慢乙肝患者抗-HBc阳性的研究进展2024.docx

乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染后通常会表达三对抗原抗体系统，即乙肝病毒表面抗原(HePatitiSBSurfaceAntigenjHBsAg)>乙肝病毒表面抗体(Anti-hepatitisBsurfaceantibody,抗-HBs)、乙肝E抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)和乙肝E抗体(HepatitisBviruseantibody,抗-HBe)、乙肝核抗原(hepatitisBcoreantigen,HBCAg)和乙肝病毒核心抗体(HePatitiSBviruscoreantibody,抗-HBc)o其中HBCAg由于仅仅存在于完整的HBV颗粒(dane颗粒)和肝细胞核之中，在外周血液不易被测出，抗-HBC就成为“残缺”的半个。由于HBCAg在普通抽血检查不能被发现，研究者们就退而求其次，专注于抗-HBC及其在慢乙肝患者中的临床意义，并取得了诸多的进展，刷新了以往的认知，本文就此介绍如下。1 ,抗-HBC检测方法作为HBV感染后才产生的特异性抗体，抗-HBC出现早、持续时间长，但由于HBcAg与HBeAg在氨基酸序列上有一段相同的区域，两种蛋白的抗原性存在一定程度的交叉，为确保检查结果的特异性，一般医院的检验科抗-HBc检测多采用醮联免疫吸附法(EnZyme-LinkedImmunoSorbentASSay,ELISA)或化学发光法做定性报告，所得的抗-HBC为总抗体。近年新兴的全自动发光免疫分析检测法能得出抗-HBC的确切定量，包括抗.HBCIgM和抗-HBCIgG。前者为感染HBV后最早出现的特异性抗体,一般持续36个月，是判定急性乙肝的重要指标，若在血清中呈持续的高滴度，表明乙肝有慢性化倾向。若在慢乙肝中，抗-HBelgM高滴度，说明HBV复制活跃，传染性强；抗-HBClgG出现较晚，可持续存在数年至数十年，是既往HBV感染的标志，因此检测抗-HBCIgG升高具有流行病学调查意义。高滴度的抗-HBC（主要是IgM型），多表示近期感染。在急性HBV感染中，HBCAg可表达于感染的肝细胞表面，抗-HBC均可通过调节抗原表达而控制HBV感染，抗-HBClgM可用于诊断急性HBV感染；而低滴度的抗-HBc（主要是IgG型），多表示既往感染。慢乙肝者的血清抗-HBc水平显著高于HBV携带者。2 .单项抗-HBC阳性发生率国际单项抗-HBC阳性流行率如表1所示。在第五届中国研究型医院学会肝病专委会学术年会上，北京大学医学部庄辉院士介绍：我国单项抗-HBc阳性流行率为34.1%,且各年龄组随年龄的增长而升高，如20岁以上的健康人群单项抗-HBc的流行率为37.44%48.87%（表2）o表1国际单项抗-HBc阳性流行率欧美l%-4<-10%地区韩国8.9%中国34.1%200.7%21-401.9%年龄（岁）41-607.4%61-8017.1%>8024.2%InWHBV患若14.3%人群HCV/HBV患者40.5%免疫抑制剂、化疗患者11%-18.1%特点单峨杭HBCRl性流行率表2我国不同年龄组人群单项抗-HBC流行率<1«(9)ttfr（三）QmelN1163766154.093.494.69S*11909640S.S14.7143211844127610.6293IAS15-29427732S.0022Ja27.7O20-2SM9314O.S236.S944.4525-4194162937.4435.0I-39.S7W6215253640.7537J4M4.11XhM49303042.6B40.0545.32机61K52M245.7242.1749.Z745-292195144.2638JII49.7150-492623W48.8745.0SaM5559335916115I.S548.17-54.94台内Hl7752016334.1132.7J3543 .单项抗-HBC阳性的临床意义3.1 抗-HBC水平与肝组织炎症程度相关一项研究显示，抗-HBC水平与慢乙肝患者丙氨酸转氨酶(AIanineaminotransferase,ALT)和天冬氨酸转氨醮(Aspartateaminotransferase,AST)水平密切相关,在ALTV5倍正常值上限(UPPerlimitofnormal,ULN)时，ALT水平越高，抗-HBc同步升高，而ALT>5XULN时，抗-HBC水平差异则无统计学差异(P=0.95)o由于影响ALT、AST水平的非肝脏疾病众多，且约20%30%的慢乙肝在ALT正常时亦存在肝脏炎症反应，此时动态观察抗-HBc变化则可弥补ALT正常者的缺陷。近年一项多中心研究直接观察了抗.HBc水平与肝脏组织学炎症Knodell评分的关系显示，当慢乙肝患者ALT正常或12ULN轻度升高时，ALT与肝炎症程度不相关，而仅抗-HBC水平与之正相关(PVO.001),ROC曲线分析显示：诊断HBeAg(+)慢乙肝患者肝脏组织学中-重度炎症(HAl>5)的血清抗-HBc临界值为4.471OglOIU/ml,曲线下面积为0.87,诊断HBeAg(一)慢乙肝患者肝脏中-重度炎症者抗-HBC临界值也为4.471oglOIUml,曲线下面积=0.75。3.2 抗-HBC与肝纤维化:有研究显示，慢乙肝患者抗-HBC水平与肝脏组织纤维化程度正相关，且纤维化评分SO-I的患者血清抗-HBC水平明显低于S24组(HBeAg(+)和HBeAg(一),P值均V0.001),诊断HBeAg(+)患者明显纤维化(S>2)的抗-HBC临界值为4.581oglOIUml,AUROC=O.734,诊断HBeAg(一)患者明显纤维化的临界值为4.371oglOIUml,AUROC=0.707o3.3 抗-HBC与HBV母婴传播研究显示，即使采取了乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的联合免疫策略,HBV高病毒载量母亲所生婴儿仍有5%10%会发生HBV母婴传播。Roushan等观察了239例HBsAg阳性的母亲所生的328例婴儿,在出生后抗-HBC的变化情况，所有婴儿出生后均接受了联合免疫。结果发现，1215月龄时，44例婴儿抗-HBC和抗HBs双附性，21例单纯抗-HBc阳性。随访至24月龄时，t-HBc和抗-HBS双阳性婴儿中，41例抗-HBc检测不到；而单纯抗-HBC阳性的婴儿中，18例抗-HBC检测不到。随访至36月龄时，双阳性婴儿和单纯抗-HBC阳性的婴儿全部检测不到抗-HBC。这表明从母体经胎盘进入婴儿体内的抗-HBC可持续存在23年。3.4 抗-HBC定量用于预测抗病毒的疗效Yuan等的一项研究中,分析了49例接受阿德福韦酯(AdefOVirDipivoxil,ADV)治疗96周的HBeAg阳性的慢乙肝患者和48例接受PEG-IFN治疗24周的慢乙肝患者。研究发现，基线抗-HBC水平>29000IUml的患者，在接受ADV治疗后，HBeAg血清学转换率显著高于基线抗-HBcv29000IUml(43.8%vs6.1%)o此夕卜,基线抗一HBC水平>9000IUml者，在接受PEG-IFN治疗后HBeAg血清学转换率显著高于抗-HBC水平<9000IUml的慢乙肝患者(64.0%vs30.4%)°Fan等发表的一项回顾性分析，首次在大样本、高质量的慢乙肝队列基础上发现，基线抗-HBc定量可独立预测PEG-IFN或NAs治疗过程中的HBeAg血清学转换。研究结果显示，在PEG-IFN或NAs抗病毒治疗过程中，抗-HBC定量持续下降，发生HBeAg血清学转换的受试者的基线抗.HBc定量水平显著高于未发生HBeAg血清学转换的受试者。此外还发现，基线抗-HBC>4.41OglOIUml并且HBVDNAV91OglO拷贝/ml的患者，使用PEG-IFN或NAs治疗后，HBeAg血清学转换率分别为65.8%(5076)和37.1%(52/140)。认为抗小8。是与治疗效果相关的重要免疫学指标。3.5 停药时抗-HBc高水平与复发Chi等开展了一项前瞻性研究，针对100例达到停药标准的慢乙肝患者进行了平均2年半的随访，其中71%的患者在治疗前为HBeAg阳性，43%的患者接受了ETV或替诺福韦治疗。研究发现，治疗结束时抗-HBC水平较高和HBSAg水平较低的患者，停药后复发率较低。在停药后第4年，抗-HBC水平>1000IUml的患者中有21%临床复发，而抗-HBC水平<100IUml的患者中有85%临床复发。监测患者停药后抗-HBc的动态变化后发现，停药后临床复发的患者，在停药后抗-HBC即开始升高，而持续应答的患者则抗-HBC水平保持相对稳定。研究提示，t-HBc是较好的预测停药后临床复发的免疫学指标，可以用于筛选出适合停药的患者。3.6 抗-HBc与HBV再激活有研究显示，197例使用免疫抑制剂治疗的HBV自然清除的淋巴瘤患者进行随访(中位随访时间为57个月)，24例患者出现HBV再激活，Cox分析显示，随访开始时的基线抗-HBC水平越高(>6.411OgIOlU/ml)者，HBV再激活的风险越大(PvO.01)。ChamoITO对西班牙7个接种了HBV疫苗的肺移植团队进行调查，也发现给予移植单项抗-HBC(+)的供体时，受者可出现HBV活动。日本CaVigIia等研究IOo例抗-HBc阳性的移植供者中观察到，抗-HBC与肝HBV的共价闭合环状DNA(cccDNA)相关，肝内CCCDNA阳性的移植供者血清HBC-IgG中位水平显著高于cccDNA阴性的移植供者，在181例者中62例肝内检测出了cccDNA,且肝内CCCDNA水平与抗-HBClgG水平正相关。4 .单项抗-HBc阳性是否需要抗病毒目前认为，对HBsAg阴性、抗-HBC阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞的单克隆抗体)治疗药物时，可不待HBsAg阳转即应及时加用抗病毒药物。单项抗-HBC阳性患者，在不能预测使用新化疗药物或免疫治疗药物风险的情况下，亦需先抗病毒治疗；对HBSAg阴性、抗-HBc阳性、HBV-DNA阳性的隐匿性患者，应结合肝功能、肝纤维化指标、肝影像学或肝穿刺活检等结果,综合评估是否需抗病毒治疗。而仅仅单项抗-HBC阳性者，不能轻易认定为隐匿性HBV感染，只需要定期复查即可。由于抗-HBC非保护性抗体，若HBsAg阴性或小于10mIUml者,可接种乙型肝炎疫苗使机体产生抗体。总之，抗-HBC作为用于筛查HBV感染的传统标志物之一，虽被广泛用于临床，但定量检测在抗HBV治疗过程中的临床意义近来才被人们关注。抗-HBC还有助于识别未被发现的隐性HBV感染，临床应对其进一步进行HBV-DNA检测，以准确判断HBV的复制情况，从而为临床的诊断、治疗以及疗效的判断，提供准确及时的依据，尤其是对单项抗-HBC阳性者。参考文献：1.尹雪如,余格欣,侯金林,等.抗-HBC定量的临床意义与应用.临床肝胆病杂志,2019,35(10):2156-2158.2 .WangQ,KlenermanP,SemmoN.Significanceofanti-HBcaloneserologicalstatusinclinicalpractice.LancetGastroenterolHepatol.2023;8(2):123-134.3 .OthmanB,Al-NajjarMAA,OthmanD,etal.Prevalence,knowledgeofandattitudetowardshepatitisBvirusamongpregnantfemalesinJordan.JViralHepat.2020;27(ll):1108-1118.4 .JaroszewiczJ.LowriskofHBVreactivationinalargeEuropeancohortofHCV/HBVcoinfectedpatientstreatedwithDAA.ExpertRevAntiInfectTher.2020;18(10):1045-1054.5 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