为完全同意；B级为同意，但有小修改意见；C级为同意,但有较大修改意见；D级为中立；E级为不同意。推荐度=(A+B)专家位数/所有专家位数XIoO%。对推荐度的权衡应兼顾患者获益(有效性和安全性)方案的可及性和效价比、患者意愿、资源的合理利用以及证据等级等。若某条陈述推荐度70%,将在讨论会现场征询意见，会后执笔专家根据讨论结果形成新陈述，并以函询的方式再次进行投票计算推荐度。3 .指导意见形成过程采用德尔菲法达成相关陈述。执笔专家组根据现有证据及临床实践情况,经讨论初步达成9条指导意见相关陈述。2022年10月22日，50余位专家组成员共同参与讨论会并逐条对相关陈述进行讨论和推荐度投票，9条核心推荐建议全部在会中通过表决。此外，基于讨论组专家的建议，执笔专家组在会后形成4条补充推荐建议，并全部以函询和(或)短信方式再次通过表决，最终指导意见形成13条推荐建议。(三)仑伐替尼11I期临床研究及作用机制1 .REFLECT研究REFLECT研究是一项仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除肝癌患者的多中心、In期、随机、开放、非劣效研究，共纳入954例不可切除肝癌患者1：1随机接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。该研究结果显示：主要研究终点中位生存时间(overallsurvival,OS)非劣于索拉非尼(13.6个月比12.3个月，HR=0.92,95%Cl为0.791.06),在次要研究终点中位无进展生存时间(PrOgreSSiOnfreesurvival,PFS)、中位进展时间(timetoprogression,TTP)及客观缓解率objectiveresponserate,ORR,采用改良实体瘤疗效评价标准(modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumours,mRECIST)评估方面，仑伐替尼组均显著优于索拉非尼组(PFS:7.4个月比3.7个月，HR=0.66,95%Cl为0.57-0.77,P<0.0001;TTP:8.9个月比3.7个月，HR=0.63,95%CI为0.530.73,P<0,0001;ORR:24.1%lt9.2%,OR=3.13,P<0,0001)o对REFLECT研究的协变量校正分析结果显示：非劣效性检验可能低估了仑伐替尼对总体生存的真实影响，校正后仑伐替尼组相较于索拉非尼组具有显著优势13oREFLECT研究的我国患者亚组分析结果显示14：仑伐替尼和索拉非尼的中位OS分别是15.0个月和10.2个月(HR=O.73,95%CI为0.55-0.96)o次要研究终点方面，仑伐替尼组中位PFS(9.2个月比3.6个月，HR=O.55,P=0.00001)及中位TTP(8.9个月比3.7个月，HR=0.63,P<0.00001),采用(mRECIST标准评估)均显著优于索拉非尼组。值得一提的是，我国亚组的乙型病毒性肝炎相关性肝癌患者比例高达80%。与总患者人群比较，仑伐替尼在我国乙型病毒性肝炎相关性人群中更大程度地延长了中位OS(14.9个月比9.9个月，HR=0.72)o这提示仑伐替尼在我国伴HBV感染的肝癌人群中有更好的疗效获益。2 .仑伐替尼抗肿瘤机制仑伐替尼是一种选择性、多靶点的酪氨酸激醐抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs),通过靶向血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)13、成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)14、血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)Q、干细胞生长因子受体(stemcellfactorreceptor,KIT)转染重排基因等,抑制新血管生成和淋巴管生成,影响肿瘤细胞的侵袭和转移口5o此外，TKlS类药物根据其与ATP结合位点及形成复合物的构象不同，分为5种不同的类型(I、n、m、IV、V)o而仑伐替尼是首款V型TKIS类药物，具备快速结合和相对慢的解离动力学特征16o这类特有的药物相互作用将有助于延长仑伐替尼与VEGFR2结合的停留时间。由于结合快、停留时间长，仑伐替尼的抗VEGFR2作用较既往靶向药物作用更强16-17o仑伐替尼还具备免疫调节活性。在肝癌免疫微环境中，仑伐替尼可下调肿瘤相关巨噬细胞及单核细胞，并上调细胞毒性T细胞活性及促进NK细胞的激活和浸润18;仑伐替尼还可通过阻断FGFR4,减少肿瘤细胞PD-Ll表达和调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)浸润，重塑肿瘤免疫抑制微环境来增强抗肿瘤免疫应答19o上述特性为仑伐替尼联合免疫治疗提供重要理论依据。3 .仑伐替尼维持肝脏储备功能机制临床前研究模型显示：仑伐替尼可抑制肝纤维化发展。这提示仑伐替尼可减缓肝功能损伤，发挥肝功能保护作用。临床试验数据也提示：仑伐替尼可延缓肝功能进一步恶化2O-21oREFLECT研究事后分析结果提示：仑伐替尼组患者肝功能恶化至Child-PughB级的时间显著长于索拉非尼组21o另1项日本的回顾性研究结果显示：使用仑伐替尼治疗的肝癌患者肝脏储备功能显著优于使用索拉非尼治疗的患者22。患者肝功能状态是TACE远期疗效的重要影响因素之一，仑伐替尼潜在延缓肝功能持续恶化的重要作用也为其联合局部治疗提供重要理论依据。4 .仑伐替尼药物代谢动力学口服给药后，仑伐替尼被快速吸收入血，通常在给药后l4h达到血药峰值，平均终末指数半衰期约为28h。体外研究结果显示：细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)3A4是参与仑伐替尼代谢的主要亚型(>80%)o然而，体内数据表明，非CYP450介导的相关通路也参与很大部分体内仑伐替尼的总体代谢。因此，在体内，CYP3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量影响轻微。二、仑伐替尼在肝癌根治性治疗中的应用(一)仑伐替尼在肝肿瘤切除围术期中的应用肿瘤切除仍是肝癌最主要的根治性治疗手段。早期肝癌患者适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，中位生存时间>5年23o然而,我国60%70%的肝癌患者初诊时已至中晚期，绝大多数患者已不宜首选手术切除23-25o当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗快速发展，系统抗肿瘤治疗和(或)局部治疗控制肿瘤的良好效果可为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后肿瘤复发和改善患者预后提供更多可能26o对于这部分中晚期患者，经新辅助或转化治疗后再行手术切除肿瘤可能会获得更好的临床疗效27-29o因此，以仑伐替尼单药或仑伐替尼为基础的联合治疗逐步进入转化、新辅助、术后辅助治疗探索新阶段。1.转化治疗转化治疗是中晚期肝癌患者获得根治性机会，并取得长期生存的重要途径。目前对于潜在可切除患者的定义尚存争议，近年来临床医师对于肝癌转化治疗的探索主要是针对因外科学或肿瘤学原因，无法达到根治性切除效果的肝癌患者，通过多模式、高强度的治疗策略，争取肿瘤缩小和降期，如原发灶缩小或数量减少、门静脉癌栓（Portalveintumorthrombus,PVTT）退缩或转移灶消失等，从而获得根治性切除机会23o当前系统抗肿瘤治疗已取得长足进步，肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）提出抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一23o从转化切除的角度考量1个系统治疗方案的优劣的因素是ORR、缓解程度、到达缓解时间和持续时间、肿瘤进展率等23o仑伐替尼单药及联合治疗因具有更高的ORR,使以仑伐替尼为基础的系统抗肿瘤治疗方案±局部治疗成为转化治疗的重要方式。目前已有多项仑伐替尼相关转化治疗研究取得初步结果30-38（见表1）。在初始不可切除肝癌患者中，16%56%的患者经过以仑伐替尼为基础的转化治疗后成功转化为可切除30-35,37-40o经仑伐替尼为基础的联合方案转化治疗后接受肝切除的患者，手术安全性与直接切除患者相近，但前提是需要做好充分的术前评估36o推荐建议1：对于潜在可切除的肝癌患者，以仑伐替尼为基础的系统抗肿瘤治疗方案土局部治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的重要方式之一。仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)和(或)局部治疗可获得较高ORR,为不可切除中晚期肝癌患者带来手术机会。(专家推荐度：97%;A级/B级：82%/15%)2新辅助治疗目前临床中对于新辅助及转化治疗的患者人群划分尚存在争议，两者在内涵上可能存在交叉。肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识提出，新辅助治疗应以降低术后复发为目标导向41。系统治疗在肝癌新辅助治疗中已开展初步探索，治疗方案以联合治疗为主,包括阿帕替尼+卡瑞利珠单克隆抗体42、卡博替尼+纳武利尤单克隆抗体43、伊匹木单克隆抗体土纳武利尤单克隆抗体44-45等。目前仑伐替尼相关的肝癌新辅助治疗仍处在小样本量的初期探索阶段，高级别证据有限。1项Ib/U期肝癌新辅助研究中，符合手术切除条件的肝癌受试者中使用特瑞普利单克隆抗体士仑伐替尼新辅助治疗方案,3例(20%)受试者达到主要病理学缓解(majorpathologicresponse,MPR)46o另1项多中心、回顾性研究纳入24例接受仑伐替尼+PD-1单克隆抗体+TACE作为新辅助治疗的肝癌患者及76例仅接受手术切除的患者,倾向评分匹配法(PrOPensityscorematching,PSM)校正的结果显示：接受新辅助治疗组患者6、12、18、24个月的生存率分别为100.0%、100.0%、100.0%>85.7%,显著高于单纯手术组的92.1%、73.7%>53.9%、48.7%47;24例接受新辅助治疗的患者中,分别有8例(33.3%)和12例(50.0%)受试者达到完全缓解和部分缓解,整体ORR高达83.3%32o晚期一线联合治疗方案的安全性和有效性数据，也同样为肝癌的新辅助治疗带来提示。部分患者在新辅助治疗期间可能会出现疾病进展，亦或新辅助治疗后出现肝脏毒性或其他严重的不良反应等手术禁忌证而错失手术机会，因此，新辅助治疗方案需要考量的因素包括较高疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)、较低疾病进展风险(progressionofdisease,PD)等,以降低在新辅助治疗期间疾病进展或安全性问题而无法实施手术的风险L48oLEAP-O02研究结果提示：仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体，DCR高，PD率低，可能是肝癌潜在的新辅助治疗方案(表2)10,11,49-52o目前,多项仑伐替尼联合ICIs或局部治疗用于肝癌患者新辅助治疗的临床研究(NCT03867370、NCT04615143、NCT05389527、NCT05250843)正在进行中。推荐建议2:目前肝癌新辅助治疗高级别证据有限，仑伐替尼单药或联合治疗作为潜在新辅助治疗方案还有待进一步验证。(专家推荐度：100%；A级/B级：77%23%)3.术后辅助治疗术后辅助治疗的目的是为了降低肿瘤术后复发，提高患者总生存率。肝癌患者行肝癌切除术后5年复发率高达40%70%,这可能与术前已经存在微小播散灶或肿瘤多中心发生相关4o然而随着STORM研究的失败,肝癌的术后辅助治疗一直缺乏公认的药物治疗手段53o分析STORM研究失败的原因，推测可能是该研究入组患者的基线情况仅53%55%为中高复发风险,而入组的早期肝癌患者的复发率和转移率本身偏低54o因此，STORM研究得出索拉非尼与安慰剂对根治性手术或消融术后肝癌患者的无复发生存时间（relapse-freesurvival,RFS）相当的结论并不意外。对于具有高危复发风险的患者，术后TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果55-56o对于HBV和（或）HCV感染的肝癌患者推荐术后使用抗病毒治疗，可降低肝癌术后肿瘤的复发风险57-58。原发性肝癌诊疗指南（2022年版）还推荐槐耳颗粒作为术后辅助治疗手段4;另外尽管有临床随机研究结果提示：-干扰素可以减少复发、延长生存时间，但仍存争议4o目前，术后利用靶向治疗、免疫治疗、局部治疗的单独或联合应用策略正在积极探索中，其中包括仑伐替尼单药以及以仑伐替尼为基础的联合治疗策略。当前仑伐替尼在肝癌术后辅助治疗方面还处于初步探索阶段。多项早期临床研究结果显示：仑伐替尼单药或仑伐替尼联合局部治疗的辅助治疗手段可提高肝癌患者术后RFS获益，降低复发风险59-60o1项单臂、多中心、前瞻性研究纳入CNLC分期11bHIa期、影像学检查确认达到RO切除的肝癌患者，术后使用仑伐替尼单药辅助治疗，结果显示：受试者中位RFS达到19.3个月59;而以仑伐替尼为基础的联合治疗策略同样也为肝癌辅助治疗提供更多选择，另1项前瞻性、多中心的队列研究（LANCE研究）分析具有高复发风险的肝癌患者术后辅助治疗效果，结果显示：与单纯TACE治疗比较，仑伐替尼联合TACE治疗可显著延长患者RFS（17.0个月比9.0个月，11?=0.6,95%：1为0.41.0下=0.0228）60o推荐建议3:系统抗肿瘤治疗在术后辅助治疗中的应用正处于探索阶段。根据现有证据，识别高危复发风险患者并进行术后辅助治疗，将有助于降低术后复发和转移。（专家推荐度：86%;A级/B级：79%7%）推荐建议4：以仑伐替尼为基础的单独或联合术后辅助治疗策略具有潜在临床应用价值，但仍需高质量临床研究验证。（专家推荐度：93%;A级/B级：78%/15%）（二）仑伐替尼在肝癌肝移植治疗中的应用肝移植是肝癌患者获得长期生存的重要手段之一。肝移植的优势在于彻底去除肿瘤的同时完整移除病肝，对于合并肝硬化的患者无疑是最佳选择。但是肝癌肝移植受者术后5年肿瘤复发率达20.0%57.8%61-62,符合米兰标准的肝癌患者肝移植后复发风险为10%15%63;超过米兰标准的患者中，肝移植后复发率50%64o因此，对于肝癌肝移植患者，一方面探索肝移植围手术期降低复发转移的治疗方式，包括新辅助及辅助治疗；另一方面探索肝癌肝移植受者术后复发的治疗，主要以系统治疗为主，或采用系统治疗联合局部治疗。1.肝癌肝移植术前新辅助治疗1项研究评估肝移植前PD-1抑制剂联合仑伐替尼新辅助治疗肝癌患者的疗效和安全性,结果显示:7例患者的ORR和DCR分别为71%和85%。这表明新辅助ICIs+仑伐替尼在肝移植受者的肿瘤降期中可能有效65。仑伐替尼在肝癌肝移植前新辅助方面的探索正在开展，包括仑伐替尼联合ICIs及局部治疗等，如仑伐替尼联合度伐利尤单克隆抗体(NCTo4443322)、帕博利珠单克隆抗体(NCT04425226)调强放射疗法(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)联合PD-1抑制剂和仑伐替尼用于肝癌肝移植伴Vp3型门静脉侵犯患者新辅助治疗(NCTo5339581)及仑伐替尼联合TACE用于肝癌肝移植患者新辅助治疗(NCT05171335)等。2 ,肝癌肝移植后辅助治疗仑伐替尼在肝癌肝移植后的辅助治疗也进行了系列探索。1项单中心、回顾性研究，纳入242例接受肝移植的肝细胞癌患者，在超米兰标准的患者中，仑伐替尼治疗组38例，对照组102例(常规治疗)。竞争风险分析结果显示：与对照组比较，仑伐替尼可显著延长超米兰标准肝移植患者的术后至复发时间(P=0.031);仑伐替尼组患者肝移植后2年内早期复发率显著降低(15.8%比33.3%,P=0.041)66o另1项回顾性病例对照研究分析23例接受肝移植治疗的高危乙型病毒性肝炎相关肝癌患者，其中14例术后接受仑伐替尼治疗(仑伐替尼组)，9例为对照组(常规治疗),结果显示:仑伐替尼组的中位RFS显著长于对照组(291d½182d,P=0.04)67o此外，仑伐替尼单药用于合并PVTT肝癌肝移植患者术后辅助治疗(NCT04319484)等相关临床研究正在开展中。3 .肝癌肝移植后复发治疗ICIS在肝移植患者中应用存在较高风险。一方面，增强异体免疫和排异反应可能引发安全性问题；另一方面，伴随的免疫抑制可能会干扰相关免疫调节途径，影响疗效67-69o因此，靶向治疗是肝移植患者术后复发安全、有效的治疗方案，且可与局部治疗相联合提供更多治疗选择。1项多中心、回顾性研究探索仑伐替尼用于肝癌肝移植后复发患者的疗效，结果显示：45例肝癌肝移植患者术后复发并接受仑伐替尼治疗，中位PFS和OS分别为7.6个月和14.5个月70o相关研究如1项11期研究探索仑伐替尼在肝癌肝移植后复发患者中的作用（NCTO5103904）也正在开展中。推荐建议5:仑伐替尼在肝癌肝移植受者术前降期和（或）新辅助治疗中的应用正处于探索阶段，建议通过医院伦理委员会审查后积极开展临床研究。（专家推荐度：92%;A级/B级：80%/12%）推荐建议6:对伴有高危复发因素的肝癌患者，肝移植后辅助治疗中应用仑伐替尼有助于降低术后复发，同时推荐开展相关临床研究。（专家推荐度:73%;A级/B级：50%23%）推荐建议7:肝癌肝移植后出现肿瘤复发转移，病情进展迅速，应在多学科诊断与治疗基础上给予综合治疗，对于术后不可切除的复发转移灶，基于仑伐替尼的单药或联合治疗可延长患者生存时间。（专家推荐度：84%;A级/B级：46%38%）三、仑伐替尼在肝癌非根治性治疗中的应用由于肝癌患者起病隐匿，大多数患者确诊时已经为中晚期，首诊时仅不足30%患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌患者的治疗过程中发挥重要作用4o近年来，系统治疗手段的日趋丰富为肝癌治疗提供了新思路，联合治疗取得令人鼓舞的治疗效果，这使得肝癌系统治疗从单药向联合治疗模式转变，以仑伐替尼为基础的联合治疗方案为肝癌患者提供了更多选择和更好的临床获益(图2)。LEAP-002研究结果显示：仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体患者中位OS达到21.2个月；其中在合并HBV感染(HR=O.75,95%CI为0.580.97)、大血管侵犯和(或)肝外转移(HR=O.78,95%CI为0.630.95)>AFP>400ngmL(HR=0.67,95%Cl为0.500.90)亚组中，联合治疗组较单药组获益更大52o(一)联合血管性介入治疗血管性介入治疗是中晚期不可切除肝癌非根治性治疗的重要手段之一，包括TACE、经动脉放射栓塞(transarterialradioembolization,TARE)和肝动脉灌注化疗(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC)71o血管性介入治疗联合系统性抗肿瘤药物常可以起到协同增效的作用，进一步提高中晚期肝癌患者的生存。这一联合治疗方案已经在中国多项肝癌临床诊断与治疗指南中得到推荐4,72o仑伐替尼联合血管性介入治疗具有协同作用。首先，从机制上而言，仑伐替尼能够促进血管正常化，抑制VEGF和血管生成素-2的表达，改善动脉内药物的运输和分布，起到增强血管介入疗效的作用73;其次，仑伐替尼的半衰期较短，联合血管性介入治疗时容易确定血管性介入治疗的停止与恢复时间15;最后，既往研究结果显示：仑伐替尼对肝功能影响较小，在血管性介入治疗后可以避免进一步加重肝功能的恶化74o上述研究为仑伐替尼与血管性介入治疗的联合应用提供理论依据。目前已开展多项仑伐替尼与血管性介入治疗（包括TACE、TARE和HAIC等）联合治疗中晚期不可切除肝癌的临床研究，部分研究结果已被报道，肯定了仑伐替尼联合血管性介入治疗的临床疗效31,74-76o1项概念性验证研究结果显示：在超"uptoseven"标准的中期肝癌患者中，TACE治疗前开始使用仑伐替尼可有效避免患者肝功能恶化并提高患者生存获益74o另1项回顾性研究结果显示：在“TACE抵抗”肝癌患者中，仑伐替尼与血管性介入治疗（包括TACE、HAIC、TACE联合HAIC）的交替治疗方式可延长“TACE抵抗"肝癌患者生存时间77。对于合并PVTT的肝癌患者，有研究结果显示：TACE联合仑伐替尼治疗的TTP及ORR均显著高于TACE联合索拉非尼治疗75o这提示仑伐替尼相较于索拉非尼与TACE联合在伴有PVTT的肝癌患者中可能有更好的疗效获益。另1项多中心In期RCT（LAUNCH）结果显示：仑伐替尼联合TACE可显著改善晚期肝癌患者中位OS（17.8个月比11.5个月，HR=O.45,P<0.001）>中位PFS（10.6个月比6.4个月，HR=0.43,P<0.001）及ORR（54.1%比25%,P<0.001,mRECIST标准）,其中70%患者伴有肉眼可见门静脉侵犯，约50%患者伴有肝外转移31。对于中晚期不可切除肝癌患者而言，血管性介入治疗是重要的非根治性治疗手段之一。多项研究结果显示：仑伐替尼联合血管性介入治疗可显著提高肿瘤的应答率,进一步改善中晚期肝癌患者的总体生存31,74-76o推荐意见8:TACE治疗后局部缺血缺氧可能导致VEGF升高，使肿瘤微血管增生，仑伐替尼有助于延缓缺氧导致的肿瘤复发和（或）转移，且对肝功能影响相对较小。对于初诊超过"up-to-seven"标准的中期肝癌患者，根据患者肝功能情况，可考虑联合使用TACE和仑伐替尼，以进一步提升患者的生存获益Q（专家推荐度：96%;A级/B级：86%/10%）推荐建议9:对于伴有PVTT的晚期肝癌患者，仑伐替尼联合TACE治疗是选择的方式之一，可进一步提高TACE疗效。（专家推荐度：86%;A级/B级:69%/17%）推荐意见10：对于合并肝外转移的晚期肝细胞癌患者，推荐系统治疗方案（如仑伐替尼等），根据患者肝功能情况和肝内病灶特征，对肝内病灶可按需行血管性介入治疗（如TACE.HAIC等）,以加强对肝内病灶控制。（专家推荐度：96%;A级/B级：86%/10%）o（二）联合IClS治疗抗血管生成药物（包括小分子TKI和大分子抗血管生成药物）联合ICIs可以取得协同抗肿瘤效果，已成为肝癌一线治疗的重要手段4o仑伐替尼是多靶点TKI,抗血管生成活性强，可通过与ICIs的协同作用增强抗肿瘤效果78o仑伐替尼与PD-1抗体（如纳武利尤单克隆抗体79、CS100380及帕博利珠单克隆抗体81等）或双特异性抗体如PD-1和（或）细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4,AK10482）PD-Ll和（或）CTLA-4双抗（KN04683）联合治疗的初步结果显示：仑伐替尼与ICIs的联合可提高肿瘤应答率。2022欧洲肿瘤内科学会公布的LEAP-002研究中，入组794例未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1的比例接受仑伐替尼+帕博利珠单克隆抗体或仑伐替尼+安慰剂治疗，联合组中位OS和中位PFS均不劣于既往联合治疗方案，而仑伐替尼单药治疗组患者的OS优于既往单药数据（中位OS:21.2个月比19.0个月，HR=0.840,95%CI为0.7080.997,P=0.0227;中位PFS:8.2个月比8.0个月，HR=0.867,95%Cl为0.7341.0241=0.0466,采用实体肿瘤的疗效评价标准Ll评估）52。临床实践真实世界数据也证明了仑伐替尼联合IClS的有效性和安全性84-86o因此，基于可及性、较高的抗肿瘤活性等原因，仑伐替尼联合ICIS治疗可作为晚期肝癌患者一线治疗的可选方案（例如不适合应用贝伐珠单克隆抗体联合ICIS的晚期肝癌患者）。此外，仑伐替尼联合特瑞普利单克隆抗体（NCT04523493）仑伐替尼联合诺法利单克隆抗体（CS1003）（NCT04194775）的In期临床研究尚在进行中，上述研究结果将为仑伐替尼与ICIs联合方案的应用提供进一步循证医学证据。同时，真实世界研究结果显示：仑伐替尼联合ICIs可在二线及后线治疗中为肝癌患者带来生存获益86-88o肝癌患者一线使用阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体治疗进展后，二线使用仑伐替尼相较于索拉非尼可显著提高患者的中位PFS（6.1个月比2.5个月，P=0.004）,延长中位OS数值（16.6个月比11.2个月，P=0.347）89。目前阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体治疗后患者，接受阿替利珠单克隆抗体联合仑伐替尼和（或）索拉非尼比仑伐替尼或索拉非尼单药治疗的In期临床试验（IMbrave-251研究：NCT04770896）正在进行中。推荐建议11：抗血管生成药物（包括小分子TKl和大分子抗血管生成药物）联合IClS已成为肝癌一线患者的重要治疗策略。基于可及性、较高的抗肿瘤活性等原因,仑伐替尼联合IClS可作为晚期肝癌一线治疗选择方案。（专家推荐度：91%;A级/B级：83%8%）四、仑伐替尼治疗肝癌安全性管理建议仑伐替尼治疗肝癌与药物相关的常见不良反应（发生率220%）主要包括高血压、疲乏、食欲下降、关节痛和（或）肌肉痛、体质量降低、腹痛、手足皮肤反应、蛋白尿、发音困难、出血事件、甲状腺功能减退和恶心等。多数不良反应为轻中度，可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。REFLECT研究事后分析结果显示：在接受仑伐替尼的肝癌患者中，高血压、腹泻、蛋白尿及甲状腺功能减退症的发生与较长的OS相关69o对于常见不良反应，建议按照剂量调整原则进行药物剂量调整或暂停；如果剂量调整至4mg隔日1次后患者仍不能耐受，则应终止用药。通常情况下，对于血液学毒性，参照化疗药物引起骨髓抑制的原则进行处理；而非血液学毒性中，对于高血压、蛋白尿、手足皮肤反应和可能的出血倾向，需要特别关注。（一）一般不良反应1.乏力乏力是仑伐替尼常见的不良反应之一。REFLECT研究中，有30%的仑伐替尼治疗患者发生疲乏，4%的患者发生>3级疲乏7。根据不良事件通用术语标准(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE,NCI4.03)分级，对于1级或者2级的疲乏，注意严密监测,可继续用药，通常无需剂量调整；当出现3级疲乏时，应暂停用药，积极给予对症处理，当恢复为2级时，可降低剂量后继续使用仑伐替尼，若持续或进一步加重，则考虑永久停药90o2.腹泻REFLECT研究中有39%的仑伐替尼治疗患者发生腹泻，4%的患者发生>3级腹泻7o当出现腹泻时，应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。根据CTCAE(NCI4.03)分级，2级腹泻可继续使用仑伐替尼治疗，通常无需剂量调整；可使用洛哌丁胺治疗，并调整饮食结构，注意监测电解质，口服或静脉补液；若持续或复发，考虑停药1周，症状缓解后再以原剂量重新开始仑伐替尼治疗；当出现3级腹泻时，则需暂停仑伐替尼用药，治疗建议同1级、2级，当腹泻恢复为2级时，可降低剂量后继续使用仑伐替尼治疗，若腹泻持续或加重，考虑永久停药；当出现4级腹泻时，仑伐替尼永久停药并积极对症处理90-91o(二)特别关注的不良反应1 .高血压发生情况:高血压是抗血管生成抑制剂、特别是VEGF和(或)VEGFR抑制剂常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有高血压病情加重。REFLECT研究中，有42%仑伐替尼治疗患者发生高血压，23%的患者发生3级高血压7o(2)防治建议：仑伐替尼用药前应当明确患者既往是否有高血压及基线血压情况。血压监测应当从用药前就开始，贯穿于整个治疗过程79o对于原有高血压病的患者，用药前预先良好控制血压(14090mmHg,1mmHg=0.133kPa);血压正常的患者不推荐预防性降压治疗92-93。美国国立癌症研究所心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能14090mmHg0血压监测应当从用药前开始，贯穿于整个治疗过程，尤其是治疗初期的2周内，要求进行每日监测。应充分告知患者，当血压140/9OmmHg或出现与血压升高相关的症状时(如明显头痛、头晕、视觉障碍等)，立即联系经治医师，获得指导90。2 .蛋白尿(1)发生情况：REFLEeT研究中，有25%的仑伐替尼治疗患者出现蛋白尿，3级反应发生率为6%7o(2)防治建议：对于抗血管生成靶向药物诱发的蛋白尿，目前尚无明确的治疗方法。血管紧张素转换醐抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂可以通过降低肾小管内压力减轻蛋白尿，并降低心脏不良事件发生率，可以酌情使用。建议仑伐替尼治疗开始前及治疗过程中定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和(或)24h尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医。尿蛋白检测强阳性，应进一步行24h尿蛋白定量；尿蛋白定量2g24h则建议暂停药物，待蛋白尿恢复至2g24h后，将药物减量后继续治疗。值得注意的是，一旦发生肾病综合征，应永久终止使用仑伐替尼，并且积极进行对症支持治疗90o3 .手足皮肤反应(1)发生情况：手足皮肤反应是仑伐替尼在临床上常见的皮肤毒性之一。REFLECT研究中，有27%的仑伐替尼治疗患者出现掌趾红肿综合征，3级及以上发生率为3%7o(2)防治建议：仑伐替尼用药期间，注意进行患者教育，如避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，可穿着宽松透气的鞋子、柔软的全棉手套和线袜，使用凝胶鞋垫等；避免压力式剧烈运动，避免接触高热和直接日晒，可使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品保护皮肤；同时避免进食辛辣、刺激性食物等90o推荐意见12:仑伐替尼相关不良反应多为12级，且多数不良反应(如发生率较高的高血压等)可防可控，在应用过程中应密切监测患者一般情况，尽早发现不良反应，及时对症处理，以提高患者生命质量。对于34级不良反应应按照剂量调整原则进行药物暂停或剂量调整，必要时终止用药。（专家推荐度：1%;A级/B级：96%4%）推荐意见13:肝癌患者在接受仑伐替尼治疗过程中，需加强患者教育，对于症状不明显的不良反应（如高血压），应按时随访，增强监测和管理，以提高患者用药依从性，使患者最大获益。（专家推荐度：100%;A级/B级：96%4%）五、结语一系列的临床研究表明，采用仑伐替尼治疗肝癌患者疗效确切，具有较好的客观疗效和明显的生存获益。本指导意见结合了以仑伐替尼为基础的单药或联合方案治疗晚期肝癌In期临床研究的数据、上市后临床研究数据、临床实践经验，对于如何合理、安全、有效地应用仑伐替尼治疗肝癌提出相关意见和建议，可以作为广大临床医师用药参考。