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肺癌领域盘点之小细胞肺癌诊疗进展20232023年可谓是小细胞肺癌治疗的又一个丰收年,3项大型In期随机对照研究公布阳性结果，让免疫联合化疗一线治疗获得更多证据支持，治疗地位更加巩固；小分子多靶点抗血管药物联合免疫治疗和化疗的治疗策略，以强有力的数据证明双重肿瘤微环境调节和标准化疗可以让患者获得迄今为止最长的生存期。免疫新药靶向DLL3的T细胞连接器在复发小细胞肺癌的II期研究数据非常惊艳，是复发小细胞肺癌治疗突破口；抗体药物偶联物（ADC）治疗小细胞肺癌的初步结果充满前景，可能成为小细胞肺癌治疗的明日之星。01、PD-I抑制剂治疗小细胞肺癌新证据2022年ASTRUM-005研究首次证实了PD-1抑制剂联合化疗可以改善广泛期小细胞肺癌的生存,打破两大明星PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗两战两败的困局。然而相较于PD-Ll抑制剂前有IMPoWed33研究和CASPIAN研究两项国际11I期临床试验数据奠定基础，后有CAPSTONE-1研究中国数据巩固证实，PD-1抑制剂在小细胞肺癌的治疗也需要有更多的研究结果支持。两款最早在中国上市的PD-1抑制剂替雷利珠单抗和特瑞普利单抗不负众望，在2023年分别于世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以口头报告的形式公布了联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的In期研究结果。RATIONALE-312研究是我们牵头开展的替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的In期随机对照研究。这项研究于2019年7月启动，全国51家中心参与，共纳入了457例患者。主要研究终点为总生存（OS）期，次要研究终点包括研究者评估的无进展生存（PFS）期、客观缓解率（ORR缓解持续时间（DoR）和安全性。研究经过14.2个月的中位随访,发现替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位OS期达到15.5个月，对照组为13.5个月，替雷利珠单抗联合化疗能够降低25%的死亡风险，2年OS率达33.2%,3年OS率更是高达25%,四分之一的小细胞肺癌患者的生存期能够超过3年。在PFS期方面，替雷利珠单抗联合化疗组和对照组分别为4.8个月和4.3个月,显著降低了37%的疾病进展风险,1年的PFS率为20.7%,超过五分之一的小细胞肺癌患者实现了一年内无进展，同时替雷利珠单抗单联合化疗的ORR达到了68.3%,在数值上也优于对照组。在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗方案整体耐受性良好,主要不良反应为血液系统毒性,安全可控。我们牵头的另一项In期临床试验Extentorch研究也在2023ESMo年会上公布了结果，这项研究是关于PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的效果。自2019年启动后，研究共纳入了来自中国48家中心的442例患者。采用PFS期和OS期两个主要研究终点设计。PFS数据方面,中位随访时间为11.8个月，特瑞普利单抗联合化疗组和化疗组分别获得77%和87%和PFS事件，特瑞普利单抗组的PFS期获得显著改善（5.8个月对5.6个月,P=0.0002在1年PFS率方面，特瑞普利单抗联合化疗组为18.1%,化疗组仅为4.9%,特瑞普利单抗联合化疗可以让近五分之一的患者实现1年无进展生存；OS数据方面，中位随访时间为13.7个月,特瑞普利单抗联合化疗和化疗组分别获得78%和85%的OS事件。两组的OS期分别为14.6个月和13.3个月，特瑞普利单抗联合化疗可以降低20%的死亡风险。这项研究再次证实PD-1抑制剂联合化疗能够改善广泛期小细胞肺癌的生存，并且达到了PFS数据和OS数据的双获益，同时我们也看到了特瑞普利单抗联合化疗一如既往的安全性。2023ESMO年会上，这项研究也公布了对于疗效预测标志物的探索性分析，研究发现，与存在整合素介导的黏着斑复合物基因组改变的患者相比，没有突变的患者接受特瑞普利联合化疗的PFS期（4.14个月对6.24个月）和OS期（10.81个月对16.56个月）更长，提示无整合素介导的黏着斑复合物基因突变的患者是广泛期小细胞肺癌接受免疫联合化疗潜在获益的标志物，但该结论仍然需要前瞻性、大样本的研究进行确认。这两项11I期研究为PD-1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌增添了循证医学证据，相信随着这些药物上市获批，小细胞肺癌，尤其是中国的患者，将有更多、更适合的治疗选择。02首个中国最大样本前瞻性真实世界研究免疫检查点抑制剂联合化疗虽然建立了一线治疗广泛期小细胞肺癌的国际和国内新标准。然而随机对照研究所纳入的常常是体能状态较差、没有充足脏器储备巩固的患者，而存在活动性脑转移以及其他合并症的患者则经常被排除在研究之外。另外姑息性放疗常常是小细胞肺癌患者改善症状、提高生活质量以及延缓生存的重要手段，而目前的广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗随机对照研究在研究期间并不允许患者接受胸部放疗。这些都是在小细胞肺癌免疫治疗的临床实践中迫切需要解决的疗效和安全性问题。针对这种临床数据的空缺，我们牵头开展了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗中国广泛期小细胞肺癌的真实世界研究Orinetal研究。这项研究在2023年ESMOAsia会议上公布了结果，它也是迄今为止首个前瞻性的、同时也是样本量最大的在真实世界中评价度伐利尤单抗联合化疗方案一线治疗中国广泛期小细胞肺癌患者安全性和有效性的研究。研究纳入中国32家中心/66例初治广泛期小细胞肺癌患者,包括ECOGPS评分为2分的患者（3.6%）,以及脑转移（12.7%X肝转移（26.7%）患者，并允许患者使用46周期的化疗以及接受姑息放疗。这些患者接受度伐利尤单抗联合化疗作为一线治疗。主要研究终点为安全性。取得的安全结果与CASPIAN研究非常一致，研究未发现新的不良信号。97.6%的患者发生了任意级别不良事件（AEs）,3级AES发生率为49.7%,最常见的3级AEs主要为血液学毒性，免疫相关不良事件（imAEs）的发生率为24.2%,大部分为12级。疗效方面，ORlENTAL研究重现了CASPIAN研究的结果，而且在数值上显示出更优的生存获益趋势。患者中位PFS期达到6.3个月，中位OS期达到14.8个月，12个月OS率达到60.8%,24个月OS率达到26.2%0这项研究纳入的患者数量较CASPIAN研究免疫治疗组（61例）的样本量更大，而且更能够代表真实研究中中国广泛期小细胞肺癌患者的特点，为度伐利尤单抗联合化疗一线治疗中国广泛期小细胞肺癌提供了可靠的真实世界证据支持，并为国内的临床实践提供了重要的循证医学证据。03、小细胞肺癌免疫治疗迎来首个5年生存数据2023年，小细胞肺癌免疫治疗迎来了首个5年生存数据。在几项关于广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗的In期研究中，免疫治疗联合化疗的2年生存率非常相似，均为20%30%,3年OS率为15%20%左右，优于同期化疗对照组。5年生存率方面，免疫治疗联合化疗达到了12%,虽然没有同期化疗对照的数据，但是我们看到免疫联合化疗5年OS率明显超越了历史对照数据（2%左右），这一结果再次证实免疫治疗为广泛期小细胞肺癌患者带来了持久的生存获益，这是在化疗时代难以想象的。但是我们也不得不承认，能够达到免疫治疗持久获益的患者非常有限，仅大约10%左右，从分子特征、肿瘤微环境特征以及临床特征分析确定持久获益的人群至关重要。同时，对于不能达到持久获益的人群，我们也需要进一步探索更加高效的治疗策略。04、小细胞肺癌一线治疗新策略虽然免疫治疗为广泛期小细胞肺癌带来了显著的生存获益，从2个月左右提升到4.7个月以上，但是获益程度仍然有待提升，成为目前重要的探索方向。2023年WCLC公布了提升广泛期小细胞肺癌免疫联合治疗疗效的重要探索成果ETER701研究,这项研究成为2023年小细胞肺癌治疗领域最耀眼的突破。我们牵头的这项ETER701研究是小分子多靶点抗血管药物与免疫和化疗联合治疗在小细胞肺癌领域的首次尝试。安罗替尼是经临床研究证实的对复发小细胞肺癌有效的治疗药物，而且早在2019年就在中国获得附条件批准用于小细胞肺癌三线及后线治疗。基础研究上的发现也提示免疫联合抗血管药物具有协同作用。ETER701研究为3组设计以安罗替尼联合PD-Ll抑制剂BenmeIStObart和标准化疗作为试验缜4药组）另外2个治疗组为安慰剂+安罗替尼+EC化疗（3药组）和安慰剂+安慰剂+EC化疗（化疗组I主要研究终点包括PFS期和OS期。这项研究于在2020年3月启动,纳入了来自中国的72家研究中心的738例患者。在2023年WCLC上,我们报告了4药组和化疗组的初步结果。研究经过14.0个月的中位随访，发现4药组和化疗组的中位PFS期分别为6.93个月和4.21个月。与化疗相比，4药治疗让广泛期小细胞肺癌的疾病进展风险下降了68%o4药组和化疗组的中位OS期分别为19.32个月和11.89个月,与化疗组相比，4药组的OS期延长了7.4个月,可以降低38%的死亡风险。在ORR方面,4药组也具有明显的优势，达到81.3%,化疗组为66.8%o同时我们也看到4药DoR达到5.75个月，优于化疗组的3.09个月。在安全性方面，两组在3级的治疗相关不良事件（TRAEs）上的发生率是相似的。ETER701研究是免疫治疗联合化疗基础上增加多靶点抗血管药物治疗模式在广泛期小细胞肺癌治疗中的首次成功，而且让广泛期小细胞肺癌的OS期达到了近20个月的新高度，成为迄今为止小细胞肺癌患者OS期的天花板。同时4药治疗让PFS突破了6个月的瓶颈，ORR和DoR也获得一致的改善。这项研究让我们看到，打压肿瘤细胞的同时，重塑肿瘤细胞赖以生存的微环境，可以让临床上素有顽疾之称的小细胞肺癌患者生存期得到进一步的延长，这是科学发展医疗进步的体现，也将成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的新选择。05、新药为小细胞肺癌带来治疗新希望因具有通过CD3诱导T细胞增殖活化，定向杀伤肿瘤细胞的独特作用机制，并在复发小细胞肺癌的治疗中展露出不俗疗效，新型的靶向DLL3的双特异性T细胞连接器成为治疗小细胞肺癌的网红。2023年WCLC公布了Tarlatamab治疗复发小细胞肺癌的DeLLphi-301研究结果。这项研究是一项开放标签的11期研究。研究分为三个阶段，第一阶段对接受Tarlatamab两个剂量水平患者的疗效和安全性进行了评价，第二阶段只对接受Tarlatamab选定剂量的患者进行评价（第一阶段和第二阶段接受选定剂量的患者直到100例），第三阶段则针对缩短住院监测时间且接受选定剂量的患者。主要研究终点是ORR0研究在Iomg和IOomg两个剂量组分别有100例和88例患者可评估两组的ORR分别为40%和32%,DoR>9个月的患者在10mg治疗组和100mg治疗组中的占比分别为55%和57%o10mg组和100mg组中位PFS期分别为4.9个月和3.9个月，10mg组的中位OS期为14.3个月，100mg组的中位OS期尚未达到。两组的6个月OS率分别为73%和71%,9个月OS率分别为68%和66%o我们看到Tarlatamab治疗复发小细胞肺癌具有持久的抗肿瘤活性，而且安全性容易管理，成为复发小细胞肺癌治疗的新希望。这项研究结果同期发表在新英格兰医学杂志XTheNewEnglandJournalofMedicine）,成为最具潜力的复发小细胞肺癌治疗的选择,2023年12月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受Tarlatamab的上市许可申请,并授予优先审查权，意味着Tarlatamab可能成为复发小细胞肺癌治疗的突破o另外，对于比较Tarlatamab与标准方案治疗复发小细胞肺癌的In期研究以及一线免疫治疗后联合PD-L1抑制剂进行维持治疗的探索也将开启。Tarlatamab也让DLL3作为治疗靶点备受关注，众多针对DLL3靶点的双特异性抗体、三抗、CAR-T.CAR-NK等也正在进行早期的探索。ADC药物的发展也成为小细胞肺癌的新希望。DS-7300是一款靶向B7-H3的ADC药物。小细胞肺癌中高表达B7-H3,提示B7-H3可能参与小细胞肺癌免疫逃逸机制，是小细胞肺癌潜在的治疗靶点。2022年，在治疗晚期实体瘤的I期研究中QS-7300表现出了对复发小细胞肺癌令人鼓舞的疗效，因此也成为小细胞肺癌治疗的新秀。在2023年WCLC中更新的数据显示，在可评价的接受6.4mg/kg剂量的21例小细胞肺癌患者中,ORR为52.4%,中位PFS期和OS期分别为5.6个月和12.2个月，这些结果使得DS-7300成为小细胞肺癌领域极具前景的治疗选择。总结最近几年，小细胞肺癌的治疗一直在不断进步。从现有免疫治疗获得更多证据支持和新的免疫治疗策略诞生,到最近双特异性T细胞连接器和ADC药物的问世，都在改变着小细胞肺癌的治疗格局，为小细胞肺癌患者带来更多希望和治疗选择。