最新免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识要点.docx

最新免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识要点摘要基于免疫节点抑制剂(ICIs)的肝癌免疫联合治疗在临床研究和临床实践中已取得了显著的疗效，但在临床推广普及的过程中也发现了许多亟待解决的问题。通过多学科专家的共同研讨，基于免疫节点抑制剂的HCC免疫联合治疗多学科中国专家共识(2021版)主要聚焦于ICIs疗法临床应用的原则与方法，包括适应证选择、药物处方、治疗方式选择、疗程及不良反应的监测与管理和疗效的评估等方面。共识旨在结合最新研究进展和专家经验总结归纳出翔实的临床应用细则，为专业人员提供参考。关键词肝细胞癌；免疫治疗；联合治疗；免疫节点抑制剂；多学科诊疗；共识免疫节点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs),又称免疫节点阻断剂(immunecheckpointblockade,ICB),近年来，其临床应用开辟了肿瘤治疗的新局面。同样，在肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的治疗领域以IelS为基础的综合治疗也取得了显著成绩，多项研究表明基于ICIs的联合治疗客观有效率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)可达30%左右l-6o我国HCC的发病总病例数约占全球的一半，且在临床确诊时大部分病例已处于病程晚期，导致5年总生存率仅12.1%。少部分可得到外科根治的病例，其术后5年复发率也高达70%左右7-1口。因此，对于占HCC总病例数绝大多数的晚期病人，系统治疗的重要性不言而喻。近年来，分子靶向治疗在延长HCC病人总生存期的探索中取得了一定的成绩，但ORR较低，总疗效仍不尽如人意12-17o随着国内外多种IClS剂型的逐渐上市，ICIS疗法近来在国内三级以上的医院已广泛开展，但因临床使用时间尚短，经验不足，对临床新进展了解不够等诸多因素，出现了盲目使用和不会使用两种现象。其结果是导致临床疗效不佳、耽误病情、严重不良反应的发生和医疗资源的极大浪费。近来，国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗规范（2019年版）18和中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020）»19中均对HCC的免疫治疗进行了推荐。然而，因以上两个文件囊括了HCC从流行病学到诊断和治疗的各个方面，就有关免疫治疗的内容着墨较少，阐释简略，未能详解临床实际应用中的各项细则。因此，本共识是对以上两个权威文件的进一步补充、完善和更新。在组织国内HCC诊疗领域的多学科知名专家共同研讨后，本共识主要聚焦于IClS疗法的临床应用原则与方法，包括适应证的选择、药物处方、治疗方式选择、疗程及不良反应的监测与管理和疗效的评估等方面。共识旨在结合最新研究进展和专家经验总结归纳出翔实的临床应用细则，为专业人员提供参考。同时，也寄希望于促进HCClCIS疗法的临床研究和发展，以期进一步提高HCC的疗效。一、HCC的IClS治疗方案(一)IClS治疗药物肝脏是“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制细胞群，以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤。当发生HCC时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸，目前发现参与这一逃逸机制的重要调控分子包括程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-I)及其配体(Programmeddeath-1ligand,PD-Ll),细胞毒性T细胞抗原-4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CTLA-4)分子等。靶向这些免疫节点分子的抑制剂目前在诸多实体瘤中得到广泛应用，疗效显著。在HCC治疗领域，IClS疗法同样令人瞩目，尤其是以ICIs为基础的免疫联合治疗模式开启了HCC系统治疗的新时代3,5o目前HCC领域正在进行临床实践或临床研究的ICIs如表2所示，其中PD-I单抗包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗等；PD-Ll单抗包括:度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和AVelUmab等；CTLA-4单抗包括伊匹木单抗和Tremelimumabo(二)ICIS治疗方案1. HCC的ICIs治疗优化方案选择阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合方案一线治疗中晚期HCC的适应证已于2020年10月28日获得国内批准，目前该方案也是CSeO、美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肿瘤学会（ESMO）、美国国立癌症综合网络（NCCN）中国抗癌协会肿瘤协作专业委员会等各大指南的优先一线系统治疗推荐。作为IA类证据，数据来源于IMbraVe150研究1,这是一项随机对照、开放标签的国际多中心In期临床研究，共纳入501例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC病人，按照2：1随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或索拉非尼治疗（具体用法:阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg静脉滴注，每3周重复；索拉非尼400mg口服，2次d）,其中联合组336例，对照组135例（包括中国病人137例）。2019年ESMoASia会议上首次披露了中期分析结果2,总生存时间（OVeraIlsurvival,OS）和无进展生存时间（progressfreesurvival,PFS）均达到预设的统计学界值，且联合疗法普遍耐受性良好，其毒性可控；2020年欧洲肝脏病学会（EASL）HCC峰会上，进一步报告了中国病人的亚组数据4;2021年ASeoGl会议上报道了该研究最终的生存数据,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相对索拉非尼显著延长了OS（19.2个月对比13.4个月，HR=O.66,P=O.0009）和PFS（6.9个月对比4.3个月，HR=0.65,P=0.0001）;在中国人群中，联合治疗组OS的延长更为明显（24.0个月对比11.4个月，HR=0.53）1;次要终点指标有效率（ORR）方面，联合组为27%包括完全缓解（CR）6%和部分缓解（PR）22%,较索拉非尼高2倍以上；并且疾病控制率（DCR）显著优于索拉非尼（74%对比55%）;同时，联合组对比索拉非尼显著改善病人生活质量疾病恶化时间（TTD）分别为11.2个月对比7.6个月,HR=O.63o除此以外，新近公布的尚未获批适应证的免疫联合治疗组合同样值得关注,包括达伯舒（信迪利单抗）联合达攸同（贝伐珠单抗）（ORlENT-32研究）20、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（RESCUE研究）3卡瑞利珠单抗联合FOLFOX421、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（KEYNOTE_524研究）22、纳武利尤单抗联合仑伐替尼（StUdy117研究）6、派安普利单抗联合安罗替尼23等（相关疗效数据见表3）。临床实践中如何针对病人的临床病理学特征优化组合方案目前尚无定论，尤其针对中国HCC病人，建议在多学科协作诊疗（multi-disciplinarytreatment,MDT）模式下，结合循证医学证据等级、药效经济学、基础肝病背景、肿瘤学特征（包括有无转化可能）、可能发生的不良事件以及病人意愿等因素基于疗效协同互补的原则综合考量，并根据疗效和/或不良反应情况酌情调整。鉴于近期免疫联合治疗方案的ORR不断提升，部分中晚期HCC病人在治疗过程中有可能进一步接受转化治疗，包括手术切除、肝动脉介入、局部放疗等局部治疗手段。现有小样本资料显示，针对选择性病例，转化切除率可达15.9%42.4%24-25o转化治疗的优化方案目前尚缺乏高级别循证医学证据，是否适合转化、肿瘤缓解的方式（包括病理学缓解）、局部治疗时机的把握、可能出现的并发症、风险/获益比、病人意愿以及转化后的后续治疗方案等需要综合考量，建议在MDT框架下，以OS为主要终点指标进行合理选择安排。目前，针对进展期HCC正在开展的一线免疫联合治疗In期临床研究包括COSMIC-312>HIMALAYA>1.EAP002>CheckMate9DW>RATIONALE-301以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或FOLFOX4等,对照组为索拉非尼或仑伐替尼；针对中期HCC免疫治疗联合TACE的In期临床研究包括EMERALD1>LEAP012>CheckMate74WTACE3以及纳武利尤单抗联合瑞戈非尼等，对照组为TACE;辅助治疗领域的免疫联合治疗11I期临床研究包括CheckMate9DX、KEYNOTE-937>IMbrave050>EMERALD2以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等，对照组为安慰剂。期待免疫联合治疗模式在HCC的全程治疗中发挥重要功效。推荐1:“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案（AI）;“双达”组合（AI）或“双艾”组合（BI）可作为备选方案；PD-I或PD-Ll单抗联合仑伐替尼或安罗替尼的疗法也可作为替代方案（BI）。2. HCC的ICIs治疗后线策略选择一线免疫联合治疗方案失败的病人，二线治疗的临床研究目前没有大型m期临床试验结果公布。现有的二线系统治疗11期临床研究入组标准多为一线索拉非尼或FOLFOX4治疗进展后的病人（详细疗效结果见表4）。目前，卡瑞利珠单抗在我国被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和（或）含奥沙利伯系统化疗的晚期HCC病人26,替雷利珠单抗被批准用于治疗至少经过一种全身治疗的HCC病人27(BI)o但随着免疫联合治疗临床研究和临床实践的开展，以及病人OS的不断延长，需要区别对待疾病进展的方式以及可能的免疫分型，在MDT模式下个体化实施后线治疗方案28-29o由于基于疗效预测的生物标志物在HCC免疫治疗的应用尚不确定，部分病人在一线免疫治疗后可能会出现超进展(hyperprogressivedisease,HPD)o针对这类病人，需要转换治疗思路。既往应用ICl联合TKl方案者可考虑选择系统化疗；既往应用ICl联合抗血管生成治疗药物者可考虑选择兼有抗增殖作用的仑伐替尼。而针对缓慢进展的病例，建议对治疗后进展的方式区别对待：肝外病灶稳定,仅肝内原靶病灶进展，建议针对肝内病灶进行TACE、RFA或HAIC等局部治疗；肝内出现新病灶或肝外病灶进展，建议调整为二线系统治疗,可以序贯选择作用机制不同的组合或单药方案；新出现门静脉癌栓或原有门静脉癌栓进展，而其他靶病灶稳定，建议针对门静脉癌栓进行放疗。值得重视的是，HCC疾病演进过程复杂，具有较强的时间和空间异质性。近年来的研究表明肿瘤的免疫微环境及全身免疫功能的不同对HCC的治疗效果存在明显的影响。因此，在布局后续治疗策略的同时需要对病人进行密切随访和检测，必要时可缩短评估间隔(46周)，同时兼顾病人症状、肝功能指标和相应的肿瘤标志物变化。推荐2:一线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展方式以及一线具体方案的构成，在MDT模式下按照HCC不同治疗方式的协同机制合理选择后续治疗策略(BU)。二、HCC病人ICIS治疗的全程管理（一）IClS治疗的适宜人群ICIs治疗在带来获益的同时,也会引起免疫治疗相关的特殊不良事件1,3,5o本共识结合各大临床研究的入组标准及近来的临床研究和应用成果，建议计划采用ICIs治疗的HCC病人应同时满足以下条件：1 .经组织学/细胞学检查确诊，或经病史，影像、血液生化检查后被临床诊断为局部晚期或晚期HCC病人。2 .伴有其他严重疾病，局部根治性治疗方法（如手术、消融或移植）不能实施，或复发性HCC局部治疗难以达到根治的病人，或具有高复发风险的肝切除术后病人在MDT模式下也可以考虑试用。3 .具备良好的肝功能和体能：（1）肝功能Child-Pugh评分7分（Child-PUghA或B）;（2）ECoG体力活动状态评分：。1分；（3）同时进行抗病毒治疗:伴有转氨能升高的慢性活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染病人HBVDNA必须2OOOIUmL,HBV表面抗原阳性的病人必须接受规范抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）阳性病人必须按照相关治疗指南接受抗病毒治疗，且根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE）,肝功能指标升高应2级。4 .甲状腺功能得到充分控制：总三碘甲状腺原氨酸(T3)或游离T3和游离甲状腺素(T4)在正常范围内(可接受甲状腺素替代治疗控制)。5 .血液学和脏器功能良好。推荐3:IClS的临床应用主要针对无外科手术指征的晚期HCC病人，治疗前应尽可能完善以上各项检测和评估以预防药物不良反应的发生(BI)o(二)ICIS慎用、禁用人群1 .对于计划接受或已接受器官移植或骨髓移植的病人,优先使用分子靶向治疗等其他治疗方式，ICIs的应用应作为“最后的选择接受过肝移植的病人建议进行肝活检，检测PD-Ll的表达量，高表达者应禁用PD-I/PD-Ll抑制剂，在密切观察下可选用CTLA-4抑制剂。使用过程中应逐步降低免疫抑制药物的使用。2 .罹患自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、Sj6gren综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化等，正处于活动期或接受治疗的病人不建议使用ICIso疾病控制良好的病人可在密切观察下谨慎使用，但其复发后可导致严重后果的病人仍不建议使用。3 .伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的胃底静脉曲张病人，在使用免疫联合抗血管生成治疗前，必须接受食管胃十二指肠镜检（EGD）,必须评估胃底静脉曲张的情况，并依据诊断标准进行预处理。4 .建议老年病人慎用CTLA-4抑制剂进行单药或联合治疗：近期的一项多中心回顾性研究35发现，不同年龄组（V65、6574、75岁）的晚期或转移性肿瘤病人经PD-I抗体和/或CTLA-4抗体治疗后，不良事件的发生率差异无统计学意义，但荟萃分析的结果显示，老年病人（,65岁）经CTLA-4抑制剂治疗后的生存获益更少，而经PD-I和PD-Ll抑制剂治疗后不同年龄组的生存获益相似。考虑到CTLA-4抑制剂有较高的34级毒性，因此，建议老年病人慎重选择CTLA-4抑制剂治疗。5 .超进展指标阳性的病人：MDM2/MDM4扩增和血管内皮生长因子受体突变可能是潜在的预测HPD发生的分子标志物。但这些超进展相关指标目前尚处于个案研究阶段，仍需大量的临床数据验证36-37o6 .特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎或在近期胸部计算机断层扫描（CT）图上可见活动性肺炎证据的病人。7 .重大心脑血管疾病（例如在开始治疗之前3个月内有纽约心脏学会11级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛的病人。8 .曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/过敏反应的病人。9 .中、重度腹水病人和严重感染的病人。10 .人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病人在近来发表的资料中显示并无严重并发症的发生，在密切随访的情况下可谨慎使用38o11 .初步报告提示非酒精性脂肪性肝病病人和高表达Wnt/B-catenin的HCC病人可能疗效不佳，应谨慎选择。推荐4：以上各项ICIs临床慎用和禁用指征是防止严重不良反应发生的基本保证，是近年来临床应用的经验总结，但仍有待于更多的临床研究证据的支撑(B11)o(三)IClS疗程中的监测和随访ICIsT细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时,也可能异常增强自身的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫病样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应(immune-relatedadverseevents,irAEs)39o不同的ICIS药物会引起不同的不良事件，发生率也有所不同，CTLA-4抑制剂相关的不良反应具有剂量依赖性，使用CTLA-4抑制剂的所有等级和3级的不良反应的发生率分别为72%和24%35;而PD-1/PD-L1抑制剂相关的不良反应不存在剂量依赖性，使用PD-1/PD-L1抑制剂的所有等级和>3级的不良反应的发生率分别为66%和14%40-41。在开始ICIS药物治疗前，临床医师必须进行基线检查以评估病人发生irAEs的易感性，并进行irAEs相关的病人教育。参考中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南39,推荐对以下项目进行基线检查:1 .病史询问：询问病人有无自身免疫性疾病、内分泌疾病及感染性疾病（HBVHCV或HIV等）病史以及既往接受抗肿瘤治疗的情况和基线用药情况，此外还应了解病人的吸烟史、家族病史、妊娠状况和排便习惯（I级推荐）。2 .体格检查，包括神经系统检查（I级推荐）。3 .影像学检查：包括行胸、腹和盆腔CT检查、心电图和心脏彩色多普勒超声（EGG）（I级推荐）；对特定部位进行CT检查，若有症状，可行胰腺影像学检查（11级推荐）；脑磁共振（MRI）、全身骨扫描和24小时动态ECG检查（11级推荐）。4 .血液学检查：包括血常规、生化指标（包括血糖、血脂、心肌酶谱等）、感染性疾病筛查HBVDNA>HCVRNAHBsAg>抗-HBs、抗-HBc,抗HCV,HIV抗体和HlV抗原（p24）等以及静息或活动时血氧饱和度（I级推荐）；巨细胞病毒（CMV）抗体、T细胞斑点（T-SPOt）、心肌梗塞标志物（如肌钙蛋白I或T等）、脑钠肽（BNP）或氨基末端B型脑钠肽前体（pro-BNP）,如果血糖升高，可行糖化血红蛋白（HbAIC）检测（11级推荐）。基因检测目前在部分中心已有开展，但相关指标的临床意义尚不明确，有条件的情况下可以开展，作为临床参考并有利于临床研究的资料收集。5 .皮肤黏膜检查：尤其针对有自身免痕性皮肤病史的病人（I级推荐）。6 .甲状腺、垂体和肾上腺功能检查：包括促甲状腺激素（TSH）游离甲状腺素、T3和T4、早晨8点血浆皮质醇和促肾上腺皮质激素等垂体功能指标（I级推荐）；黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和睾酮等激素，如果TSH高，查抗甲状腺过氧化物醐抗体（TPOAb）,如果TSH低，查促甲状腺激素受体抗体（TRAb）（11级推荐）。7 .肺功能：既往有肺部疾病的病人，可行肺功能检查和6分钟步行试验（6MWT）（11级推荐）。8 .类风湿性/骨骼肌：对既往有相关疾病的病人，酌情行关节检查/功能评估（11级推荐）；对怀疑有自身免疫性疾病病人，行自身抗体、红细胞沉降率（ESR）等检查（11级推荐）。此外，需根据病人的情况对与HCC关系密切的指标进行监测，如甲胎蛋白（alphafetalprotein,AFP）凝血功能、胃镜检查、腹部增强CT等（11级推荐）。推荐5:ICIS治疗前的相关病史、体征、血液生化、基本脏器功能评估应作为必要条件（AI）。9 .肝炎病毒载量监测：我国HCC病人大多数都存在基础肝病，其中病毒性肝炎是我国HCC的主要病因,绝大多数是HBV感染引起,少数是HCV感染引起。因此同一病人往往同时存在HCC以及基础肝病，在治疗时需要统筹兼顾，全程管理，在做好抗肿瘤治疗的同时，做好基础肝病的管理，其中肝炎病人的抗病毒治疗是重要环节。对于HBSAg阳性的病人，无论HBVDNA是否阳性，均建议抗病毒治疗，首选恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯（TDF）或富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）o如规范抗病毒治疗24周HBVDNA>2OOOIUmL,须及时请肝病科会诊，调整抗病毒治疗。HBSAg阴性、抗-HBc阳性病人，若HBVDNA阳性，需要积极抗病毒治疗；若HBVDNA阴性，可每13个月监测HBVDNA和HBsAg,一旦HBVDNA或HBSAg转为阳性，应立即启动抗病毒治疗42-50o对于抗HCV阳性的病人,应采用灵敏度高的实时定量PCR试剂检测HCVRNA（检测下限<15IUmL）,如果高敏的HCVRNA检测不可及时，可使用非高敏HCVRNA检测（检测下限1OOOIUmL）o如果基线HCVRNA阳性，建议检测HCV基因分型并在肝病科指导下应用无干扰素方案的直接抗病毒药物（DAAS）抗病毒治疗。如病情允许，建议在抗病毒治疗2周后或HCVRNA检测阴性后开始ICIs的治疗。DAAs治疗期间定期监测HCVRNA和肝功能，在第4周、治疗结束时、治疗结束后12或24周检测HCVRNA;如果基线HCVRNA阴性，建议ICIS起始治疗后每12或24周检测HCVRNA40。推荐6:在免疫治疗期间动态监测（每12个月）HBV或（和）HCV病毒复制情况，及时调整抗病毒方案及策略，预防不良反应发生，增加病人临床获益（BI）o肿瘤影像学评估：建议开始治疗后每68周评估1次，1年后可每1224周评估1次，直至出现影像学疾病进展，或不再有临床获益。在使用ICIs治疗期间，建议每36周随访1次,以及时发现并评估ICIs药物引起的不良反应。一旦出现irAE后往往涉及药物无需剂量调整、减量、暂停/延缓、停药等处理。推荐7:用药后病人的监测和随访是必要的方案，建议设立随访电话随时与病人沟通不良反应发生的情况；常规随访检查间隔可为36周1次，疗效评估建议68周1次（BI）o（四）IClS治疗相关的特殊irAE1. ICIs所致肝炎：首次使用ICIs后的任意时间均可能发生药物相关的肝脏毒性，其中出现频率最高的时间段为用药后812周39。在使用ICIs对HCC病人进行治疗之前，需确保病人的肝功能基本正常，且病毒得到有效控制，治疗期间需监测病人的肝功能。对于转氨酶或胆红素升高的病人,需进一步明确是肝功能失代偿引起还是由肝脏肿瘤本身进展导致。ICIS相关的肝脏损伤通常预后良好，较少情况下可能引起肝衰竭和死亡。多数病人经过对症治疗并停药13个月后肝功能恢复至基线状态。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南39,可将肝脏毒性分为4级。(1)肝脏毒性为Gl级的病人，建议继续行ICIS治疗，并每周监测1次肝功能，如果肝功能稳定，可适当减少监测频率；(2)肝脏毒性为G2级的病人，建议暂停ICIs治疗，并口服泼尼松05lmgkg,如果肝功能好转，泼尼松缓慢减量至410mgd(总疗程)4周)，当肝脏毒性1级，可再次启用ICIs治疗，期间每3d检测1次肝功能，可选择肝活检；(3)肝脏毒性为G3级的病人，建议停用ICIS治疗，口服泼尼松或静脉使用甲基泼尼松龙(12mgkg),期间每12d检测1次肝功能。待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量。若肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯(500-lOOOmg,2次d)°泼尼松剂量减至10mgd,且肝脏毒性41级,经MDT团队讨论后可再次启用ICIs治疗。如果麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司，请肝病专家会诊,进行肝脏CT或超声检查，考虑肝活检；(4)肝脏毒性为G4级的病人，建议永久停用ICIS治疗，静脉使用甲基泼尼松龙(l2mgkg),待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周，3d后若肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯(5001000mg,2次d),不推荐使用英夫利西单抗。2. ICIs所致肺炎(immunecheckpointinhibitorsinducedpneumonitis,CIP)39:其主要症状表现为ICIs治疗后新出现的咳嗽、气短、呼吸困难、发热、胸痛等，或在原有症状的基础上突然加重，其中气促及呼吸困难最常见，其次是咳嗽，发热和胸痛相对少见，部分病人可能没有任何症状，其主要靠影像学检查发现。CIP在影像学上表现各异，肺部CT上表现为以靠近外周的磨玻璃和网格状模糊阴影多见，也可发展成肺实变，部分病人也可出现肉瘤样肉芽肿或胸腔积液。病变累及下叶较累及中叶、上叶更常见，且以多种形态混合和多部位累及为主要特点。同时符合以下3条可考虑CIP诊断，临床中还需进一步除外CIP合并感染、肿瘤进展等复杂情况。病人接受过IClS治疗；影像学表现：新出现的肺部阴影；需排除肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水肿等。ICIs所致肺炎按严重程度分为5级，即Gl:无症状，仅为胸部CT发现炎症局限于一个肺叶或不超过肺实质25%;无需治疗。G2:有症状，病变累及超过1个肺叶或肺实质的25%50%;借助于工具的日常生活活动受限，无低氧血症；需要治疗。G3:重度症状；病变累及所有肺叶或超过50%肺实质；日常生活活动不能自理；低氧血症，需要吸氧，需要住院治疗。G4：危及生命的呼吸障碍；需要气管切开或插管等紧急治疗。G5:死亡。目前CIP的治疗主要是以糖皮质激素为基础的分级治疗，应及时请呼吸科医师协助诊治。3. ICIs相关心肌炎：其发病率不高，但严重心肌炎的预后较差，病死率较高39o在用药后出现的疑似心肌炎体征或症状，如呼吸困难、胸痛、心悸、疲劳、运动耐量下降或晕厥等的任何病人中，均应该首先拟诊有免疫相关心肌炎。免疫相关心肌炎需与病毒感染、缺血事件、原有心律失常、原有心脏状况加重或恶性肿瘤进展所致心肌炎进行区分。应紧急评价可能有心肌炎的所有病人，方法为进行心肌酶谱评估、心电图、胸X光片、超声心动图和心脏MRI检查，并及时咨询心脏病专科医师。推荐8:因HCC病人大多伴有肝功能损害，ICIS使用后常常可加重肝脏功能的损伤，应密切监测肝功能的变化；免疫性心肌炎和肺炎的发生率虽然较低，但其预后较差，病死率高，应引起高度重视（BI）。免疫治疗相关的消化道不良事件中较特殊的为免疫性胰腺炎，当病人出现急性腹痛伴有淀粉醐和脂肪酶升高，需尽早明确急性胰腺炎的诊断。部分病人在使用ICIs治疗期间可能出现内分泌毒性，包括甲状腺功能异常、垂体炎等。此时应尽可能在内分泌专科医生的指导下进行干预。此外，使用ICIs（如卡瑞利珠单抗）时需加强皮肤的查体及对皮肤状态的监测，并在皮肤专科医生的指导下进行用药。激素及免疫抑制剂的使用频次和剂量，需进一步根据临床实践来进行调整。参考中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南39,不同毒性分级病人的管理原则如下：（1）毒性1级病人：无需住院，不推荐使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，可继续使用ICIS治疗；（2）毒性2级病人：无需住院，可局部或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松051.0mgkg,不推荐使用其他免疫抑制剂，暂停使用ICIS治疗；（3）毒性3级病人：需住院治疗，并行全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使用甲基泼尼松龙12mgkg,糖皮质激素治疗35d后症状未能缓解的病人，可考虑在专科医师指导下使用其他免疫抑制剂，停用ICIs,基于病人的风险/获益比讨论是否恢复IClS治疗；（4）毒性4级病人：考虑收入重症加强护理病房（ICU）治疗，并行全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙12mgkg,连续3d,若症状缓解逐渐减量至lmg/kg维持，后逐步减量，6周左右减量至停药，糖皮质激素治疗35d后症状未能缓解的病人，可考虑在专科医师指导下使用其他免疫抑制剂，永久停用IeIs。推荐9:ICIS不良反应的发生率较高，大部分较轻微，但因当前均为联合治疗方案，不良反应的发生率显著升高；较严重的不良反应发生后建议咨询专科医师进行诊疗（BI）。（五）既往曾出现irAE的病人再次开启ICIs治疗的总体原则一项关于“因irAEs停药再次使用ICIsw的回顾性研究系统性地回顾分析了2004-2011年在MSKCC接受ICI治疗的482例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）病人51,这些病人中有168例（14%）出现了严重的irAE,需要中断治疗，对其中38例（56%）重新启用ICIs治疗，30例（44%）终止治疗；结果显示，大部分（58%）复发/新发的irAE为12级且其中84%可好转或缓解至1级irAE,最初发生irAE需要住院治疗的病人出现复发/新的irAE的可能性更大，在首次发生irAE前未观察到部分缓解（PR）的病人中，重新启用ICIS治疗组的PFS和OS显著长于终止治疗组，说明在irAE发生前无治疗反应的病人重新启用治疗可能会带来益处。依据2020年美国国立癌症综合网络免疫检查点抑制剂毒性管理指南52推荐，在出现较重irAE后再次使用免疫治疗需要十分谨慎，应密切随访以监测相关器官irAE的再次发生，如果再次发生irAE,需要永久停药。在再次使用免疫治疗前应评估病人的肿瘤状态。如果ICIs治疗达到客观缓解（完全或部分），鉴于毒性复发风险不建议恢复免疫治疗，医师应与病人讨论重新开始免疫治疗的风险/获益。此外，由一类免疫治疗引起的严重irAE需要永久停止同种类型的免疫治疗，中度irAE也需要谨慎。例如病人由于使用ipilimumab治疗引起3/4级irAE,在毒性恢复后可考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂类单药治疗。除一些特殊情况外，2级irAE在毒性恢复到1级时，可考虑重新开始免疫治疗。因为TAE而停药的，建议在咨询相关器官疾病专家后重新开始治疗。2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南39中对此部分补充说明：在此情况下，极少数病人不能完全停止服用糖皮质激素，只要泼尼松每日使用剂量10mg（或等效剂量）且同时没有服用其他免疫抑制剂，即可开始重启IClS治疗。推荐10：既往曾出现过irAE的病人再次开启ICIs治疗的标准目前仍不确定，建议进行MDT讨论后再行决定是否恢复治疗（BI）。（六）IClS疗效评估1 .影像学评估肿瘤治疗的疗效评价以影像学为主，其他症状、体征、血清学检查为参考佐证。HCC常用的影像学检查方法有超声检查、CT、MRL正电子发射计算机断层显像（PET-CT）数字减影血管造影等，目前肝脏动态增强CT除常见应用于HCC的临床诊断及分期外，越来越多应用于疗效评价,此外，多模态MRI对2.0cmHCC的检出能力优于动态增强CT53-54o用实体肿瘤疗效评估标准1.1(ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors,RECIST1.1)55是临床上常用的实体肿瘤治疗疗效的评价标准。此标准是将影像学观察到的肿瘤靶病灶大小作为评估疗效的指标，由于该标准没有区分肿瘤坏死和活性部分，对一些复杂肿瘤如HCC综合治疗后的疗效评价存在缺憾；HCC治疗如局部介入治疗和靶向药物治疗后会造成大量肿瘤细胞坏死，而大体肿瘤的直径短期内常常变化不大，导致临床真实获益和传统RECIST1.1评价的疗效之前存在较大差异56o改良后的实体肿瘤疗效评估标准(ModifiedResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,mRECIST)57应用造影增强的影像学检查重点评估动脉期强化病灶(即活性肿瘤)的情况、由独立评审机构进行评估，排除了坏死肿瘤的干扰，相较RECIST1.1可以更加有效地评估HCC治疗疗效58o日本肝癌学组(LiVerCancerStudyGroupofJaPan)在2004年提出HCC评估标准RECICL(ResponseEvaluationCriteriainCanceroftheLiver)59,除了全身治疗的反应评估外,还纳入了局部毁损治疗(例如射频、TACE和酒精注射等)的评估方式。RECICL将疗效(treatmenteffect,TE)分成TE1TE4,一共4个等级，是具有HCC特色的疗效评价标准。随着HCC免疫治疗适应证的逐步获批，免疫治疗时代下的疗效评估越来越重要。免疫治疗相较传统治疗疗效产生存在长拖尾效应，此外在免疫治疗初期现存病灶的增大和新病灶出现可能是假性进展，传统RECIST1.1易将此误评为疾病进展。相关报道显示HCC免疫治疗过程中也会存在假性进展60-61,所以如何使用更加有效的疗效评估标准评价疾病是否为真实进展还是假性进展至关重要。以REClST1.1为基础的免疫治疗疗效评估新标准不断涌现，如irRC(immune-relatedResponseCriteria)62-63和iRECIST(immuneRECIST)64等，目前iRECIST应用较多。iRECIST以RECIST1.1为基础，引入了待证实的疾病进展(immuneunconfirmedprogressivedisease,iUPD)和已证实的疾病进展(immuneconfirmedprogressivedisease,iCPD)概念，RECIST1.1评定的疾病进展被iRECIST视为待证实的疾病进展，可以根据病人的情况选择继续治疗，同时在48周后再次评估以确认iCPD,如果确认了iCPD,病人出现PD的时间是在初次评价iUPD时的时间，iUPD未得到证实前需要循环持续评价。iRECIST标准提出了循环反复评价的模式，将免疫治疗中的非典型缓解类型如假性进展考虑在内，避免对疾病进展进行误判63。虽然iRECIST相较RECISTLI在评估免疫治疗疗效方面有潜在的优势，但不能替代REClST1.1来评价真实世界中免疫治疗的疗效。在临床治疗早期，iRECIST可作为主要评价标准，后续则是综合采纳REeISTLI和iRECIST。当出现传统定义的疾病进展时，临床医生应更加灵活地考虑是否继续进行免疫治疗旨在为病人带来更多的临床获益。在临床治疗后期，RECIST1.1仍然是主要评价标准，以获取客观研究数据(如ORR、PFS),iRECIST则是探索性评价标准。推荐11：应用动态增强CT或MRI为影像学检查测量HCC大小、评估疗效(为准确评估肿瘤活性病灶大小，要求有高质量的动脉期、门静脉期成像，延迟期成像不做强制要求）。为避免遗漏微小活性病灶，必要时可行薄层扫描或肿瘤特异性对比剂MRI检查（BI）。推荐12:为更加准确地测量HCC大小评估活性，推荐根据HCC影像学表现的特点灵活选择合理的疗效评估标准及靶/非靶病灶：对于典型动脉期强化、边界清晰的HCC,建议优先使用mRECIST标准作为靶病灶并测量其活性肿瘤最长直径（建议于动脉期测量增强部分最长直径，避免肿瘤坏死部分。每次测量均应寻找活性肿瘤最长直径，而不是基线扫描平面内最长直径）评估疗效；对于动脉期强化不典型或/和边界模糊的HCC,可建议使用RECIST1.1标准作为靶病灶并测量肿瘤占位最长直径，或使用mRECIST标准作为非靶病灶评估疗效。可尝试将肿瘤体积代替肿瘤直径作为疗效评估的标准（BI）。推荐13:将以下影像学特点病灶确认为新发HCC:活性直径大于1cm且动态增强CT/MRI中表现为典型“快进快出”强化方式的病灶；总直径大于1Cm但影像学“快进快出”不典型的病灶，在随访过程中直径至少增大1cm（该病灶确认为新发HCC后,新发病灶时间为首次发现时间）。鉴于血管内癌栓与血栓的鉴别存在困难，建议只作为非靶病灶（BI）。由于存在HCC免疫治疗假性进展可能，推荐在mRECIST（RECIST1.1）的基础上综合iRECIST评估HCC病人疗效，灵活决定免疫治疗获益。不建议在临床实践中完全由iRECIST替代mRECIST（RECIST1.1）评估疗效(BI)o免疫治疗过程中除发生假性进展外还会发生超进展，超进展反应严重病人会发生迅速死亡。目前关于免疫超进展的报道主要是病例报道和几个回顾性队列研究，免疫超进展在多个癌种中均有发生，如肺腺癌、肺鳞癌、头颈部鳞癌等，发生率在4%10%65-66o2019年首次对HCC免疫超进展病例进行了报道36o免疫超进展的定义目前各个研究团队仍不太一致，最新的观点倾向于将肿瘤生长速度(TGR)增加2倍，或肿瘤负荷较基线增长50%,定义为免疫超进展。对于发生超进展病人，根据报道基本采取停止免疫治疗、更换其他系统治疗方法的措施36,65-66o免疫超进展预防方面，相关预测生物标志物探索显示MDM2/4、