2024晚期RET融合阳性非小细胞肺癌治疗.docx

2024晚期RET融合阳性非小细胞肺癌治疗肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌组织学类型。约1%2%的NSCLC患者存在RET融合,RET融合患者经传统治疗获益有限。在靶向治疗方法进入临床使用前，晚期RET融合阳性NSCLC患者的系统治疗方法参考驱动基因阴性NSCLC以含粕双药化疗为主。新型高选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼进入临床应用后，RET融合阳性NSCLC的诊疗有了突破性的进展。但中国幅员辽阔，诊疗流程并不统一，且对靶向治疗及相关副作用的处理认知水平不一。本文结合近期发表的晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版），简要归纳总结晚期RET融合阳性NSCLC的诊疗流程。1、RET基因概述RET基因位于染色体10q11.2上，已明确RET融合（重排）和RET点突变与肿瘤发生相关，NSCLC中的RET变异以融合（重排）为主,这一患者人群经传统治疗获益有限，2020年新型高选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼的相继获批和应用打破了RET融合阳性NSCLC靶向治疗的僵局，并在国内外NSCLC诊疗指南中被推荐。普拉替尼于2021年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为我国首个获批的高选择性RET抑制剂。2、需要检测RET融合的晚期NSCLC人群范围约1%2%的NSCLC患者存在RET融合。KIF5B是最常见的融合伴侣，约占所有RET融合的68.2%,其次为CCDC6（16.8%）和NCOA4（1.2%）oRET融合尤其多见于肺腺癌（占92.3%）、无吸烟史（63.0%81.8%）、较年轻人群（60岁，72.7%）和体力状态较好的患者（功能状态评分0分，61.3%）。获得性RET融合是其他驱动基因靶向治疗如EGFR/ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的继发耐药机制之一。获得性RET融合常见的融合伴侣为CCDC6,其次为NCOA4o共识意见1建议所有晚期/转移性NSCLC患者在进行首次基因检测时，应包括RET基因融合，以指导一线治疗选择（推荐等级：1A）o建议对其他驱动基因突变NSCLC患者靶向治疗进展后进行包括RET融合的基因检测，以指导后续用药选择（推荐等级：2）。3、RET融合阳性NSCLC的检测方法目前检测RET融合的方法有免疫组织化学（IH。、荧光原位杂交（FISH）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和第二代基因测序（NGS）oNMPA批准用于检测RET基因融合的方法有NGS和PCRo样本选择上，目前国内外指南推荐优先使用甲醛固定-石蜡包埋组织样本（FFPE方法），但其他标本类型特别是未经FFPE方法处理的细胞学样本也越来越多地被实验室接受。在肿瘤组织样本和细胞学样本无法获取或样本量不足时，推荐液体活检。液体活检标本来源有外周血、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等。共识意见2方法选择：建议优先使用包含RET基因的DNA-NGS检测。在NGS不可及的情况下，推荐选择RT-qPCR检测，在样本量较少或质量不佳时，可选择FISH检测（推荐等级:1A）ODNA-NGS检出RET5,端保留融合，建议通过RNA-NGS验证是否有活性（推荐等级：2）o（2）样本选择：建议优先选择组织学或细胞学样本，不可获取或不足时，可以考虑液体标本包括血液、癌性脑脊液和癌性胸腹腔积液（推荐等级：1A）o4、晚期RET融合阳性NSCLC的治疗普拉替尼和塞普替尼均得到了NCCN指南和中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南的一线和后线治疗推荐。此外还有多个高选择性RET抑制剂已进入临床研究阶段，包括TPX-0046、B0S-172738、TAS0953/HM06等。共识意见3对晚期RET融合阳性NSCLe患者,一线治疗推荐使用高选择性RET抑制剂如普拉替尼、塞普替尼。对既往接受过其他治疗方案的晚期NSCLC患者，后线治疗优先推荐使用高选择性RET抑制剂如普拉替尼、塞普替尼（推荐等级：1B）共识意见4对治疗前已有脑转移的RET融合阳性NSCLCz无症状的患者推荐选择有颅内抗肿瘤活性的高选择性RET抑制剂如普拉替尼、塞普替尼。治疗前有症状性脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者可考虑使用普拉替尼、塞普替尼联合局部治疗，并进行多学科讨论（推荐等级：2）。共识意见5其他TKI耐药后检出获得性RET融合阳性的晚期NScLC患者,建议其他TKI联合RET抑制剂作为治疗选择（推荐等级：2）o共识意见6在高选择性RET抑制剂不可及或不适用的情况下，一线治疗主要参考无驱动基因突变NSCLC治疗方案，推荐含粕类化疗±贝伐珠单抗方案（推荐等级：1B）o5、高选择性RET抑制剂耐药后的治疗选择关于耐药后治疗方案的选择，基于目前只有第一代RET-TKI获批，在无条件明确耐药机制或药物不可及情况下,根据疾病进展的类型（缓慢进展、局部进展、快速进展），结合既往EGFR突变/ALK重排治疗经验，驱动基因阳性NSCLC靶向治疗具有癌基因成瘾性，对于缓慢进展和局部进展患者停用靶向药物可能会出现暴发性进展，继续原有RET-TKI可能会给患者带来更多获益。两项11期RCT研究结果显示，对寡转移病灶进行局部巩固治疗可显著改善PFS和OS。共识意见7对RET-TKI继发耐药进展患者，建议再次活检明确耐药的分子机制，进行多学科讨论后确认治疗方案,鼓励患者参加相应的临床试验（推荐等级:1B）RET-TKI治疗后表现为寡进展的患者，建议在继续使用RET-TKI的基础上联合应用局部治疗；表现为无症状缓慢进展的患者，建议继续使用RET-TKI（推荐等级:1B）o6、晚期RET融合阳性NSCLC治疗过程中的常见不良事件管理RET抑制剂治疗过程中观察到的不良反应谱与EGFR/ALK/R0S1等TKI既往报告的数据存在相似之处，但也有其特异性。治疗过程中的不良反应管理是影响RET融合阳性NSCLC治疗效果的重要因素，需要及早规范处理。共识意见8在晚期RET融合阳性NSCLC治疗过程中对于不良反应的处理整体原则是：重视不良反应的监测、早诊断、早治疗，如果出现34级药物相关不良反应（间质性肺疾病2级及以上）,建议暂停正在使用的治疗药物，并请专科会诊和进行多学科讨论（推荐等级：1B）o参考文献1中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会，中华医学会杂志社肺癌研究协作组，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会.晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）J.中华肿瘤杂志，2023,45(12):991-1002.