最新肝细胞癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识要点.docx

最新肝细胞癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识要点肝细胞癌(以下简称肝癌)是全世界第六大常见恶性肿瘤,每年约有74万新发病例，其中一半发生在中国。在我国肝癌相关病死率仅次于肺癌，位居第3位l-2o临床上肝癌多侵犯门静脉形成门静脉癌栓，其亦可侵犯流出道形成肝静脉癌栓(hepaticveintumorthrombus,HVTT)、下腔静脉癌栓(inferiorvenacavatumorthrombus,IVCTT)甚至右心房癌栓，文献报道其发生率为1.4%4.9%3-6o肝癌合并HVTT/1VCTT患者预后极差，多在短时间内出现肝衰竭或癌栓脱落导致肺栓塞、心脏填塞等,若不进行治疗患者中位生存时间仅为3个月目前，国际上对于肝癌合并HVTT/IVCTT的诊断与治疗标准仍未达成共识，欧美国家肝癌指南以巴塞罗那肝癌(BarCeIonacliniclivercancer,BeLC)分期为标准,将肝癌合并HVTT/IVCTT归入进展期(BCLCC期)，此期患者推荐采用分子靶向药物如索拉非尼和仑伐替尼作为一线治疗药物和方法9o对此，包括我国在内的东南亚国家的专家尚存不同意见，认为外科手术、TACE、放射治疗以及联合多种治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效。因此，中国医师协会肝癌专业委员会基于现有的循证医学证据，尤其是我国学者针对肝癌合并HVTT/IVCTT取得的临床研究成果，经共识修订委员会成员反复讨论及修订，形成肝细胞癌合并肝静脉/下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2019版）（以下简称本共识）。随着新的循证医学证据不断出现，该共识仍有待全国同行的不断更新和完善。1肝癌合并HVTT/IVCTT的诊断与分型HVTT/IVCTT是肝癌发生发展过程中的表现之一，对HVTT/IVCTT的诊断必须结合肝癌的诊断。若肝癌诊断明确,并有HVTT/IVCTT的征象，则肝癌合并HVTT/IVCTT的诊断成立。除癌栓完全阻塞下腔静脉出现布加综合征外,肝癌合并HVTT/IVCTT的临床表现与未合并HVTT/IVCTT的肝癌相似，诊断主要依靠其影像学表现。HVTT/IVCTT的影像学检查方法包括超声检查、CT平扫及增强检查，MRlTl加权成像、T2加权成像、弥散加权成像及增强检查等，其中增强检查需包括动脉期、门静脉期、静脉期及延迟期，即四期扫描，癌栓在门静脉期、静脉期及延迟期显示较为清楚。磁共振血管成像可全面了解肝静脉及下腔静脉走行，特别对HVTT/IVCTT的全貌显示较好。规范化的检查方法是全面了解肝癌及HVTT/IVCTT的技术保证，是正确诊断的基础。通常在肝癌诊断的基础上，若有下列影像学特征者，则HVTT/IVeTT的诊断成立：（1）超声检查示血管内癌栓和主瘤灶回声相似，多呈稍低或稍高回声，超声造影检查可见与主瘤同呈“快进快出”改变；彩色多普勒超声检查示血管腔内有血流且呈动脉性频谱，但当癌栓较小或仅有血管壁侵袭时则较难判断。（2）CT平扫检查提示肝静脉或下腔静脉内低密度或等密度病灶，少数可因癌栓内出血形成高密度病灶。CT增强检查的特征为肝静脉或下腔静脉内的低密度充盈缺损，癌栓呈轻度不均匀强化或无明显强化，下腔静脉壁可出现环形强化（“戒指”征）。（3）MRl检查示血管占位性病变Tl加权成像呈腔内等信号或低信号，质子像及T2加权成像呈条状高信号，增强检查示充盈缺损，表现与CT检查相似；磁共振血管成像及冠状位可观察HVTT/IVCTT侵犯范围及癌栓头部情况，为分型及手术方式提供依据，部分下腔静脉癌栓向上生长可进入右心房，即右心房内结节样充盈缺损。正电子发射断层显像（PET-CT）:主要用于明确是否伴有全身转移，亦可用于血栓的鉴别，因肝癌合并HVTT/IVCTT易于出现远处转移，建议有条件的患者可术前行此检查。HVTT/IVCTT发生的部位、范围与预后密切相关。目前，针对HVTT/IVCTT的分型标准有日本的Vv分型和中国各分型6,10-11。国内HVTT/IVCTT分型标准尚不统一，包括程树群教授、严茂林教授和李爱军教授等均提出不同分型。本共识编写委员会综合分析国内各分型及日本VV分型的病情评估、治疗选择和预后判断等因素后，推荐使用程树群教授团队提出的HVTT/IVCTT分型。程树群教授综合癌栓近心端在下腔静脉内所处的解剖位置与预后的关系，将HVTT/IVCTT分为3型：（1）肝静脉型（I型），即癌栓局限于肝静脉内。（2）膈下型（II型），癌栓位于肝后下腔静脉内，但在横膈平面以下。膈上型（11I型），I11a型即癌栓已经越过膈肌平面的下腔静脉，Inb型即癌栓已进入右心房内。2肝癌合并HVTT/IVCTT首次治疗方法推荐治疗原则：肝癌合并HVTT/IVCTT的治疗应以肝功能基础为前提，根据肿瘤情况和HVTT/IVCTT分型，首次治疗尽量选择能最大程度去除或控制肝癌原发病灶及HVTT/IVCTT的方法，强调通过联合多学科的综合治疗手段，延长患者生存时间和改善生命质量。2.1手术治疗手术切除是肝癌合并I、！!型HVTT/IVCTT患者可能获得根治机会的方法，切除肝癌原发灶及清除HVTT/IVCTT同时还可解除流出道梗阻，后者在一定程度上可改善患者肝功能和生命质量。有研究结果显示：HVTT/IVCTT的手术疗效优于非手术治疗，尤其I、11型较In型更适合手术治疗(证据级别Ub),围术期病死率<5%12-15o日本一项纳入1021例肝癌合并HVTT/IVCTT患者的回顾性调查结果显示：手术治疗组总体生存时间为41.0个月，明显高于非手术治疗组的21.7个月(P<0.05)12o海军军医大学附属东方肝胆外科医院报道276例肝癌合并HVTT/IVCTT患者，手术组105例患者的中位生存时间为19.4个月，明显高于171例TACE治疗组患者的14.7个月(P<0.05)l3。KOmatSU等14对比了手术及放射治疗对于肝癌合并HVTT患者的疗效，其结果显示：11Ib期HVTT患者手术组总体生存时间为24.9个月，明显高于放射治疗组的9.1个月。Wakayama等16报道13例接受手术治疗的HVTT/IVCTT患者，其中5例行根治性切除患者的中位生存时间为30.8个月，明显高于8例行非根治性切除患者的10.5个月o手术治疗适应证为：（1）肝功能Child-PughA级，美国东部肿瘤协作组（ECoG）体能状态评分为。1分，排除肝外转移。（2）肝脏原发肿瘤可切除。HVTT/IVCTT分型为I、11型。手术方式：对于I型HVTT/IVCTT,在肝外阻断肝静脉或全肝血流阻断的情况下可通过解剖性肝切除术将肿瘤及受累肝静脉一并切除。11型HVTT/IVCTT必须采用全肝血流阻断，且在癌栓平面以上阻断下腔静脉,在解剖性切除肝肿瘤及受累肝静脉后，通过肝静脉断端将IVCTT取出或切开下腔静脉取栓。全肝血流阻断时间不应30min,以免影响肝、肾等功能。In型HVTT/IVCTT癌栓近端已超过膈肌平面，若手术则需打开纵隔，切开心包，于右心房下阻断肝上下腔静脉，完成取栓；若已延伸到右心房时则采用心肺转流的体外循环技术来完成直视下心房切开取栓；目前认为此类患者手术风险高且受益有限，建议优先选择非手术治疗，降期后再考虑手术。注意事项：术中操作轻柔，防止在分离时挤压患者肝静脉和下腔静脉导致癌栓脱落引起肺栓塞；术前经食管超声检查可能对评估下腔静脉癌栓脱落风险有益，但术前是否需要放置一次性下腔静脉滤器仍有争论。降低HVTT/IVCTT患者术后转移复发率主要有以下措施：（1）辅助性TACEo术后辅助性TACE可降低HVTT患者的术后复发率，延长生存时间（证据级别11b）17o术前HAlC（证据级别nb）、辅助性靶向治疗或放化疗可能对延长患者生存时间有益(证据级别In)18o推荐意见1：肝功能ChildPughA级、ECOGO1分、肝癌原发病灶可切除、HVTT/IVCTTI、11型的患者可选手术切除(Ub,B),In型患者建议各中心谨慎选择。推荐意见2:建议HVTT/IVCTT患者术后行辅助性TACE(11b,B)o2.2非手术治疗HVTT/IVCTT的非手术治疗适用于肝肿瘤不可切除、伴肝外转移或者In型HVTT/IVCTT的患者，目的在于控制肝内病灶及癌栓生长，防止癌栓脱落造成严重并发症，延长患者生存时间。2.2.1 TACE:TACE是治疗不可切除肝癌合并HVTT/IVCTT的常用方法，但疗效报道不一12,15,19。日本的一项回顾性调查结果显示：HVTT/IVCTT患者行TACE后的中位生存时间为19.2个月，优于保守治疗组的6.0个月12。海军军医大学附属东方肝胆外科医院报道HVTT/IVCTT患者行TACE治疗后中位生存时间仅为4.5个月，与保守治疗组5个月比较，差异无统计学意义15o而TACE与其他治疗方法如放射治疗、靶向治疗等联用则可能取得更佳疗效。韩国一项回顾性调查结果显示：TACE联合放射治疗治疗肝癌合并HVTT/IVCTT患者，其中位生存时间可达ILO14.8个月20oKOO等21报道了42例肝癌合并HVTT/IVCTT患者，13例TACE联合放射治疗组的中位生存时间为11.7个月，明显高于29例单纯TACE组的4.7个月(PVO.05)。Gao等1221报道2例接受TACE联合索拉非尼治疗的IVCTT患者，生存时间分别为44个月、35个月。因此，建议TACE联合其他治疗方法提高疗效。注意事项：肝动脉不是HVTT/IVCTT的唯一血供。有文献报道:若IVCTT已侵犯腔静脉直径的一半，其出现额外血供的概率高达100%,因此，TACE术中还需注意行左、右膈下动脉，胃左动脉等造影检查明确23o推荐意见3:肝功能Child-PughA或B级、ECOG。1分、肝癌原发病灶不可切除或HVTT/IVCTT11I型的患者可选择TACE(11b,B),术中需注意癌栓的多重血供，且建议与其他治疗如放射治疗、靶向治疗等联用。2.2.2 放射治疗：随着放射治疗技术的进步，三维适形放射治疗、调强适形放射治疗和立体定向体部放射治疗等的发展可提高靶区剂量的同时，最大限度保护正常肝组织，降低癌栓脱落风险甚至降期，适用于肝癌合并所有类型HVTT/IVCTT患者。Li等24回顾性研究了108例肝癌合并HVTT/IVCTT患者手术和放射治疗的疗效，其结果显示：手术组和放射治疗组的总体生存时间比较，差异无统计学意义(14.5个月比12.8个月，P>0.05)oZeng等25报道了33例肝癌合并HVTT/IVCTT患者，14例放射治疗组患者中位生存时间达22个月，明显高于19例未接受放射治疗组的4个月(PvO.05)。杨维竹等26报道了26例接受腔静脉支架联合放射治疗的IVCTT患者，其1年支架通畅率达100%,而22例仅接受腔静脉支架的IVCTT患者的通畅率仅为11.76%,这证实腔静脉支架联合放射治疗安全有效。因此，建议肝肿瘤不可切除或者m型IVCTT的肝癌患者选择放射治疗，并可与其他治疗方式如手术、TACE、腔静脉支架等联用。靶区定位建议采用CT和MRI检查图像融合技术确定肝癌大体肿瘤的范围。临床肿瘤体积为肝癌大体肿瘤外加510mmo计划靶区应结合内靶区移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放射治疗范围目前尚存争议，应视情况决定靶区。对于原发病灶小且紧邻HVTT/IVCTT,放射治疗应包括原发灶和HVTT/IVCTT,总有效率可达47.6%96.0%27-28o如果原发病灶体积大、散在或远离HVTT/IVCTT,则考虑单独进行HVTT/IVCTT放射治疗。关于放射治疗最佳剂量和分割，目前尚无足够证据，文献报道放射总剂量为4076Gy,分割剂量为27.6Gy24-28o目前国内报道的内放射治疗为1251粒子支架,将1251粒子条固定在腔静脉支架上持续照射HVTT/IVCTT达到降低脱落风险甚至降期的效果29。但临床报道较少且尚无统一的内放射剂量标准，需要进一步开展相关临床研究证实。推荐意见4:肝功能Child-PUghA级或B级、ECOGO1分、肝癌原发病灶不可切除或HVTT/IVCTTIn型的患者可选择放射治疗(11b,B),建议同时联合TACE(11b,A),放射治疗靶区可包括原发灶和HVTT/IVCTT或仅HVTT/IVCTTo推荐意见5:肝功能Child-PughA或B级、ECOG01分、肝癌原发病灶不可切除或HVTT/IVCTTIn型的患者可选择1251粒子支架(Ub,B)o2.2.3 其他治疗方法：抗病毒治疗，HBV持续感染是乙肝相关肝癌发生发展、复发的重要危险因素，更是肝癌患者死亡的危险因素，抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善肝癌患者生存30oHVTT/IVCTT虽已是肝癌发展的中晚期阶段，抗病毒治疗仍不容忽视，如何选用药物及时机已在<<HBVHCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识中有详细论述(Ia,A)31o索拉非尼和仑伐替尼已被CFDA批准为不可手术或转移性肝细胞癌的一线治疗药物，可适用于肝功能ChildPughA级所有类型肝癌合并HVTT/IVCTT患者(Ia,A)32-33o瑞戈非尼适用于索拉非尼耐药后的二线治疗(la,A)34oEACH研究果显示：含奥沙利伯的化疗方案(FOLFOX)对晚期肝癌可获得部分客观疗效，患者耐受性尚好，一般情况较好或者已合并肝外转移的患者可考虑应用（lb,A）,建议同时对癌栓进行区域性治疗35o免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）有一定抗肿瘤作用，但其在肝癌合并HVTT/IVCTT治疗中作用尚待大规模的临床研究加以验证。对于肝功能Child-PUghe级，合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的患者，因无法耐受针对肿瘤的治疗，建议仅行最佳支持治疗。若进行支持治疗后肝功能有好转，则可依据诊治路径考虑相应的治疗。此外，对于不可切除肝癌伴HVTT/IVCTT患者，建议可采用适宜的中医中药改善症状，减轻放化疗不良反应，提高生命质量。推荐意见6:合并HVTT/IVCTT肝癌患者检测HBV-DNA阳性，应给予核昔类似物抗病毒治疗，并选择强效高耐药屏障药物（la,A）;检测HBV-DNA阴性者应高度重视治疗过程中的HBV再激活。推荐意见7:索拉非尼/仑伐替尼可作为合并HVTT/IVCTT肝癌患者的基本药物（Ib,A）,并可与其他治疗方法如手术、TACE、放射治疗等联用；瑞戈非尼可用于索拉非尼耐药的二线治疗。推荐意见8:全身化疗适用于合并肝外转移，肝功能Child-PUghA或B级的肝癌合并HVTT/IVCTT患者（Ub,B）,建议同时对HVTT/IVCTT进行区域化治疗。推荐意见9:对于肝功能Child-PUghC级，合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的患者，建议仅行最佳支持治疗（Ia,A）o3肝癌合并HVTT/IVCTT开展多学科协作诊断与治疗流程及路径多学科综合治疗协作组（multid运CiPIinaryteam,MDT）通过多学科的协同诊断与治疗，有利于最大限度地发挥各个学科的专业优势，使患者获益最大化。肝癌合并HVTT/IVCTT的诊断与治疗特别需要通过MDT制订诊断与治疗方案，本共识编写组专家经多次讨论后推出肝细胞癌合并HVTT/IVCTT治疗路径图（图1）。首先，评估HVTT/IVCTT患者肝功能状态，肝功能Child-PughA级患者可根据肿瘤是否可切除、HVTT/IVCTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发病灶可切除的HVTT/IVCTTI或II型患者首选手术治疗，PVTTIn型患者可根据癌栓情况选择放射治疗联合TACE和（或）区域治疗，或者放射治疗降期后再行手术治疗；肝癌原发灶不能切除则HVTT/IVCTTI、n、In型患者首选放射治疗+TACE和（或）区域治疗；肝功能Child-PughB级患者首先给予改善肝功能治疗,肝功能转为Child-PughA级者则可行相应治疗,肝功能仍为Child-PughB级者则不建议手术或TACE,仅行放射治疗或系统性药物治疗;肝功能Child-PughC级PVTT患者仅行对症支持治疗;若合并远处转移，Child-PughA级和一般情况较好的B级PVTT患者可考虑行放射治疗或系统化疗；索拉非尼、仑伐替尼适用于Child-PUghA级的各种类型的HVTT/IVCT患者，瑞戈非尼适用于索拉非尼耐药的HVTT/IVCTT患者的二线治疗。4展望我国肝癌患者在病因、肿瘤生物学行为等方面与欧美国家患者存在差异，且合并HVTT/IVCTT患者数量多，病情复杂。目前对肝癌合并HVTT/IVCTT的治疗尚存在较大争议，现有的专家共识推荐意见循证级别还较低。与HVTT/IVCTT相关的随机对照研究正在进行中，新的循证医学证据还在不断出现和补充。应充分利用我国病例资源，建立更科学的分型标准。通过开展更多的随机对照研究，开发、验证更多有效的HVTT/IVCTT诊断与治疗方法对共识内容不断补充和更新。同时也要重视我国中医药辨证论治整体治疗观在肝癌合并HVTT/IVCTT中的应用。此外还需补充以下两点：(1)HVTTIVCTT同时合并门静脉癌栓的发生率高达35%52%,关于此部分患者的研究较少，暂可同时参照肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2018版)进行治疗36o(2)HVTTIVCTT同时合并门静脉高压症的诊断与治疗可参考相关共识37-38o