最新PARP抑制剂药物相互作用管理中国专家共识要点.docx

最新PARP抑制剂药物相互作用管理中国专家共识要点摘要聚腺甘二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）是近年上市被美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐用于上皮性卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤治疗的药物。大多数PARPi通过细胞色素P450晦代谢，因此与肿瘤患者常用的其他药物之间存在广泛的相互作用。文章通过组建包括药学专家、临床专家、方法学专家等人员的共识工作组，按照确定临床问题、资料检索评价、德尔菲法形成共识意见，最终形成PARPi相互作用管理的指导性专家意见，为临床医务人员提供实践参考。【关键词】恶性肿瘤；聚腺昔二磷酸核糖聚合酶抑制剂；药物相互作用；专家共识聚腺甘二磷酸核糖聚合酶抑制剂（POlyADP-ribosepolymeraseinhibitors,PARPi）是一类新型抗肿瘤靶向药物，自2018年首个PARPi奥拉帕利在中国上市以来，目前己有4个PARPi（奥拉帕利、尼拉帕利、氟嗖帕利、帕米帕利）在中国获批，主要用于卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌及乳腺癌易感基因（breastcancersusceptibilitygene,BRCA）突变或同源重组修复基因（homoIogOUSreCOmbinatiOnrePair,HRR）突变的其他肿瘤的治疗。大多数PARPi（奥拉帕利、氟嗖帕利、帕米帕利）通过肝药酶代谢，与其他药物之间存在广泛的药物相互作用，在临床使用过程中易被忽视，从而造成不良反应增加或疗效下降。本共识系统总结中国上市PARPi的相互作用资料，形成相关共识意见，为临床医务人员在PARPi相互作用管理工作方面提供参考。一、共识制定说明本共识针对中国上市的PARPi（奥拉帕利、尼拉帕利、氟噗帕利、帕米帕利）与肿瘤患者常用药物（镇痛药、止吐药、镇静催眠药、抗凝药物、抗菌药物）的相互作用，根据以下流程形成共识内容：（1）确定临床问题，明确PARPi与目标药物之间是否存在相互作用；（2）搜索、筛查、整理和评价相互作用相关资料；（3）根据资料信息提示，通过德尔菲法形成共识意见.1 .人员组成：本共识编写组由50位多学科的专家组成，其中33位为药学专家、16位为临床相关专家、1位为方法学专家。另外，由4位研究生组成资料整理组，负责研究资料的收集和整理。2 .利益冲突管理：所有参与共识编写的人员均需通过项目组提供的利益冲突表来申报与项目内容相关的利益冲突。经项目指导委员会审核，所有项目成员均不存在利益冲突，故允许全程参与。3 .证据获取：本共识证据资料来源于药品说明书、文献资料、药物相互作用数据库。药物相互作用数据库包括MedSCaPe（DrUgbank数据库中药物药代动力学/药效动力学特点及药物对代谢酶、转运体等的影响，通过机制分析，推测是否存在相互作用。根据中国国家食品药品监督管理局2012年发布的药物相互作用研究指导原则、美国食品药品监督管理局2006年发布的药物相互作用试验指导原则新草案、国际人用药品注册技术协调会议2006年发布的药物相互作用：试验设计、数据分析对剂量和说明书的作用,新药研发上市前，根据药物体外对代谢酶和转运体的影响情况，对有必要开展体内研究的药物，选用推荐的最强抑制剂/诱导剂、最敏感或最特异性底物等代表性药物研究即可。因此，文献和药品说明书通常只列举常见代表性药物的相互作用，数据库会包含更多药物的相互作用信息，但仍然很不全面，通过机制分析推断在全面了解药物相互作用中非常必要。4 .共识意见形成：共识意见由专家组成员通过对证据的公开讨论达成共识（80%及以上），意见出现分歧时通过德尔菲法进行修改和再次投票。该领域的文献数据均为非常规临床研究类，无法按照主流的证据质量评价体系来评估，因此专家组成员通过讨论将证据划分为高、中、低3个水平。5 .使用者与应用目标人群：本共识适用于各级医疗机构的医务人员，主要包括肿瘤相关科室的临床医师、临床药师等专业技术人员。应用的目标人群为使用PARPi的肿瘤患者。6 .共识的传播、实施与更新：共识制定组在共识发布后，通过学术期刊、学术会议、新媒体等途径进行传播和推广。计划根据PARPi新药上市、最新研究资料和临床需求等情况，对本共识进行更新，更新周期根据实际情况而定。二、PARPi相互作用机制PARPi相互作用机制主要包括：（1）合用药物/食物影响PARPi代谢酶/转运体，导致PARPi体内水平改变；（2）PARPi影响其他药物代谢酶/转运体，引起合用药物体内水平改变；（3）不良反应的叠加。三、PARPi相互作用管理共识意见共识意见1尽量避免将奥拉帕利与CYP3A强/中效抑制剂合用，如必须合用，则奥拉帕利应适当减量（I级证据）。合并使用CYP3A强抑制剂伊曲康嗖、CYP3A中效抑制剂氟康嗖可使奥拉帕利药时曲线下面积（areaundercurve,AUC）分别升高170%和121%。伊曲康嗖合用奥拉帕利相关3级及以上不良反应发生率（8.5%）高于单独使用奥拉帕利（3.4%）。因此，不推荐奥拉帕利与CYP3A强/中效抑制剂合用，如合用不可避免，有文献建议将奥拉帕利从标准剂量300mg2次/d下调至150mg2次/d（合用CYP3A中效抑制剂）、IoOmg2次/d（合用CYP3A强抑制剂）。避免将奥拉帕利与CYP3A强/中效诱导剂合用（I级证据）。合用CYP3A强诱导剂利福平，可使奥拉帕利的达峰时间（tmax）从1.49h缩短至0.78h,峰浓度（Cmax）下降71%,AUC降低87%。合用CYP3A中效诱导剂依非韦伦预期会使奥拉帕利AUC降低约60%。因此，不推荐奥拉帕利与CYP3A强/中效诱导剂合用，以免影响疗效。共识意见3避免将氟嗖帕利与CYP3A4强抑制剂合用，当必须使用CYP3A4强抑制剂时，建议停用氟噗帕利（I级证据）。与CYP3A4强抑制剂伊曲康喋合用时，氟哇帕利Cmax增加51%,AUC0t、AUCO8分别增加325%和381%o故说明书推荐，当必须使用CYP3A4强抑制剂时，可以停用氟嗖帕利；在停止使用CYP3A4强抑制剂至该药物清除57个半衰期后，可恢复氟喋帕利至原给药剂量和频率。长期使用CYP3A4强抑制剂的患者，PARPi可优选尼拉帕利或帕米帕利。共识意见4避免将氟嗖帕利与CYP3A4中效抑制剂合用，如合用不可避免，则氟喋帕利应适当减量（I级证据）。CYP3A4中效抑制剂氟康噗使氟哇帕利Cmax升高至1.32倍，AUC0t、AUCO8分别增加至2.05和2.10倍，故不推荐氟喋帕利与CYP3A4中效抑制剂合用。当必须合用时，有文献建议氟喋帕利从标准剂量150mg2次/d下调至50mg2次d.共识意见5避免将氟嗖帕利与CYP3A4强诱导剂合用（I级证据）。CYP3A4强诱导剂利福平使氟哇帕利Cmax、AUC0t、AUCO8分别降低至32.0%、10.4%和10.4%。因此，说明书指出应避免将氟嗖帕利与CYP3A4强效诱导剂合用。共识意见6帕米帕利可以与CYP3A强/中/弱抑制剂合用，且无需调整剂量；与CYP3A强诱导剂、CYP2C8强抑制剂合并使用应谨慎（I级证据）。帕米帕利经CYP2C8、CYP3A代谢，CYP3A强诱导剂利福平对帕米帕利的CmaX影响较小，但使AUC0t、AUCo8分别下降38%和43%。因此，帕米帕利与CYP3A强诱导剂合用会导致帕米帕利疗效下降，合用应谨慎"YP3A强抑制剂伊曲康嚏不影响帕米帕利的AUC,因此，帕米帕利与CYP3A强/中/弱抑制剂合用时不需调整剂量；因未获得帕米帕利与CYP2C8强抑制剂/诱导剂之间的药物相互作用数据，合用时应谨慎。奥拉帕利、尼拉帕利和P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）强抑制剂/强诱导剂合用时，应加强对不良反应和疗效的关注，必要时可调整奥拉帕利、尼拉帕利剂量（II级证据）。奥拉帕利、尼拉帕利是P-gp底物，目前缺乏人体奥拉帕利、尼拉帕利和P-gp强抑制剂/强诱导剂相互作用的药代动力学研究数据。但从机制角度，奥拉帕利、尼拉帕利和P-gp强抑制剂/强诱导剂合用将增加或降低奥拉帕利、尼拉帕利体内水平，因此，MedSC叩e、DDInter数据库均纳入了该类相互作用。四、常用药物与PARPi相互作用及处理推荐1 .止吐药共识意见8使用奥拉帕利的患者，不推荐使用阿瑞匹坦、奈妥毗坦、地塞米松（I级证据）；使用5羟色胺3（5-hydroxytryptamine3,5-HT3）受体拮抗剂、甲氧氯普胺、沙利度胺、奥氮平的患者，应加强对疗效和不良反应的关注（11I11级证据）。奥拉帕利通过CYP3A4/5代谢，而阿瑞匹坦、奈妥毗坦为CYP3A4中效抑制剂，地塞米松为CYP3A4强诱导剂，合用会影响奥拉帕利的体内代谢。奥拉帕利说明书明确指出：避免合用CYP3A强/中效抑制剂，如必须合用，则奥拉帕利剂量应减量；避免合用CYP3A强/中效诱导剂，如无法避免，则奥拉帕利疗效可能降低。因此，不推荐合用阿瑞匹坦、奈妥毗坦、地塞米松。如临床上需使用地塞米松，应关注奥拉帕利疗效。必须使用神经激肽1（neurokinin-1,NK-D受体拮抗剂的患者，推荐使用相互作用较小的福沙匹坦和罗拉匹坦，同时应加强对奥拉帕利不良反应的关注，福沙匹坦为CYP3A4弱抑制剂、罗拉匹坦为P-gp抑制剂，二者分别抑制奥拉帕利的代谢和排泄，合用奥拉帕利不良反应可能增加。奥氮平、沙利度胺为CYP2B6底物，奥拉帕利为CYP2B6抑制剂，合用奥氮平、沙利度胺不良反应可能增加，应加强对不良反应的关注。此外，沙利度胺和奥拉帕利存在骨髓抑制的不良反应风险叠加，应加强对血常规的监测。5-HT3受体拮抗剂与奥拉帕利合用，便秘的风险增加，合用时应加强对便秘的关注。甲氧氯普胺主要经CYP2D6、CYP3A4代谢，合用时与奥拉帕利竞争代谢酶CYP3A4,可能导致奥拉帕利代谢减慢，应加强关注奥拉帕利不良反应。共识意见9使用尼拉帕利的患者，可以安全使用阿瑞匹坦、福沙匹坦、地塞米松、奥氮平、甲氧氯普胺；但与罗拉匹坦、奈妥毗坦、5-HT3受体拮抗剂、沙利度胺合用时，应加强对不良反应的关注（1111I级证据）。尼拉帕利是P-gp底物，与P-gp抑制剂罗拉匹坦、奈妥毗坦合用时，排泄下降，不良反应可能增加，因此需要加强对尼拉帕利不良反应的关注。5HT3受体拮抗剂、沙利度胺与尼拉帕利合用时便秘和骨髓抑制风险增加，注意加强对便秘的关注和血常规的监测。阿瑞匹坦、福沙匹坦、地塞米松、奥氮平、甲氧氯普胺与尼拉帕利之间没有己知或机制上的相互作用，可以安全合用。共识意见10使用氟噗帕利的患者可以安全使用罗拉匹坦、奥氮平；不推荐使用阿瑞匹坦、奈妥毗坦、地塞米松（I级证据）；必须使用NK；拮抗剂的患者，推荐优先使用罗拉匹坦，其次为福沙匹坦，使用阿瑞匹坦、奈妥毗坦时氟嘎帕利推荐适当减量；使用5-HT3受体拮抗剂、沙利度胺、甲氧氯普胺的患者，应加强对不良反应的关注（1111I级证据氟喋帕利通过CYP3A4代谢，地塞米松为CYP3A4强诱导剂，合用氟嘤帕利代谢加快，疗效下降，故氟喋帕利说明书明确指出“临床用药中建议避免同时使用CYP3A4强诱导剂”。如临床上需使用地塞米松，应关注奥拉帕利疗效，必要时加大奥拉帕利剂量。阿瑞匹坦、奈妥叱坦为CYP3A4中效抑制剂,文献指出CYP3A4中效抑制剂氟康嗖可使氟喋帕利Cmax、AUC0t、AUCo8增加12倍，故建议氟喋帕利与CYP3A4中效抑制剂合用时减量至50mg2次/do福沙匹坦为CYP3A4弱抑制剂，可能引起氟噗帕利不良反应增加，但影响程度较小，使用中应加强对氟嘎帕利不良反应的关注。5-HT3受体拮抗剂、沙利度胺和氟噗帕利合用便秘和骨髓抑制风险增加，注意加强关注便秘和血常规。罗拉匹坦、奥氮平与氟噗帕利之间没有已知或机制上的相互作用，可以安全合用。甲氧氯普胺主要经CYP2D6、CYP3A4代谢，合用时与氟喋帕利竞争代谢酶CYP3A4,可能导致氟噗帕利代谢减慢，应加强对奥拉帕利不良反应的关注。共识意见11使用帕米帕利的患者，可以安全使用阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥毗坦、甲氧氯普胺、奥氮平；使用地塞米松（I级证据）、5HT3受体拮抗剂（II级证据）、沙利度胺（11I级证据）时应注意加强关注疗效和不良反应。帕米帕利通过CYP3A代谢，合用CYP3A强诱导剂地塞米松，会导致帕米帕利代谢加快，应注意帕米帕利疗效可能下降。5HT3受体拮抗剂与帕米帕利合用时便秘风险增加，沙利度胺与帕米帕利合用时骨髓抑制风险增加。帕米帕利通过CYP2C8.CYP3A代谢，对单一代谢酶的依赖性较小，CYP3A抑制剂对帕米帕利的影响较小，故可以与CYP3A4中效抑制剂阿瑞匹坦、奈妥哦坦，CYP3A4弱抑制剂福沙匹坦安全合用。罗拉匹坦、甲氧氯普胺、奥氮平与帕米帕利之间无已知相互作用，可以安全合用。2 .镇痛药共识意见12所有PARPi均可以和常用镇痛药合用，但均应加强对便秘、出血及其他不良反应的关注（HIn级证据）。吗啡/塞来昔布是P-gp底物，奥拉帕利是P-gp抑制剂，合用吗啡/寒来昔布会导致排泄下降，不良反应可能增加。羟考酮经CYP3A4/5、CYP2D6代谢，曲马多经CYP2D6、CYP3A4、CYP2B6代谢，两者竞争奥拉帕利的代谢酶，可能导致奥拉帕利的代谢减慢，应加强对奥拉帕利不良反应的关注。芬太尼、美沙酮是P-gp抑制剂，奥拉帕利、尼拉帕利是P-gp底物，合用可能使奥拉帕利、尼拉帕利代谢减慢，不良反应增加。PARPi均可引起血小板下降，说明书中的发生率为13.8%50.8%.而出血是非笛体抗炎药的常见不良反应，两类药物合用，出血风险增加，合用时需加强关注。此外，所有PARPi和阿片类药物合用都存在便秘增加的风险，合用应加强监测。3 .镇静催眠药共识意见13奥拉帕利与地西泮、阿普哇仑、三哩仑、扎来普隆、（右）佐匹克隆合用，氟噗帕利与地西泮合用，及帕米帕利与三嚏仑合用时,应加强对PARPi和（或）合用药物不良反应的关注（IIIn级证据）。地西泮为CYP3A抑制剂，奥拉帕利、氟喋帕利经CYP3A代谢，合用可能引起奥拉帕利、氟嚏帕利不良反应增加。三嗖仑是CYP2C8抑制剂，帕米帕利经CYP2C8、CYP3A代谢，合用时帕米帕利代谢减慢“CYP3A参与阿普嚏仑、（右）佐匹克隆、三噗仑、扎来普隆代谢，奥拉帕利、氟嗖帕利也经CYP3A代谢，合用竞争性抑制，可能导致不良反应增加。4 .抗菌药共识意见14奥拉帕利可与B-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖昔类、莫西沙星、（左）奥硝嚏、万古霉素、米卡芬净安全合用；避免与环丙沙星、红霉素、克拉霉素、甲硝唾、三睫类抗真菌药物合用（I级证据）；与左氧氟沙星、阿奇霉素、利奈嗖胺、卡泊芬净合用时应加强对奥拉帕利不良反应的关注（1110级证据）。伏立康嘎、泊沙康喋、伊曲康嗖、克拉霉素为CYP3A4强抑制剂，氟康噗、环丙沙星、红霉素、甲硝嗖为CYP3A4中效抑制剂，与经CYP3A4代谢的奥拉帕利合用，将影响奥拉帕利代谢，导致其体内水平增加。左氧氟沙星是P-gp抑制剂，阿奇霉素是CYP3A4抑制剂、P-gp抑制剂，卡泊芬净是CYP3A抑制剂、P-gp抑制剂，与奥拉帕利合用将影响奥拉帕利代谢/排泄。利奈嚏胺与奥拉帕利及其他PARPi的相互作用主要为血小板抑制风险的叠加。共识意见15尼拉帕利可与B-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖甘类、环丙沙星、莫西沙星、甲硝嚏、（左）奥硝嗖、万古霉素、米卡芬净、氟康噗、伏立康嗖、泊沙康噗安全合用；与左氧氟沙星、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、利奈唾胺、伊曲康哇、卡泊芬净合用时，应加强对尼拉帕利不良反应的关注（11I11级证据）。左氧氟沙星、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、伊曲康嚏、卡泊芬净均为p-gp抑制剂，尼拉帕利是P-gp底物，合用时使尼拉帕利排泄减慢，不良反应可能增加。利奈噗胺和尼拉帕利均存在血小板减少风险，合用时应加强血小板计数的监测。B-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖甘类、环丙沙星、莫西沙星、甲硝噗、（左）奥硝嚏、万古霉素、米卡芬净、氟康噗、伏立康喋、泊沙康嗖与尼拉帕利没有已知相互作用，可以安全合用。共识意见16氟噗帕利可以与B-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖甘类、左氧氟沙星、莫西沙星、（左）奥硝嘎、万古霉素、米卡芬净安全合用；避免与环丙沙星、红霉素、克拉霉素、甲硝哇、三类抗真菌药物合用，必须合用时建议适当降低氟噗帕利剂量（I级证据）；与阿奇霉素、利奈嗖胺、卡泊芬净合用时应加强对氟嗖帕利不良反应的关注（11I11级证据）。环丙沙星、红霉素、克拉霉素、甲硝嗖、三噗类抗真菌药物均为CYP3A4强/中效抑制剂，与氟喋帕利合用使氟嚏帕利体内暴露增加。如与CYP3A4强抑制剂（克拉霉素、伏立康喋、泊沙康嗖、伊曲康噗）合用不可避免，则停用氟噗帕利；如与CYP3A4中效抑制剂（环丙沙星、红霉素、甲硝噗、氟康嗖）合用，有文献建议将氟喋帕利剂量调整至50mg2次d°阿奇霉素、卡泊芬净分别为CYP3A4、CYP3A抑制剂，抑制强度不明，应加强对氟噗帕利不良反应的关注。共识意见17帕米帕利可与除利奈喋胺以外的其他常见抗菌药物安全合用。虽然很多抗菌药物是CYP3A4抑制剂，但帕米帕利通过CYP2C8、CYP3A代谢，对CYP3A4的依赖性较小，与CYP3A强/中/弱抑制剂均可安全合用。利奈噗胺与帕米帕利的相互作用机制主要为血小板下降风险的不良反应叠加。5 .抗凝药共识意见18所有抗凝药与PARPi合用时，均需谨慎，应注意关注出血及其他不良反应（III11级证据）。抗凝药与PARPi的相互作用主要为出血风险的参加，PARPi的出血风险主要由血小板下降引起。另外，部分抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、替格瑞洛）为P-gp底物，与抑制p-gp的奥拉帕利合用时，抗凝药排泄减慢，不良反应可能增加。如患者因合并疾病需要长期使用上述口服抗凝药，建议选择除奥拉帕利以外的PARPi；如己使用奥拉帕利，抗凝药可以优选肝素类药物。共识意见19使用奥拉帕利的患者，谨慎使用华法林抗凝（II级证据）。华法林是CYP3A诱导剂，奥拉帕利通过CYP3A代谢，合用时奥拉帕利代谢减慢，不良反应可能增加。此外,CYP3A4参与了华法林的代谢，奥拉帕利可抑制/诱导CYP3A4,根据Drugbank数据库，奥拉帕利可能使华法林血清浓度增加。故使用奥拉帕利的患者应谨慎使用华法林。共识意见20长期使用替格瑞洛的患者，PARPi可优选帕米帕利（In级证据）。替格瑞洛为CYP3A、P-gp抑制剂，当与P-gp底物（奥拉帕利、尼拉帕利）合用时，奥拉帕利、尼拉帕利排泄减慢，不良反应可能增加。同时，由于奥拉帕利和氟嗖帕利主要经CYP3A代谢，替格瑞洛可抑制奥拉帕利和氟噗帕利代谢，引起体内浓度升高，不良反应增加。因此，已长期使用替格瑞洛的患者，PARPi可优选帕米帕利。五食物和中药与PARPi的相互作用及处理推荐西柚（汁）、酸橙（71'）是CYP3A强抑制剂，中药贯叶连翘（又称圣约翰草）为CYP3A、P-gp强诱导剂，可影响PARPi体内代谢，应避免食用。此外，芙朴冲剂、头花蓼也可诱导CYP3A4o某些中药或中成药也可抑制CYP3A4,如人参、银杏、益母草、淫羊蕾、杨梅酮、含黄酮类成分橙皮甘的芸香科中药（如陈皮、橘红、佛手）、含有吠喃香豆素成分的中药（如白芷、前胡、当归）等，均可抑制CYP3A4的活性。六、结语PARPi大多通过肝药酶代谢，与肿瘤患者很多其他常用药物均存在相互作用，临床用药过程中应注意审核，充分利用相互作用数据库,避免严重的药物相互作用，必要时调整药物用量。对于数据库未收录的相互作用，可结合药物代谢特点及对代谢酶的影响，从机制上推测是否存在潜在相互作用，加强用药过程的观察和监护，更好地保障PARPi的安全性和有效性。目前，针对中药、中成药与PARPi之间的相互作用尚缺乏相关研究，未来可进一步加强。