最新抗结核药物超说明书用法专家共识更新版要点.docx

最新抗结核药物超说明书用法专家共识更新版要点摘要2018年中华医学会结核病学分会组织撰写了抗结核药物超说明书用法专家共识，较为全面地涵盖了抗结核药物超说明书使用的相关内容，是临床工作者在无可替代情况下超出药物说明书抗结核治疗用药的依据，也是对超说明书用药情况的良好规范，对临床工作具有良好的指导作用。4年来，随着国内外研究成果的不断报道，抗结核治疗药物有所调整，多种药物的使用方法也已有所改进。为此，中华医学会结核病学分会对抗结核药物超说明书用法专家共识进行了更新。本共识对异烟脱、利福霉素类药物（利福平、利福喷丁）、氟瞳诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星）、利奈嘎胺、氯法齐明、贝达瞳咻、德拉马尼、氨基糖昔类药物（链霉素、阿米卡星）、B-内酰胺类药物（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）共9类13种药物的超适应证、超剂量用法、超用药途径、超适用人群等的内容进行了整理与修订，并按照GRADE证据分级方法进行了证据质量分级和推荐强度的系统评价，供我国结核病防治工作者借鉴与参考，以规范用药、合理治疗、提升疗效，更好地实现患者获益。结核病仍然是危害人类健康的主要传染性疾病之一。2022年世界卫生组织（WHO）全球结核病报告显示Ll,2021年全球结核病发病率近20年来首次上升，而且耐药结核病患者数、结核病死亡人数均较前上升。我国结核病疫情仍然非常严重，不仅是全球30个结核病高负担国家之一，也是耐多药结核病(multi-drugresistanttuberculosis,MDR-TB)/利福平耐药结核病(rifampicindrug-resistanttuberculosis,RR-TB)高负担国家之一1。目前抗结核药物研发仍严重不足，对结核病特别是耐药结核病的治疗带来很大影响。研究证实，多个抗感染药物对结核病具有良好的治疗效果，且已被国内外指南共识推荐为结核病和耐药结核病治疗药物2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,但抗结核治疗的适应证及用法未纳入说明书范围内。在临床实践中，部分抗结核药物的使用方式、剂量、疗程、适用人群等与说明书相比已有所不同，这些使用情况也超出了说明书。超说明书用药是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法12。为规范我国抗结核药物治疗中超说明书用药，中华医学会结核病学分会在2018年发布了抗结核药物超说明书用法专家共识13。该共识较为全面地涵盖了抗结核药物超说明书使用的相关内容，成为临床工作者在无可替代情况下超出药物说明书使用一些抗结核药物的依据，也有效地限制及防止了药物的不合理应用，对临床工作起到了良好的指导作用。随着近几年国内外在结核病治疗方面研究成果的不断报道，抗结核治疗用药已有调整，多种药物的使用方法也已有所改进。为此，中华医学会结核病学分会于2022年10月启动了抗结核药物超说明书用法专家共识(2023版)的修订工作。本次共识修订主要增加和修订了以下几个方面的内容：(1)以近期国内外权威指南或共识用药推荐、循证医学证据支持为基础，以近期发表在权威学术期刊或已发表的有一定科学根据的研究结果为依据，对各药物超说明书用法进行证据等级、推荐强度的审核及更新；（2）增加了贝达瞳咻、德拉马尼两种药物超说明书使用内容；（3）删除了加替沙星、阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素三个临床已不再用于抗结核治疗的药物；（4）增加了部分药物预防性抗结核治疗等内容。共识制订方法学：（1）共识制订工作组：本指南制订工作组由结核科、呼吸内科、儿科等多个学科，及临床流行病学、药理学专家共同组成。（2）文献检索:系统检索PUbmed/Medline、Embase>CochraneLibrary中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和中文科技期刊全文数据库，检索时间截至2022年12月10日。共识方法学组在共识修订启动后对各专家团队进行方法学培训，培训内容包括文献检索策略的制订、文献筛选、证据提取和评价。（3）证据质量和推荐强度：采用WHO推荐的证据质量分级和推荐意见分级的评估、制订及评价（gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE）方法，对证据的质量（表1）和推荐意见的分级（表2）进行评估。（4）共识制订工作组多次召开在线共识会议，对本共识内容进行了充分的讨论，对于推荐强度等级、证据质量级别征询全体专家意见，获得70%以上的参与者认可作为通过。第一章异烟胧异烟脱lSOniaZid,H）是一种酰脱衍生物，对结核分枝杆菌（MyCe）bacteriumtuberculosis,MTB）具有高度选择性杀菌作用，对其他细菌几乎无作用。其组织穿透性好，主要用于肺内和肺外结核的治疗，也用于结核感染人群的预防治疗14。一、说明书摘要151 .国内批准的适应证：（1）异烟脱与其他抗结核药联合，适用于各型结核病的治疗，包括结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）以及其他分枝杆菌感染。（2）异烟脱可用于MTB感染的预防。2 .用法用量：（1）异烟明片：口服。治疗结核病：成人与其他抗结核药合用，5mgkg-ld-l,最高0.3gd;或15mgkg-ld-l,最高0.9gd,每周23次。儿童10-20mgkg-1d-l,不超过0.3gd,1次/d;某些严重结核病患儿用量可高达30mgkg-1d-1（最高剂量为0.5gd）,但要注意肝功能损害和周围神经炎的发生。预防：成人0.3gd,1次/d;儿童口服IOmgkg-1d-1,不超过0.3gd,1次/d。（2）异烟肺注射液：肌肉注射、静脉注射或静脉滴注：国内极少肌肉注射，强化期肺结核、重症肺结核或不能口服用药的患者一般采用静脉滴注的方法，用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后使用。成人0.30.4gd或5-10mg-l41；儿童1015mgkg-1d-1,不超过0.3g/d。急性粟粒型肺结核或TBM患者，成人1015mgkg-1d-1,不超过0.9g/d。采用间歇疗法时，成人0.60.8g/次，每周23次。（3）局部用药：雾化吸入：雾化吸入，0.10.2g/次，2次/d;局部注射（胸膜腔、腹腔或椎管内250-200mg次。3 .不良反应：主要为周围神经炎及肝脏毒性，其他不良反应还包括变态反应、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少及高铁血红蛋白血症等。严重肾损伤患者应减量使用。二、超说明书用药5,6,7,131.超适应证16,1748:(1)异烟助耐药结核病：高剂量异烟脱可治疗异烟月井耐药结核病患者(2B)o(2)MDR/RR-TB：高剂量异烟明可用于短程MDR/RR-TB治疗方案(2B)o2 .超剂量用法13,14,19,20,21：(I)异烟脱耐药结核病：WHO指南认为异烟脱耐药结核病可应用高剂量异烟阴(IO15mgkg-1d-l)继续治疗，但不能当作核心药物对待Ell(2B)o(2)MDR/RR-TB：高剂量异烟脱(10-15mgkg-1d-l)被WHO推荐为MDR/RR-TB短期化疗方案中强化期用药之一，疗程46个月Ell(2B)o(3)TBM：强化期(36个月)使用高剂量异烟胱(1620mgkg-1d-l)治疗(2B)。3 .超用药途径7,14,16,17,18,19,20,21,22：(1)雾化吸入23：治疗气管支气管结核：异烟脱注射液0.1g/次，雾化吸入1020min/次，12次/d(2B)o(2)支气管内给药23,24：治疗支气管结核：通过支气管镜注入异烟肿注射液，020.3g/次，每周1次，疗程一般为48周(2B)o治疗空洞性肺结核及MDR-TB:通过支气管镜注入异烟肺注射液0.20.3g/次,每周1次，和其他药物联合应用，疗程一般为8周左右(2B)。(3)淋巴结注射25：治疗纵隔淋巴结结核：超声支气管镜引导下纵隔淋巴结穿刺注射异烟朋注射液，0.102g/次，12周1次，淋巴结较前明显缩小时停用(2D)；治疗颈部淋巴结结核：颈部淋巴结穿刺注射异烟肿注射液，用法同前(2D)26o(4)鞘内注射：治疗TBM：椎管缓慢注入异烟助注射液0.1g/次，次/周，疗程视脑脊液蛋白及颅内压改善情况而定(2027,28。(5)空洞内注射：治疗空洞性肺结核：经皮向肺空洞内注入异烟脱注射液0.1g次，1次凋,共48次(2D)o(6)胸腔注射、心包注射：结核性胸膜炎患者胸腔积液引流后：胸腔注射异烟肿注射液0.3g/次，每周2次29。结核性心包炎患者心包积液引流后：心包注射异烟脱注射液02g次，每周2次30。结核性脓胸引流后：胸腔注射异烟月并注射液03g次，每周24次，共36周31(2D)o(7)超声透皮给药：将含有异烟胧注射液0.1g的贴片在病灶最接近皮肤处固定，使用超声电导仪透入，1次d,4周为一个疗程，可连续治疗12个疗程32,33,34(2D)o患者异烟联乙酰化代谢的快慢不一可影响疗效或发生不良反应，有条件应进行血药浓度检测。值得注意的是，长期使用该药需定期复查血常规、肝肾功能，观察视力及四肢末梢的感觉功能。局部用药应与全身用药保持一致，否则无法达到有效的治疗剂量。第二章利福霉素类药物利福平利福平(RifamPicin,R)为利福霉素类半合成广谱抗菌药，该药对MTB.麻风分枝杆菌和部分NTM在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用；对部分需氧革兰阳性菌、革兰阴性菌也具有良好的抗菌作用；对军团菌属作用亦良好；对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均有抑制作用,属浓度依赖性抗菌药物。一、说明书摘要35利福平有口服和注射液2种剂型。1.国内批准的适应证：（1）利福平胶囊或片剂：与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，包括TBM的治疗。与其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗。与万古霉素（静脉）可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。利福平与红霉素联合方案可用于军团菌属严重感染。用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌；但不适用于脑膜炎奈瑟菌感染的治疗。（2）利福平注射液：患者不能耐受口服治疗时，作为利福平口服制剂的替代。与其他抗结核药联合用于治疗各种类型结核病，包括初治、进展期的、慢性的及耐药病例。其他感染：与其他抗生素联合用于治疗军团菌属及重症葡萄球菌感染。2,用法用量：（1）利福平胶囊或片剂:空腹口服。治疗结核病:成人450600mgd,1次d,不超过1.2gd;1个月以上儿童1020mgkg-1d-l,1次d,不超过0.6gd°治疗脑膜炎奈瑟菌带菌者：成人5mgkg-1次-1,1次12h,连续2d：1个月以上儿童IOmgkgLd-l次-1,1次/12h,连续2d。（2）利福平注射液：仅供静脉滴注，需即配即用；不能肌肉注射或皮下注射。治疗结核病：成人10mgkg-1次-1,1次d,不超过0.6g/d；儿童10-20mgkg-1次-1,1次d,不超过0.6gdo治疗军团菌病或重症葡萄球菌感染：成人0.6L2gd,分24次给药。3.不良反应：可出现氨基转移酶升高、黄疸和肝肿大等，氨基转移酶多表现为一过性无症状性升高，在治疗过程中可自行恢复；老年人、嗜酒、营养不良者、原有肝胆疾病患者易发生肝脏损害；利福平与异烟脱联用可增加肝毒性。消化道不良反应常见，包括上腹不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等，一般不影响继续用药。可出现头痛、嗜睡、眩晕、疲乏、肢体麻木、视力障碍、听力下降及共济失调等症状。过敏反应包括药物热、皮疹、尊麻疹、嗜酸性粒细胞增多、白细胞及血小板减少、凝血酶原减少、溶血、紫臧及急性肾功能衰竭等。二、超说明书用药1.超适应证5,6,7,21：1 I)MTB感染：WHo指南及我国指南推荐，MTB感染者可采用单用利福平或联合异烟脱的方案治疗，按常规剂量给药，疗程分别为4个月和3个月36,37,38(IC)o(2)异烟脱耐药结核病：2018年WHO指南推荐,含利福平方案(6REZLfx)用于治疗异烟脱耐药结核病(单耐药或多耐药,非MDR-TB)39(2C)o2 .超剂量用法：(1)TBM：600mg/d15mgkg-1d-l,可降低TBM病死率；(2)敏感结核病：1535mgkg-1d-l,可升高血药浓度，提高早期杀菌活性及培养转阴率，且安全性良好(2A)o3 .超用药途径5,6,7,13,21：(1)创口局部用药：治疗淋巴结核或结核性脓肿，将0.45g利福平粉针剂引流条置于自然破溃或手术切开的淋巴结核处(2B)。(2)支气管内给药：治疗气管支气管结核：异烟助注射液02g+利福平注射液0.15g+地塞米松注射液25mg经支气管镜注入，1次/周，疗程为48周(2B)。治疗空洞性肺结核：在支气管镜引导下，局部灌注含利福平等抗结核药物的凝胶进行介入治疗，每个空洞57ml凝胶，12次/周，疗程为48周（2B）o（3）雾化吸入：在全身化疗的基础上辅以雾化吸入可提高局部浓度及支气管结核的治疗效果。利福平注射液0.30g/次雾化吸入（不建议使用粉针剂型），12次d,疗程为12个月（2C）o（4）超声透皮给药34,40：含有利福平0.15g的凝胶贴片固定于患处，局部超声导入治疗，30min次，1次d,疗程为1530d（2D）o利福平可诱导肝微粒体酶活性，对多种药物代谢有影响，使用中应注意调整剂量35。此外，肝功能损害、乙醇中毒者慎用利福平；孕早期禁用利福平。间歇使用利福平较易引起过敏反应，建议慎用。禁忌采用利福平脱敏疗法，因其再发过敏的后果可能是致死性的。局部用药应与全身用药保持一致，否则不能达到有效的治疗剂量。利福喷丁利福喷丁（Rifapentine,R代）为利福霉素半合成广谱杀菌药，作用机制同利福平，体外对MTB有很强的抗菌活性，最低抑菌浓度比利福平强2-10倍。对多数革兰阳性菌有高度抗菌活性，对革兰阴性菌的作用差。对衣原体属的作用与红霉素、多西环素相仿，较利福平差；对耐甲氧西林葡萄球菌作用较差。利福喷丁的特点是半衰期长，tl/2为19.9h,是利福平的4.05倍。因此更适合直视督导下的短程化疗。一、说明书摘要411.国内批准的适应证：（1）与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，但不宜用于TBM的治疗。（2）适合医务人员直接观察下的短程化疗。（3）亦可用于非MTB感染的治疗。（4）与其他抗麻风药联合用于麻风治疗可能有效。2,用法用量：口服，成人06g/次（体重55kg者应酌减），空腹（餐前至少Ih）服用，1次d,12次/周，需与其他抗结核药联合应用，初始疗程一般为69个月。3.不良反应：较利福平轻微，少数病例可出现白细胞、血小板减少，丙氨酸转氨酶升高，皮疹、头晕、失眠等。胃肠道反应较少。未发现流感样综合征和免疫性血小板降低，也未发现过敏性休克样反应，如果出现这类不良反应需及时停药。二、超说明书用药1.超适应证：MTB感染：WHO指南及我国指南推荐，MTB感染者可联合异烟脱组成间歇方案预防性治疗，利福喷丁按常规剂量给药，每周2次,疗程为3个月36,37,38（IC）o2.超剂量用法：（1）敏感肺结核：国外报道含高剂量利福喷丁（1200mg,1次d）4个月缩短疗程的化疗方案治疗敏感肺结核获得成功42,43并被WHo更新指南推荐44,但因利福喷丁用量远超过我国药典规定，是否适用于我国还有待于临床试验研究来证实45（2D）。（2）1次/周的高剂量利福喷丁用于MTB感染的预防性治疗：WHO等发布的结核潜伏感染治疗指南以及美国疾病预防控制中心推荐3HP方案（异烟助联合利福喷丁,各0.9g/次，1次/周，共12次）的预防性治疗中使用高剂量利福喷丁46,47,48o但我国临床研究显示其安全性结果不一49,50,51,52,有待进一步大样本随机对照的临床试验研究（2D）o利福喷丁与利福平等有完全交叉过敏性；肾衰竭/血液透析：无需调整剂量（约17%通过肾脏排泄）。利福喷丁可诱导肝微粒体酶活性，对多种药物代谢有影响，使用中应注意调整剂量41。不建议用于HIV感染者，因利福喷丁不宜与大部分抗逆转录病毒药合并使用。第三章氟瞳诺酮类药物左氧氟沙星左氧氟沙星（Levofloxacin,Lfx）是人工合成的三代喳诺酮类药物，抗菌作用广谱，对革兰阴性菌疗效好。一、说明书摘要531.国内批准的适应证：适用于18岁及以上敏感革兰阴性菌和革兰阳性细菌引起的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤软组织以及口腔科、耳鼻喉科、眼科、皮肤科等感染和淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、宫颈炎等。2,用法用量：（1）左氧氟沙星片：口服，成人0.1g次，23次/d;病情较重者，最大剂量可增至06gd,分3次口服。另外，可根据感染的种类及症状适当增减。（2）左氧氟沙星注射液：稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静脉滴注。成人0.2g/次，23次/小根据感染的种类及症状可适当增减。或遵医嘱。（3）左氧氟沙星氯化钠注射液：静脉滴注，成人03g次，12次/d;根据感染的种类及症状可适当增减。3.不良反应：主要包括消化系统（恶心、呕吐、腹部不适、腹泻等）、肌腱炎和肌腱断裂、过敏反应、肝功能异常、神经系统（偶有震颤、麻木感、视觉异常、耳鸣、幻觉、嗜睡等）、Q-Tc间期延长、血糖紊乱，白细胞减少及血小板减少等。二、超说明书用药5,6,7,9,21左氧氟沙星通过抑制MTB脱氧核糖核酸旋转酶A亚单位，阻止DNA的复制和转录而杀菌,对MTB有较强的抗菌活性,为杀菌剂。目前是MDR/RR-TB治疗方案中的重要药物之一。(一)超适应证54,55,561 .敏感结核病：对于初治和复治敏感结核病，在一线抗结核药物不能组成有效治疗方案时，可考虑使用左氧氟沙星57(IB)o2 .异烟助耐药结核病：左氧氟沙星推荐用于治疗异烟脱耐药但左氧氟沙星敏感的结核病39,58(2D)o3 .MDR/RR-TB：目前WHO及我国指南将左氧氟沙星归为MDR/RR-TB治疗的核心药物，在氟口奎诺酮类药物中应首选左氧氟沙星59(IB)o4 .耐药、重症及难治性TBM：左氧氟沙星治疗RR-TBM和MDR-TBM的推荐同上21。对于重症及难治性TBM,左氧氟沙星可提高疗效60(2D)o(二)超剂量用法1 .成人敏感结核病61,62：(1)初治肺结核：口服或静脉滴注，用量为500-750mgd,疗程一般为6个月(2C)o(2)复治肺结核：口服或静脉滴注，用量为500750mgd,疗程一般为8个月(2C)。肺外结核病可以适当延长疗程。2 .成人异烟脱耐药结核病39：口服或静脉滴注，500-750mgd,疗程为69个月(2A)o3 .成人MDR/RR-TB63：口服或静脉滴注。体重30kg患者，10-15mgkg-ld-l或750lOOOmgd,l次/d;体重为3045kg的患者,750mgd,1次/d;体重45kg的患者，1OOOmgd,1次次(IB)；疗程为924个月。对于合并肾功能衰竭或透析患者应根据肌酎清除率调整剂量，肌酢清除率30mlmin,剂量为750lOOOmg次，每周3次，不可每日使用。4 .耐药、重症及难治性TBM63：RR-TBM,MDR-TBM参照以上推荐。治疗重症及难治性TBM:口服或静脉滴注,成人、212岁儿童20mg-l41,1次/d,疗程为36个月(2D)o(三)超适用人群儿童和青少年敏感结核病、MDR/RR-TB14：5岁以上儿童及青少年建议左氧氟沙星剂量为1015mgkg-ld-l,1次/d,口服；5岁儿童建议左氧氟沙星剂量为1520mgkg-ld-l,分2次口服(2B)o初治和复治敏感肺结核疗程分别为6和8个月，肺外结核病疗程适当延长，MDR/RR-TB疗程为924个月(2B)o左氧氟沙星作为治疗结核病的核心药物之一，被推荐用于多种耐药结核病治疗，也是常用于敏感结核病调整方案的治疗药物之一。需要注意的是,WHO推荐剂量及国外研究使用剂量(15-20mgkg-1d-l)64,65,66高于我国指南共识推荐剂量，是否适用于我国尚待研究。尽管WHO推荐左氧氟沙星可用于儿童耐药结核病的治疗，但5岁或体重10kg的儿童需慎用。妊娠及哺乳期妇女慎用。对氟瞳诺酮类药物过敏者禁用。有心脏病、精神病史者、癫痫病史者慎用。左氧氟沙星在肝功能损伤时无需减量，肾功能损伤时需减量使用。由于我国瞳诺酮类药物耐药基础水平高，使用时应注意奎诺酮类药物的药物敏感性结果。莫西沙星莫西沙星（MOXiflOXaein,Mfx）为具有广谱作用和抗菌活性的8-甲氧基氟喳诺酮类药物。莫西沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸杆菌、非典型微生物和军团菌有广谱抗菌活性。一、说明书摘要671.国内批准的适应证：用于治疗成人（，18岁）敏感细菌所引起的下列感染：急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、非复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性腹腔内感染、鼠疫、不伴有输卵管卵巢或盆腔脓肿的轻至中度盆腔炎性疾病等。2,用法用量：（1）盐酸莫西沙星片：成人剂量、疗程和给药方法：盐酸莫西沙星片的剂量为0.4g（口服），每24小时1次。治疗的持续时间取决于感染的类型。老年患者：老年患者不必调整用药剂量。肝损害：轻中度肝功能受损的患者（ChildPughA级或B级）与健康志愿者或肝功能正常的患者血浆药物浓度在临床上无明显差别。肾损害：肾功能受损的患者和慢性透析，如血液透析和连续卧床腹膜透析的患者无需调整剂量。（2）盐酸莫西沙星氯化钠注射液：成人剂量、疗程和给药方法：静脉滴注，04g/次，1次川。推荐输液时间应为90mio从静脉切换口服时，无需调整剂量。老年患者、肝损害、肾损害患者调整同口服剂型。3.不良反应：恶心、腹泻、头痛、头晕、肌腱断裂、关节痛、肝毒性、Q-Tc间期延长、光敏反应及血糖异常等。二、超说明书用药莫西沙星通过抑制MTB脱氧核糖核酸旋转酶A亚单位，阻止DNA的复制和转录而杀菌，对MTB具有较强的抗菌活性，为杀菌剂。(一)超适应证5,6,7,10,13,14,211 .敏感结核病：对于初治和复治敏感结核病，在一线抗结核药物不能组成有效治疗方案时，可考虑使用莫西沙星(建议优先选用左氧氟沙星)62,68,69(IB)o在2022年更新的WHo药物敏感结核病的治疗指南11及多个缩短疗程的研究报道42,43,70中推荐与利福喷丁等药组成4个月的治疗方案(2B)。2 .MDR/RR-TB：WHO及我国耐药结核病治疗指南推荐为MDR/RR-TB长程方案的核心药物之一，也是MDR/RR-TB短程治疗方案中的基本药物2,43,56,71,72(IB)o3 .耐药、重症及难治性TBM：莫西沙星治疗MDR/RR-TBM和广泛耐药(extensivelydrugresistant,XDR)-TBM的推荐同上2；对于重症及难治性TBM,莫西沙星尤其是高剂量莫西沙星(800mg/d)可提高TBM的疗效73(2B)o(二)超剂量用法5,6,7,10,13,14,211 .成人敏感结核病43,62,68,69：初治肺结核:莫西沙星用量为400mg/d,疗程一般为6个月(2C)o复治肺结核：莫西沙星用量为400mg/d,疗程一般为8个月(2B)。肺外结核病可以适当延长疗程。2 .成人MDR/RR-TB：400-800mg/d,1次d,口服或静脉滴注，疗程为924个月71,74,75(2A)o3,耐药、重症及难治性TBM:耐药TBM剂量同上。治疗重症及难治性TBM：口服或静脉滴注，成人400800mgd,1次d,疗程为36个月(2B)o（三）超适用人群5,6,7,10,13,14,21儿童及青少年敏感结核病（2B）、MDR/RR-TB14（1D）：口服，I（Tl5mgkg-1d-l,1次d,最大量不超过400mg/do初治和复治敏感肺结核疗程分别为6和8个月，肺外结核病疗程适当延长。MDR/RR-TB疗程为920个月。需要注意的是，WHO所推荐用于MDR/RR-TB莫西沙星的剂量14及国外研究建议剂量54,74,75,76,77均高于我国推荐剂量，高剂量莫西沙星是否适用于我国尚待研究。莫西沙星可能引起Q-TC间期延长，但也有报道并不引起Q-TC间期延长78。莫西沙星与贝达噬咻、德拉马尼、氯法齐明和克拉霉素等延长Q-Tc间期的药物联用时，应密切监测心电图的变化。尽管WHo推荐莫西沙星可用于儿童耐药结核病的治疗，但5岁或体重L0kg的儿童须慎用。对高龄或体弱患者注意菌群失调及腹泻。妊娠及哺乳期妇女慎用。对氟口奎诺酮类药物过敏者禁用。有精神病史者、癫痫病史者慎用。使用时应注意氟噬诺酮类药物的药物敏感性结果。第四章利奈嘎胺利奈哇胺（LineZOlid,Lzd）是人工合成的嗯噗烷酮类抗菌药物，主要用于治疗革兰阳性球菌引起的感染。一、说明书摘要791.国内批准的适应证：（1）院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐药的菌株）或肺炎链球菌引起院内获得性肺炎。（2）社区获得性肺炎，由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）引起的社区获得性肺炎。（3）复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感或耐药的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。（4）非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。（5）万古霉素耐药的屎肠球菌感染，包括伴发的菌血症。利奈噗胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。2,用法用量：利奈嚏胺片或利奈噗胺注射液：（1）院内获得性肺炎、社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症、复杂性皮肤和皮肤软组织感染；非复杂性皮肤和皮肤软组织感染：儿童：口服或静脉滴注，101-1次1,1次8h,建议连续治疗1014d：成人和青少年（12岁及以上）：口服或静脉滴注，600mg次，1次12h,建议连续治疗1014d。（2）万古霉素耐药的屎肠球菌感染，包括伴发的菌血症：儿童：口服或静脉滴注，101即1次1,1次8h,建议连续治疗1428d0成人和青少年（12岁及以上）：口服或静脉滴注,600mg次，1次12h,建议连续治疗1428d°（3）MRSA感染的成年患者：利奈噗胺600mg次，1次/12h进行治疗。（4）当从静脉滴注给药转换成口服给药时无需调整剂量。3 .不良反应：骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少）、周围神经炎和视神经炎等。二、超说明书用药利奈哇胺抗MTB的作用机制为与核糖体50S亚基结合,抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。体外实验和动物研究均显示了其良好的抗结核活性，其抗MTB的最低抑菌浓度为0.125L000mgL,对敏感菌株和耐药菌株具有同等活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用80。临床研究结果显示，含利奈哇胺方案治疗MDR-TB和XDR-TB取得了良好的治疗效果81。利奈噗胺已被WHo推荐为治疗耐药结核病的核心药物之一2,82o在我国耐药结核病化学治疗指南（2019年）5和利奈哇胺抗结核治疗专家共识80中，将利奈隆胺推荐为治疗MDR/RR-TB、XDR-TB.耐药、重症及难治性TBM的核心药物和重要药物。（一）超适应证5,6,7,9,10,13,14,16,17,18,20,21,22,80,831.MDR/RR-TB、准广泛耐药结核病（pre-extensivelydrugresistanttuberculosis,pre-XDR-TB）XDR-TB72,84,85,86：为耐药结核病治疗方案的核心药物之一，目前广泛用于耐药结核病的治疗（1B）。2.耐药TBM,经病原学确诊或临床高度疑似的重症TBM（明显的意识障碍、持续高热及反复惊厥、顽固性颅高压、脑膜脑炎型、脊髓型）或常规抗结核方案治疗效果不佳的难治性TBM（2D）o（二）超剂量用法5,6,7,9,10,13,14,16,17,18,20,22,80,83L成人RR/MDR-TB、Pre-XDR-TB及XDR-TB：口服或静脉滴注均可。（1）降阶梯疗法:利奈嚏胺初始剂量为600mg次,2次/d,46周后减量为600mg次,1次/5如果出现严重不良反应时还可减为300mgd,甚至停用；总疗程为924个月（2C）o（2）中低剂量疗法:利奈哇胺剂量为600mgd,如果出现严重不良反应时可减为300mgd,甚至停用；可同时服用维生素B6及甲钻胺；总疗程为924个月。近期多项研究结果显示，使用利奈唾胺600mgd,总体疗效及安全性较好81,86,87,88(2D)o2 .儿童MDR/XDR-TB14：根据近年来的最新研究结果，2022年WHO建议利奈哇胺可用于任何年龄的儿童。具体用法：口服，按体重用药，为了儿童方便服用可将利奈噗胺600mg成人片剂溶解于10ml水中，相当于60mgmlo(1)5<7kg：625ml/次,1次/d;(2)7<10kg：2.5ml/次，1次/d;(3)10<16kg:2.5ml/次，1次/d;(4)16v24kg：5ml/次,1次/d;(5)24<36kg:5ml或半片/次，1次/d;(6)36<46kg:7.5ml或0.75片/次，1次川。3<5kg儿童应使用150mg利奈嚏胺分散片溶解于10ml水中，2.5ml/次，1次/d(2D)o3 .耐药、重症及难治性TBM：RR/MDR-TB、Pre-XDR-TB及XDR-TB参照以上推荐剂量和疗程。利奈理胺治疗重症及难治性TBM的推荐剂量为：成人、12岁及以上儿童，利奈哇胺注射液静脉滴注600mg次，1次12h,或口服利奈哇胺600mg次，2次/d(2C)o需要注意的是，利奈喋胺不良反应较多见且与剂量相关81,86,87,88,89,90,引起的血液系统不良反应(血小板减少、贫血、白细胞减少)一般发生在治疗后2个月91,视神经炎一般在治疗56个月出现，周围神经炎也较常见。因此，应注意密切监测患者血常规、视力等。轻至中度肝功能不全患者及肾功能不全患者无需调整剂量。第五章氯法齐明氯法齐明(Clofazimine,CfZ)是-一种吩嗪类化合物，抗菌作用可能通过干扰麻风杆菌的核酸代谢并与其DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶,阻止RNA的合成，从而抑制细菌蛋白的合成，发挥其抗菌作用，主要用于麻风病的治疗。一、说明书摘要92氯法齐明目前在我国只有软胶囊口服剂型。1.国内批准的适应证：（1）作为治疗瘤型麻风的选用药，通常应与氨苯飒联合使用。（2）与利福平或乙硫异烟胺联用于耐飒类药物的菌株所致的感染。（3）也可用于红斑结节性麻风反应和其他药物引起的急性麻风反应。（4）亦可与其他抗结核药合用于艾滋病患者并发非典型分枝杆菌感染。2 .用法用量：（1）耐氨苯飒的各型麻风，口服，50100mg/次，1次d,与其他一种或几种抗麻风药合用。（2）伴红斑结节麻风反应的各型麻风伴神经系统损害或皮肤溃疡者，口服lOO3OOmgd,待反应控制后，逐渐递减至100mg/d。（3）成人最大量不超过300mg/d。儿童剂量尚未确认。3 .不良反应：皮肤黏膜色素沉着为其主要不良反应，大部分患者在治疗结束后数月或数年逐渐消退。可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡红色，且可通过胎盘使胎儿着色，但未有致畸报道。约70%80%的患者皮肤有鱼鳞病样改变。个别患者可产生眩晕、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮肤瘙痒、皮肤色素减退及阿斯综合征。二、超说明书用药研究结果显示，氯法齐明为杀菌药，与多种抗结核药物有协同作用，具有多种抗MTB作用机制93,对耐药MTB也有一定的抗菌作用；含氯法齐明方案治疗MDR-TB的疗效较好，且不良反应小，耐受性好94,95,96。WHO于2016年起将其归为MDR-TB治疗的核心药物之一，并作为MDR-TB短程治疗方案中的基本药物82。我国指南推荐氯法齐明为长程治疗方案中的核心药物，初始耐多药结核病短程治疗方案中的必备药物。（一）超适应证5,6,7,9,10,13,14,16,Ylt18,20,22,83,971 .MDRRR-TB>XDR-TB:作为方案的核心药物，用于长程及短程治疗方案，并在多个缩短疗程的研究方案中采用72,94,98,99（IB）o2 .初治、复治、单耐药和多耐药结核病不能构成有效方案者（IC）。3 .肝肾功能损伤不能组成有效方案者（IC）。（二）超剂量用法5,6,7,9,10,13,14,16,17,18,20,22,83,971.成人MDR/RR-TB及XDR-TB：（I）降阶梯疗法：氯法齐明初始剂量为200mg/d,8周后减量为100mg/d；总疗程为924个月（IB）。（2）100200mg/d,口服；应全疗程给药，总疗程为924个月（IB）。与食物同服可减少胃部不适并改善吸收，研究认为其疗效与剂量相关93,100,101o4 JLBMDR/RR-TBRXDR-TB：推荐儿童剂量为1mgkg-1d-l,最大剂量为200mg/d。如果需要较低的剂量，可以隔日给药，不宜将软胶囊打开。儿童接受氯法齐明治疗时应每月检查心电图，观测Q-TC间期是否延长。应告知儿童及其监护人皮肤颜色的变化，如能耐受，氯法齐明应全疗程给药（2C）o5 .耐药、重症及难治性TBM：MDR/RR-TB及XDR-TBM参照以上用法推荐。虽然氯法齐明穿透血脑屏障的研究数据有限，但仍认为其可用于中枢神经系统感染，治疗重症及难治性TBM的推荐剂量为：100-200mg/d,口服,全疗程给药（2D）o肾功能异常患者无须调整剂量，严重肝脏疾病患者谨慎使用或需要减少剂量5o孕妇避免应用，哺乳期妇女不宜应用。氯法齐明可引起Q-TC间期延长，但也有研究认为对Q-Te间期无影响L1021o如同时使用贝达喳咻、德拉马尼、莫西沙星和克拉霉素等延长Q-TC间期的药物时，建议密切监测心电图的变化。第六章贝达喳琳贝达口奎咻（Bedaquilin,Bdq）是一种二芳基口奎咻类抗分枝杆菌药物，为近50年来第1个上市的抗结核新药，其作用为抑制分枝杆菌ATP（5一三磷酸腺甘）合成酶,其抗MTB活性强、临床疗效较好、安全性良好103,104o2016年12月，我国食品药品监督管理总局批准贝达喳咻在中国有条件的上市。目前在国内外指南中推荐为MDR/RR-TB治疗的核心药物。一、说明书摘要105贝达口奎咻目前只有片剂口服剂型。1 .国内批准的适应证：（1）耐多药肺结核不能组成有效的化疗方案时。（2）广泛耐药肺结核前期，即对氟唾诺酮类或二线注射药物（卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素）耐药的耐多药肺结核。（3）广泛耐