2024放射性肠损伤营养治疗难点及对策.docx

摘要营养治疗是放射性肠损伤综合治疗中的关键组成部分，贯穿放射治疗以及放射性肠损伤治疗的整个过程。放射性肠损伤的临床表现复杂，既有营养不良和电解质失衡等代谢问题,更有肠梗阻甚至肠穿孔等需要外科处理的问题。营养治疗的难点在于准确地评估营养状况、把握营养治疗干预时机以及选择合理的营养通路。营养治疗过程中需要关注是否出现外科干预的指征，及时调整营养治疗的目的以及方式。放射性肠损伤是对腹盆腔及腹膜后肿瘤进行放射治疗后引发的肠道并发症，损伤范围累及小肠、结肠以及直肠1o尽管过去几年放射治疗的技术取得长足发展，但是放射性肠损伤发病率未见明显下降。约90%接受放射治疗的病人会出现不同程度消化道症状，50%的病人病情迁延3个月而转为慢性放射性肠损伤，并需要接受进一步治疗，严重影响放射治疗的质量及预后2o其损伤机制主要与肠道细胞尤其是上皮类细胞更新受到抑制，对电离辐射表现出的高敏感性有关。放射性肠损伤病人合并营养不良的发病率高，营养治疗是其综合治疗的关键组成部分。营养治疗的价值不仅局限于改善病人的营养状况，更在于纠正病人代谢紊乱，以及为后续可能的手术治疗提供良好的术前准备，降低手术并发症发生率，提高病人生活质量及延长生存期。本文将对放射性肠损伤的分类、诊断、治疗过程中的难点及其相关对策进行探讨。1放射性肠损伤的损伤机制以及分类放射性肠损伤分为急性放射性肠损伤和慢性放射性肠损伤。急性放射性肠损伤具有一定自限性,而慢性放射性肠损伤往往需要手术治疗。放射性肠损伤可见肠屏障功能的破坏及肠道通透性增加，这主要是由放射治疗直接破坏肠黏膜细胞之间紧密连接结构引起。另外，放射治疗还会引起肠黏膜上皮细胞损伤、血管内皮损伤、肠道干细胞功能障碍以及肠道菌群紊乱,这些损伤因素进一步加重肠屏障完整性的破坏3-4o1.1 急性放射性肠损伤急性放射性肠损伤发生在放射治疗过程中以及放射治疗结束后3个月内，是由辐射直接损伤快速增殖的肠黏膜细胞而引起。肠道功能性上皮表面积减少，导致脂肪、碳水化合物、蛋白质、维生素和胆汁酸盐的吸收不良和代谢障碍。此外,肠道的分泌功能和运动能力也下降，肠壁发生缺血，肠黏膜出现溃疡以及糜烂。临床症状包括恶心、呕吐、腹痛和腹泻，如果直肠黏膜和膀胱受到影响，则还伴有便血以及尿急症状。由于肠黏膜上皮细胞增殖和更新速度快，急性放射性肠损伤多能在放射治疗结束后逐渐恢复，具有一定的自限性，不影响放射治疗的完成，病人的消化道吸收功能以及营养状况也能得到改善。1.2 慢性放射性肠损伤慢性放射性肠损伤发生于首次放射治疗后3个月以上，可由急性放射性肠损伤迁延而来,也可为新出现的症状，是肠道闭塞性动脉内膜炎症以及肠黏膜广泛功能减退的结果。慢性放射性肠损伤临床表现缺乏特异性。最常见的表现形式为肠梗阻以及营养不良，此外还包括腹痛、腹泻、直肠出血、肠穿孔以及肠屡等。其显微镜下特征主要为不典型成纤维细胞增生和黏膜下层胶原沉积，内皮层进行性闭塞性动脉内膜炎。慢性放射性肠损伤会影响病人的预后，5年内约有12%的病人最终死于慢性放射性肠损伤及相关并发症50目前针对放射性肠损伤引起的肠梗阻尚无相关针对性药物治疗。因此，放疗科医生往往只能在放射治疗过程中经验性地减少放射剂量以及照射体积，但这会影响放射治疗的效果6外科手术是慢性放射性肠损伤合并肠梗阻的最终治疗措施，手术方案包括肠粘连松解、单纯肠管造口、病变肠管旷置或病变肠管切除等。病变肠管完整切除，保证吻合口切缘没有放射性损伤可减少术后病变再发可能,但也要避免切除过多正常肠管。此外,放射性肠损伤具有延迟效应、即急性放射性肠损伤的严重程度可以作为慢性放射性肠损伤的预测指标70因此，尽可能减轻肠管的急性放射性肠损伤，可降低慢性放射性肠损伤的发生率及严重程度。2 放射性肠损伤的诊断我国2014年接受放射治疗的病例为82.22万例，2019年增至125.96万例，而且这一趋势仍在继续增加80其中半数为接受腹腔或盆腔放射治疗者，通常为治疗宫颈癌、前列腺癌、结肠癌或胰腺癌者。同时治疗方案由单一的放射治疗向同步放化疗转变，这些因素导致放射性肠损伤的发病率和患病率持续升高。放射性肠损伤的诊断取决于临床表现以及辐射暴露史。需要注意的是，根据放射治疗病史和消化道症状，放射性肠损伤的诊断并不困难，但需要鉴别原发肿瘤复发或转移以及手术后腹腔粘连造成的肠梗阻。腹部CT以及磁共振检查有助于判断梗阻程度以及梗阻位置9,消化道和窦道造影检查可以发现肠管狭窄和评估瘦管。结肠镜或结肠造影检查有助于评价是否存在放射性结肠以及直肠损伤，是明确诊断最直接的检查手段。急性期可见结肠和直肠黏膜充血、水肿，血管纹理不清,甚至有溃疡形成，黏膜脆弱，触之易出血。慢性期可见黏膜水肿，苍白，呈颗粒状，较脆弱，并有明显黏膜下毛细血管扩张和肠管狭窄10L评估内镜下直肠病变严重程度的分级标准众多，目前应用最多的内镜评分体系是维也纳直肠镜评分口1,根据有无黏膜充血、毛细血管扩张、溃疡形成、狭窄形成以及黏膜坏死等内镜下典型表现，评分由0分到最高5分，在临床实践中显示出与C-反应蛋白等炎症指标及病情严重程度较好的一致性。3 营养不良是放射性肠损伤常见合并症放射性肠损伤病人治疗全程发生营养不良的风险均较高，肿瘤状态、小肠细菌过度滋生、短肠综合征、抑郁造成的食欲下降均为营养不良的原因，而发生梗阻、肠屡、消化道出血等并发症的病人更易出现营养不良12o营养不良会显著增加肿瘤病人的死亡率，降低生存质量13,而放射性肠损伤是导致接受放射治疗的肿瘤病人营养不良的重要原因之一。首先，部分癌症病人在放射治疗之前即处于营养不良状态，这会导致此部分病人治疗期间出现不良预后以及发生慢性放射性肠损伤的风险增大，死亡率也会增加。在一项系统回顾研究中发现，约有11%33%的肿瘤病人在开始行盆腔放射治疗之前即发生营养不良，而这部分病人接受放射治疗后有高达83%的病人在治疗期间体重明显下降14o在一项针对直肠癌术前接受新辅助放化疗人群的研究中，通过病人提供的主观整体营养状况评量表（PG-SGA）调查表评估病人行新辅助放化疗之前的营养状况，发现营养不良可导致治疗延迟，并且急性放射性肠损伤的发生率增加，表现为恶心、呕吐和腹泻的发生频率更高15o上述两项研究都强调了放射治疗之前关注病人营养状况的重要性。因此，营养干预的时机不仅是在放射治疗期间以及发生放射性肠损伤之后，对于存在营养风险的病人，营养治疗干预的时间点更应放在放射治疗之前。此外，慢性放射性肠损伤导致的短肠综合征或者功能性短肠综合征会显著降低病人肠道的消化以及营养吸收能力，并导致营养不良。目前,手术治疗仍然是慢性放射性肠损伤合并完全肠梗阻唯一的标准化治疗方案。由于病变肠管与周围组织（肠管、盆底）粘连致密，给手术带来很大困难。此外，放射性肠损伤往往累及多处肠管，形成多处狭窄，手术切除这些病变肠管，对部分病人会造成术后短肠综合征甚至肠衰竭16o短肠综合征所导致的营养问题主要包括腹泻、脱水、电解质吸收受损、电解质紊乱，特别是镁缺乏以及维生素B12和胆汁酸的代谢障碍。慢性放射性肠损伤导致的短肠综合征，与肠系膜血管疾病、外伤以及其他原因导致的短肠综合征又有不同。其不仅有肠管绝对长度缩短导致的有效吸收面积减少，剩余肠管往往还伴有黏膜绒毛萎缩、肠道运动障碍以及肠道内外分泌功能缺失。因此，即便剩余小肠的长度没有达到短肠综合征的诊断标准，营养不良以及营养代谢障碍的发生仍然普遍，部分病人甚至保留120180cm的小肠仍然无法摆脱肠外营养17o4 放射性肠损伤营养治疗难点及对策4.1 准确把握营养治疗适应证评估病人营养状况、筛查营养风险是进行营养干预的前提。目前临床上应用较为广泛的工具包括营养风险筛查-2002（NRS-2002营养不良通用筛查工具（MUST）和营养危险指数（NRIX上述营养风险筛查工具能较好地反映机体营养状况，并预测营养相关并发症的发生，但不能准确反映机体骨骼肌含量。近年来研究发现，骨骼肌消耗会显著影响机体的器官功能，增加并发症发生率以及病死率，对放射性肠损伤病人的临床结局产生不良影响口80与体重指数（BMI）等指标相比较，骨骼肌含量是更理想的营养指标，能更好地反映临床预后。遗憾的是，当前尚无针对骨骼肌进行准确定量的营养风险筛查工具。因此，考虑到骨骼肌消耗的重要意义，开发相关的营养风险筛查工具十分有必要。4.2 准确把握营养干预的时机对接受放射治疗的肿瘤病人不能等到腹泻出现后才开始营养治疗，而是建议进行围放疗期的全程营养管理。围放疗期是指从决定病人需要放射治疗开始至与本次放射治疗有关的治疗结束的全过程，包括放射治疗前、放射治疗中和放射治疗后3个阶段，且对存在营养风险或者存在营养不良的病人，均建议尽早启动营养治疗。这是应为营养不良会增加放射性肠损伤的发生风险、降低放射治疗的疗效、影响生活质量、增加医疗成本以及减少病人生存时间14,17等。急性放射性肠损伤在放射治疗后45周最多见，当病人存在营养不良，或者营养状况正常的病人禁食>7d,或者摄食不足（<正常量的60%）>10d,应开始给予病人肠内营养提供充足能量以及蛋白质。如果不能耐受肠内营养，则考虑给予病人肠外营养治疗18o对慢性放射性肠损伤合并不完全性肠梗阻的病人，应当尽早启动肠内营养并争取实施全肠内营养治疗。若肠内营养实施3d无法达到目标摄入量的60%,应补充性给予肠外营养治疗19O对慢性放射性肠损伤合并完全性肠梗阻病人，手术是最终手段20o对这部分病人，营养治疗的目的不仅在于改善营养状况，更是术前预康复治疗的关键环节，治疗方式以肠外营养为主，治疗期限应控制在2周之内，有证据表明，营养不良病人在接受胃肠手术前给予714d的肠外营养益处最大21,并且为避免严重营养不良病人发生再喂养综合征等并发症，肠外营养能量应逐渐增加。由于慢性放射性肠损伤手术创伤大、时间长，且术后胃肠功能恢复较慢，术前积极行营养治疗可有效降低术后并发症的风险。放射性肠损伤病人术后胃肠功能恢复较慢，术后早期往往需要肠外营养治疗，逐渐过渡至肠内营养治疗，肠内营养具体启动时间以及剂量要根据术中肠道的水肿与扩张情况以及术后胃肠功能恢复情况决定1,220笔者研究结果证实，对于存在营养风险、行择期腹部手术的术后病人，相对于逐步目标剂量肠内营养（GGEN）治疗方案，即刻目标剂量肠内营养（IGEN）治疗方案并未减少感染并发症发生，且IGEN会增加术后病人胃肠道不耐受事件的发生率23,提示术后营养支持不能操之过急，应逐步增加供给达到目标量。对肠功能恢复欠佳，或通过早期肠内营养无法达到能量目标的术后病人，笔者前期的研究结果证实,术后第3天早期补充性肠外营养在提供充足热量的同时，可显著降低感染并发症的发生率24-25o4.3 合理选择营养通路对发生慢性放射性肠损伤病人肠内营养实施之前应评估病人肠内营养应用条件。查体时的腹部叩诊，以及肠鸣音听诊，可以大体判断肠道动力情况。腹部CT可帮助了解梗阻位置以及病变范围。通过留置鼻肠管行小肠碘水造影检查，可以明确梗阻位置以及梗阻程度、评估肠道蠕动情况，以及提示梗阻原因。对于完全性肠梗阻，应考虑积极手术治疗。而对于不完全性肠梗阻，病人虽有腹胀、腹痛症状，但没有完全停止排气、排便，这种情况应考虑给予肠内营养治疗。肠内营养相较于肠外营养，主要有以下几点优势：(1)肠内营养有助于肠道黏膜上皮细胞的修复，并维持肠黏膜结构和屏障功能完整性，减少肠源性感染及肠道细菌易位的发生；(2)肠内营养可刺激胃肠道激素和消化液分泌，促进胃肠蠕动、胆囊收缩；(3)肠内营养技术及设备的要求相对较低，给药方便26o长期应用肠外营养,可能会导致胃肠道黏膜萎缩、肠壁变薄，甚至出现肝脏脂肪变性、肝脏胆汁淤积、肠道菌群易位等并发症。笔者的研究结果也发现，55例慢性放射性肠损伤的病人在接受全肠外营养15d后，仍然出现机体骨骼肌含量的明显下降，并且肠外营养使用期间骨骼肌含量下降与肠外营养使用时间有关27o但如果病人存在明显肠内营养禁忌证，如完全，性肠梗阻、高流量肠瘦以及消化吸收障碍等，全肠外营养或者部分肠内营养联合肠外营养依然是必要且有效的支持方法。4.4 注意控制腹泻对于放射性肠损伤病人,应注意控制其腹泻症状。急性放射性肠损伤在放射治疗后第45周最多见，损伤主要表现为广泛的肠黏膜炎症，直肠黏膜炎症常较重，易导致腹泻，并容易出现脱水和电解质紊乱。可给予洛哌丁胺或奥曲肽控制腹泻症状，膳食调理上推荐无乳糖、低脂及低渣饮食，并注意保证充足的热量以及蛋白摄入。而对于慢性放射性肠损伤，由于肠道纤维化以及小肠细菌的过度滋生，其腹泻往往与腹胀交替出现。因此，治疗腹泻的同时要注意避免诱发肠梗阻，可通过调整肠内营养剂型，调整肠内营养输注方式（持续管饲）以及合理使用止泻药物来控制腹泻症状。可溶性膳食纤维可延缓消化道排空以及改善粪便性状，可给予补充，建议摄入量为25-30gdo不溶性膳食纤维配方可能诱发肠梗阻，应避免使用。要素型肠内营养可帮助改善病人的粪便性状和排便次数，可给予使用2804.5 特殊营养素的治疗作用及价值评估营养治疗同时应注意特殊营养素的治疗作用及价值评估。谷氨酰胺作为一种非必须氨基酸，已被研究证实在各种肠道损伤中具有肠黏膜屏障保护、促肠黏膜增殖修复以及免疫调节作用290笔者团队的研究结果也显示，其发挥作用可能是通过增加肠道黏蛋白2（MUC2）以及溶菌酶的分泌，并增加抗炎细胞因子包括白细胞介素（IL）-4sIL-10.IL-13的表达有关30O因此，在放射性肠损伤治疗期间应通过肠内或肠外的方式补充谷氨酰胺。另外，可溶性膳食纤维在肠道代谢后产生的短链脂肪酸，能够维持肠道黏膜上皮细胞正常的代谢功能，并有助于抑制肠道炎症310肠道共生菌群与放射性肠损伤的关系正逐渐受到关注。肠道菌群紊乱在放射性肠损伤发病过程中具有一定的作用32,无论是补充益生元来改善肠道菌群结构33,还是行肠道菌群移植重建健康的肠道菌群环境34,二者均对放射性肠损伤显示出一定的治疗效果和前景。综上所述，放射性肠损伤病人的营养治疗应贯穿放射治疗以及放射性肠损伤治疗的全过程，把握正确的营养干预时机、选择合适的营养方式非常重要。营养治疗是放射性肠损伤综合治疗中的重要组成部分，其目的不仅在于改善病人营养状况，对需要外科手术的病人更是降低手术风险、减少术后并发症发生的必要手段。营养治疗过程中会面临诸多治疗难点，可结合诊疗经验以及病人的实际情况，制定符合病人特点的个体化营养方案，以获得理想的疗效。参考文献1中华医学会外科学分会胃肠外科学组,中国研究型医院学会肠外肠内营养学专业委员会.慢性放射性肠损伤外科治疗专家共识(2019版)J.中国实用外科杂志,2019,39(4):307-311.2Hauer-JensenM,DenhamJW,AndreyevHJ.Radiationenteropathy-pathogenesis,treatmentandprevention(J.NatRevGastroenterolHepatol,2014,11(8):470-479.3FanJtLinB,FanM,etal.ResearchprogressonthemechanismofradiationenteritisJ.FrontOncol,2022,12:888962.4RenH,WuQ,SunZtetal.ResearchprogressandtreatmentofradiationenteritisandgutmicrobiotaJ.RadiatOncol)2023,41(2):61-68.5JooJH,ParkJH,YoonSM,etal.Long-termoncologicandcomplicationoutcomesinanalcancerpatientstreatedwithradiationtherapyJ.JCancerResTher,2020,16(suppl)J94-200.6LeQTfShiratoH,GiacciaAJ,etal.EmergingtreatmentparadigmsinradiationoncologyJ.ClinCancerRes,2015,21(15):3393-3401.7HaleMF.Radiationenteritis:fromdiagnosistomanagementJ.CurrOpinGastroenterol,2020,36(3):208-214.8张辉,易俊林,姜威,等2019年中国大陆地区放疗人员和设备基本情况调直研究J.中国肿瘤,2020,29(5):321-326.9AlginOfTurkbeyB,OzmenE,AlginE.MagneticresonanceenterographyfindingsofchronicradiationenteritisJ.CancerImaging,2011,11(1):189-194.10LogeL,FlorescuC,AlvesA,etal.Radiationenteritis:DiagnosticandtherapeuticissuesJ.JViseSurg,2020,157(6):475-485.11MaTH1YuanZX1ZhongQH,etal.FormalinirrigationforhemorrhagicchronicradiationproctitisJ.WorldJGastroenterol,2015,21(12):3593-3598.12WebbGJ1BrookeR,DeSilvaAN.ChronicradiationenteritisandmalnutritionJJDigDis,2013,14(7):350-357.13ArendsJ.Malnutritionincancerpatients:Causes,consequencesandtreatmentoptionsJ.EurJSurgOncol,2023.doi:10.1016j.ejso.2023.107074.Onlineaheadofprint.14McGoughC,BaldwinC,FrostG,AndreyevHJ.RoleofnutritionalinterventioninpatientstreatedwithradiotherapyforpelvicmalignancyJ.BrJCancer,2004,90(12):2278-2287.15BaiSX,WangWL1ZhouHQetal.Aclinicalstudyonthenutritionalstatusofpatientswithlocallyadvancedrectalcancerduringchemo-radiotherapyJ.AnnItalChic2023,94:73-81.16KappusM1DiamondSlHurtRT,etal.Intestinalfailure:NewdefinitionandclinicalimplicationsJJCurrGastroenterolRep,2016,18(9):4817BolandEfThompsonJ,RochlingF,SudanD.A25-yearexperiencewithpostresectionshort-bowelsyndromesecondarytoradiationtherapyJ.AmJSurg,2010,200(6):690-693.18GrabenbauerGG,HolgerG.ManagementofradiationandchemotherapyrelatedacutetoxicityingastrointestinalcancerJ.BestPractResClinGastroenterol,2016,30(4):655-664.19HeideggerCRBergerMM,GrafS,etal.Optimisationofenergyprovisionwithsupplementalparenteralnutritionincriticallyillpatients:arandomisedcontrolledclinicaltrialJ.Lancet,2013,381(9864):385-393.20龚剑峰,朱维铭,虞文魁,等t研生放射性肠炎合并梗阻病变肠管切除术后早期并发症危险因素分析J.中国实用外科杂志,2013,33(7):571-575.21BozzettiF,GavazziC,MiceliR,etal.Perioperativetotalparenteralnutritioninmalnourished,gastrointestinalcancerpatients:arandomized,clinicaltrialJ.JParenterEnteralNUt02000,24(1):7-14.22WeimannA,BragaM,CarliF,etal.ESPENguideline:clinicalnutritioninsurgeryJ.ClinNutr,2017,36(3):623-650.23ZhangL,LiuY,GaoX,etal.Immediatevs.gradualadvancementtogoalofenteralnutritionafterelectiveabdominalsurgery:Amulticenternon-inferiorityrandomizedtrialJ.ClinNutr,2021,40(12):5802-5811.24GaoX,LiuY,ZhangLetal.Effectofearlyvslatesupplementalparenteralnutritioninpatientsundergoingabdominalsurgery:ArandomizedclinicaltrialJ.JAMASurg,2022,157(5):384-393.25GaoX,ZhangLZhangY,etal.Effectofearlyachievementofenergytargetbydifferentnutritionalsupportstrategiesonnosocomialinfectionsinpatientsundergoingmajorabdominalsurgery:asecondaryanalysisoftworandomizedclinicaltrialsJ.IntJSurg,2023,109:2680-2688.26BaiuI,SpainDA.EnteralnutritionJ.JAMA,2019,321(20):2040.27郑慧君.全肠外营养对骨骼肌蛋白质代谢的影响及机制研究D.南京:南京大学,2017.28OhkuraYtUenoM,ShindohJ1etal.Randomizedcontrolledtrialonefficacyofoligomericformula(HINEE-GEL®)versuspolymericformula(MEIN®)enteralnutritionafteresophagectomyforesophagealcancerwithgastrictubereconstructionJ.DisEsophagus,2019,32(5):doy084.29AndersonPM,LallaRV.GlutamineforameliorationofradiationandchemotherapyassociatedmucositisduringcancertherapyJ.Nutrients,2020,12(6):1675.30WangX,PierreJF,HeneghanAF,etal.GlutamineimprovesinnateimmunityandpreventsbacterialenteroinvasionduringparenteralnutritionJ.JParenterEnteralNUtr,2015,39:688-697.31GillPA,vanZelmMC,MuirJGfetal.Reviewarticle:shortchainfattyacidsaspotentialtherapeuticagentsinhumangastrointestinalandinflammatorydisordersJ.AlimentPharmacolTherf2018,48(1):15-34.32YangQQinB,HouW,etal.PathogenesisandtherapyofradiationenteritiswithgutmicrobiotaJ.FrontPharmacol2023,14:1116558.33Garcia-PerisRVelascoC,HernandezM,etal.Effectofinulinandfructo-oligosaccharideonthepreventionofacuteradiationenteritisi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