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2024两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识要点摘要两性霉素B(AmB)是临床治疗侵袭性真菌病(IFD)广谱强效的多烯类抗真菌药物。目前已有两性霉素B脱氧胆酸盐(AmB-D)及3种AmB脂质剂型，包括两性霉素B脂质体(L-AmBX两性霉素B胶状分散体(ABCD)和两性霉素B脂质复合物(ABLC)可供临床使用。根据临床在选择AmB不同剂型方面关注与困惑的问题，本共识结合国内外最新临床研究证据、指南、共识以及临床经验，针对AmB4种不同剂型的药剂学特点、抗真菌作用机制、药代动力学三效学、药物相互作用、适应证、用法用量、局部用药、不良反应防治等特点，明确AmB在IFD目标治疗的剂型与剂量选择，并对特殊人群的用法用量加以规范，为该类药物的临床决策与合理应用提供指导意见。两性霉素B(amphotericinBzAmB)是由结节链霉菌产生的、具有广谱强效特点的多烯类抗真菌药物。AmB通过结合真菌细胞膜麦角固醇形成孔隙和通道，以及对细胞膜的脂质过氧化损伤双重机制导致真菌细胞死亡,发挥杀真菌作用。两性霉素B脱氧胆酸盐;amphotericinBdeoxycholate,AmB-D)1959年获批上市至今60余年，在治疗侵袭性真菌病(invasivefungaldisease,IFD)中疗效确切。但由于AmB-D治疗窗窄,治疗剂量下便可出现肾毒性、电解质紊乱、输液相关不良反应等，使临床应用受到一定限制。为了减轻不良反应，更好地发挥AmB的临床疗效，国内外在20世纪90年代先后研发了3种AmB脂质剂型,包括两性霉素B脂质体（IiPOSOmalamphotericinB,L-AmB两性霉素B胶状分散体（amphotericinBcolloidaldispersion,ABCD;也称为两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物）和两性霉素B脂质复合物（amphotericinBlipidcomplex,ABLC工AmB脂质剂型与AmB-D的药学特点有什么区别,在各种IFD的治疗中应如何选择和使用AmB的不同剂型，是临床医师和临床药师都比较困惑和关注的问题。鉴于此，中国医药教育协会真菌病专业委员会组织国内著名的临床药学、微生物学、血液病学、呼吸病学、重症医学、感染病学、儿科学、老年医学等临床医学和循证医学多学科专家协作,共同制订了两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版）1本共识参考国内外相关指南和循证医学证据，结合多学科专家临床经验，旨在阐明AmB不同剂型在药剂学、临床药理学、不良反应及在各类IFD和特殊人群中临床应用等方面不同特点，从而促进AmB不同剂型在防治IFD中的临床正确决策与规范合理应用。第一部分两性霉素B不同剂型的药学特性一、AmB不同剂型的药学特点AmB含有一个38元环，该环同时含有疏水的共轮双键链（庚烯）与亲水的多羟基化链，一个霉胺残基与大环相连而形成侧链1。AmB最初制备成脱氧胆酸盐(AmB-D)1争脉剂型,也称为普通AmB。但因AmB-D存在肾毒性、输液相关反应等突出的不良反应问题使其临床应用受限。而后毒性更低、耐受性更好的3种AmB脂质剂型陆续进入临床表1)2,3,4,5,6,7,8,并成为更优先的选择。目前除ABLC以外，其余两种脂质剂型均已在我国上市。不同AmB剂型的微观结构和粒径大小有着显著的不同，使其体内过程也具有较大的差异，进而影响其药动学参数、不良反应特点和患者耐受性，在真菌治疗相关指南的推荐级别也有所不同，在治疗选择时需要特别关注，以保证药物治疗的疗效和安全性。二、AmB体外抗菌活性AmB是广谱抗真菌药物，对临床大多数致病真菌具有体外抗真菌活性1,包括念珠菌属、隐球菌属、毛抱子菌属、曲霉属、毛霉目、组织胞浆菌属、球泡子菌属、副球泡子菌属、抱子丝菌属中的大多数菌种，以及马尔尼菲篮状菌、皮炎芽生菌等。其中个别菌种对AmB天然耐药或耐药变异率较高,包括葡萄牙念珠菌、解脂念珠菌、希木龙念珠菌复合体、土曲霉、尖端赛多抱霉、多育节荚泡霉等，黄曲霉的AmB最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentrations,MICs)也较高。耳念珠菌在国际上通常认为对AmB耐药,但我国报道的菌株多数仍较为敏感9部分种属对AmB的敏感性存在差异或处于中介,如镰刀菌属、拟青霉属、泡子丝菌属、暗色真菌(外瓶霉属、离蠕抱属、枝抱瓶霉属、着色霉属)等。止匕外，AmB也对利什曼原虫有活性。AmB与其他抗真菌药物对临床常见致病真菌的抗真菌谱及体外抗真菌活性比较见1,10。AmB的作用机制包括与真菌细胞膜的麦角固醇结合，形成微孔通道，使通透性增加、细胞内重要物质外漏；通过氧化反应使细胞膜脂质过氧化,引起真菌细胞氧化性损伤，上述双重机制可导致真菌细胞死亡，发挥杀菌作用。AmB治疗过程中产生的获得性耐药非常少见,AmB耐药通常是由于真菌细胞膜中麦角固醇数量减少或靶位脂质的改变，导致真菌与AmB的结合下降1。此外，氧化、生物膜、几丁质和葡聚糖等细胞壁成分改变等也与其耐药性相关。在AmB抗菌药物敏感性试验标准方面，美国临床与实验室标准化研究所(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,CLSI)仅提供了该药对部分真菌的流行病学界值11,尚未建立临床折点，而欧洲药物敏感性试验委员会(EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting,EUCAST)则建立了其对部分真菌的临床折点和流行病学界值12(表2I按照CLSl标准，中国医院侵袭性真菌病监测网(ChinaHospitalInvasiveFungalSurveillanceNETfCHIF-NET)2019年报道引起侵袭性感染的白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌复合体和季也蒙念珠菌中AmB野生型占93.4%97.5%,近平滑念珠菌复合体和克柔念珠菌中AmB野生型则分别占89.3%和85.7%o全国真菌病监测网2020年真菌病原学回顾性监测数据显示，临床分离烟曲霉和黑曲霉对AmB比较敏感，抑制50%菌株生长的最低药物浓度(MIC50)分别为1.0mg/L和0.5mg/L、抑制90%菌株生长的最低药物浓度(MIC90)均为2.0mgLz黄曲霉部分菌株对AmB较为耐药，MIC50为2.0mg/L、MK：90为16.0mg/L13o三、AmB不同剂型的药代动力学特性及治疗药物监测1. AmB不同剂型药代动力学(pharmacokinetics,PK)特征比较：AmB水溶性差，普通剂型通过与脱氧胆酸盐形成胶束增加溶解度。AmB脂质剂型中ABLC和ABCD分子较大，进入体内后迅速被单核吞噬细胞系统摄取,因此血药浓度较低。而L-AmB分子中AmB与脂质体稳定结合，体积较小且带负电，被吞噬摄取少，因此血药浓度高于其他剂型。AmB-D用药1周后约20%40%随尿和粪排出，脂质剂型在肾脏和肺组织中浓度较低，但ABLC在肺中也有较高的浓度3。脂质剂型在尿液中游离药物浓度低，排泄较慢，提示其一般不适用于尿路感染的治疗。临床前数据显示AmB-D和L-AmB在脑组织中均可达有效抗念珠菌感染浓度4,ABCD和L-AmB在人体脑组织浓度较接近14。AmB在体内代谢很少，尚未发现代谢产物，其在尿液、粪便和胆汁等以原形排出。表3和表4总结了不同AmB剂型的PK参数和组织浓度水平3,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,临床应用时需关注不同剂型的差异，选择合适的剂型和剂量，以获得最佳疗效和安全性。2. AmB不同剂型的药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）特征：AmB为浓度依赖性抗生素，反映其疗效的相关PK/PD指数为峰浓度（CmaX）/MIC比值或血药浓度-时间曲线下面积（AUC）/MIC比值，由于不同剂型的PK特征差异大，采用PK/PD评价给药方案时，应充分考虑PK/PD靶值的合理性,不同剂型的PK/PD靶值不能直接互相参考。AmB的PK/PD靶值数据仍十分有限，多为动物模型获得，AmB-D的PK/PD靶值为Cmax/MIC比值410或24h血药浓度-时间曲线下面积AUC0-24/MIC比值100,尚待深入临床研究16,24,25,26。3. AmB不同剂型的治疗药物监测therapeuticdrugmonitoring,TDM）:由于AmB不同剂型间PK特征存在较大差异，PK/PD靶值也尚未明确27,目前，欧美国家多项指南尚未推荐对AmB进行TDM。但由于AmB治疗窗比较窄，又呈现显著的非线性PK特征28以及特殊人群PK特征的变化等原因29,针对AmB不同剂型临床应用血药浓度监测仍有研究的必要。目前，对人体内AmB-D和L-AmB两种剂型药物浓度检测方法主要以高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）为主。目标检测物均是血清或血浆中活性药物成分AmB,AmB具有很高的血浆蛋白结合率95%99%）2。AmB-D给药后体内存在游离型（fAmB）和暂时失活的蛋白结合型（PAmB）,通过测定样本中总AmB的血药浓度即可推测体内暴露量。L-AmB给药后，除上述2种体内的存在形式外，大部分仍以脂质体包裹型即L-AmB状态存在。如采用常规前处理方法，脂质体易被破坏会导致L-AmB释放AmB,干扰实际体内AmB的测定。因此，可利用极性不同的特点，采用固相萃取柱和不同洗脱液先将极性较大的L-AmB洗脱,再将fAmB和pAmB洗脱，随后分别测定这两部分中AmB的量推算出体内实际的L-AmB和非脂质体包裹AmRfFAmB+PAmB）的浓度30。AmB作为浓度依赖性抗感染药物，通常认为Cmax/MIC与其临床结局相关性最高,因此TDM时选择测定Cmax,但CmaX/MIC界值在动物和人体研究差别很大（3.840.2）31。3种AmB脂质剂型的结构不同导致体内的分布代谢存在很大差异。ABLC和ABCD分子较大，易被单核巨噬细胞系统吞噬，因此体循环中药物浓度很低。而L-AmB分子较小，不易被吞噬,更有可能保留在体循环中。但L-AmB中AmB的释放是非自发过程，往往是在与真菌细胞膜中的麦角固醇结合时才会发生，因此血浆和组织中AmB的量仍然很少,需要整体考虑L-AmB等体内存在形式。目前尚需进一步研究AmB不同剂型的不同成分暴露量与临床疗效的关系，并建议TDM探索性研究用于毒性监测和治疗方案优化。四、AmB不同剂型适应证及静脉用药用法用量AmB不同剂型的适应证及静脉用药的用法用量不尽相同32,33,34,35,36,37,38,39o五、AmB不同剂型局部应用如果静脉给药难以达到局部有效药物浓度，或因耐药真菌感染需要更高的局部药物浓度，或患者难以耐受足量静脉给药时，AmB-D及AmB脂质剂型局部给药可一定程度上作为静脉治疗的补充。AmB-D及AmB脂质剂型局部给药方式包括雾化、局部注射、局部冲洗等，但在临床应用时应审慎评估其必要性和安全性，不宜将局部用药作为常规给药途径。(一)AmB不同剂型局部应用方法1.下呼吸道局部用药：(1)可联合静脉给药用于下呼吸道局部给药的AmB剂型包括AmB-D、L-AmB(AmBisome)ABLCo基于现有的临床研究数据，对于难治性下呼吸道侵袭性曲霉、毛霉、念珠菌或隐球菌病，建议采用雾化吸入或经支气管镜注射给药34,40,41,42。经支气管镜注射常用于肺部空洞、实变、支气管胸膜瘦合并IFD等治疗。(2)雾化吸入或经支气管镜注射前建议先行治疗前诱导，推荐AmB-D雾化诱导剂量为5mg次，以IOml注射用水溶解,10-20min吸入，每日2次，持续13d,后续治疗剂量可根据病情严重程度逐渐增加至12.5mg次，每日2次，并根据患者情况延长治疗时间；经支气管镜实施喷注等局部用药时，建议每个病灶靶点AmB-D的剂量为2.55mg,单日总剂量不超过1520mgo(3)ABLC或L-AmB(AmBisome)多采用25mg次，每日1次至每周1次的方案进行雾化吸入或支气管镜注射治疗。(4)对于未合并出血的慢性M曲霉病患者，也可考虑通过支气管镜下经皮穿刺或导管置入曲霉球腔内灌注AmB-D(50mg溶于20ml5%葡萄糖溶液中)治疗43。(5)对于肺移植后出现吻合口气管支气管念珠菌感染的患者，也可采取L-AmB(AmBisome)25mg雾化吸入，每周3次治疗44。对于肺移植受者和造血干细胞移植患者肺部曲霉与毛霉病推荐AmB-D雾化吸入或支气管镜内喷注治疗41,45,46,47o2.中枢神经系统局部用药:(1)一般对于经足量抗隐球菌全身治疗效果较差、肾功能不全不能耐受足量全身静脉给药的难治性中枢神经系统隐球菌病患者，可试行采用AmB-D通过侧脑室引流管、腰大池引流管或腰穿鞘内给药治疗。AmB-D首次0.050.1mg,以后渐增至每次0.5mg,单次最大量不超过1mg,每周给药23次，总量15mg左右，注射前以脑脊液530ml反复稀释，并缓慢注入(约30min有小样本回顾性报道,对于获得性免疫缺陷综合征(AIDS洽并真菌感染患者,可选L-AmB(AmBisome)10mg/d,以3ml5%葡萄糖注射液溶解，最多7d鞘内给药48。鞘内注射时宜与小剂量地塞米松12mg或氢化可的松25mg同时给予，边缓慢回抽边缓慢注入(>30min,利用脑脊液反复稀释药液)，以减少不良反应。对于中枢神经系统念珠菌感染且不能移除脑室内装置的患者，可通过该装置进行脑室内AmB-D给药，剂量范围为0.010.5mg次，注射前以5%葡萄糖注射液2ml溶解33。（2）对于儿童患者，AmB-D鞘内注射推荐剂量为0.010.5mg次，频次为每周1次至每日1次，从低剂量开始，逐渐加量至患者出现不耐受49（3）由于可能存在局部刺激反应，鞘内或脑室内应用AmB务必慎重，要根据临床情况及时评估合适的剂量与给药频次。然而，美国感染性疾病学会（IDSA）2016年指南不建议对中枢神经系统曲霉感染采用AmB进行局部治疗45。3.其他部位局部用药：（1）对曲霉、念珠菌引起的伴玻璃体炎或黄斑受累的内源性眼内炎，在全身治疗基础上，可采用AmB-D5-10g溶于0.1ml无菌注射用水眼内注射，每34天1次；或0.51gml滴眼，每34小时1次。（2）对嗖类耐药菌株引起的难治性膀胱炎或术后有肾盂造瘦管患者，可采用经灭菌注射用水稀释后的AmB-D溶液（50mg/L）每日造屡管或膀胱冲洗的方式治疗34,45。（二）AmB不同剂型局部应用不良反应的防治1.AmB及其脂质剂型经气道给药常见不良反应包括发热、咳嗽、咳痰、胸痛、恶心、呕吐、味觉异常、过敏、气道痉挛或其他变态反应等，降低雾化吸入强度、延长雾化吸入时间、稀释雾化吸入溶液浓度、给予雾化气溶吸入AmB-D（5mg次，每日2次，13d）作为支气管镜注药前的诱导等，可减少不良反应的发生，一旦发生过敏或气道痉挛等反应，应停止雾化给药操作34,41,46。2.鞘内或脑室内注射AmB-D或L-AmB(AmBisome)的常见不良反应为化学性脑膜炎，主要表现为头痛、恶心、呕吐等。随剂量和疗程增长，也可见排便困难、蛛网膜黏连、休克等较严重不良反应发生，建议以小剂量起始，延长推注时间以降低发生风险。鞘内注射液的药物浓度不可高于25mg/100mlzpH值应在4.2以上,药物每1mg含内毒素量要小于0.9EU32,50o六、AmB不同剂型的不良反应及药物相互作用(一)AmB不同剂型不良反应及预防措施1.肾毒性：AmB直接作用于肾小管改变膜通透性，以及引起肾血管收缩,导致肾血流量和肾小球滤过率下降，从而引起肾毒性51。应用AmB-D患者26.1%33.8%会导致肾损伤34o一项荟萃分析显示，AmB-D、ABLC、ABCD、L-AmB引起血肌酊升高2倍的发生率及其95%Cl分别为33.2%(30.8%36.0%)、16.5%(14.8%18.3%X21.1%(17.2%26.2%)、14.6%(12.4%17.5%)52。肾毒性发生呈剂量依赖性。临床随机对照试验(RCT)研究发现，L-AmB的肾毒性低于AmB-D(分另!)为19%和34%)53和ABLC(分另(J为14.8%和42.3%)54o预防肾损害的措施包括肾功能不全患者依据肌酊清除率减少AmB剂量、延长静脉输注时间(<0.08mgkg-1h-1避免同时使用具有肾毒性的药物(如氨基糖苗类、糖肽类、多黏菌素类、强利尿剂等水化及盐饱和法。热病：桑福德抗微生物治疗指南2023（第53版）10建议如果用药前低钠血症者允许盐负荷纠正血钠，可于AmB给药前1天开始水化，以生理盐水10-15ml/kg体重静脉滴注或给药前60min服补液盐1L,肾小球滤过率下降得到改善。2 .药物输液相关不良反应：AmB输液过程中可引起寒战、发热、恶心、呕吐、头痛等不良反应。荟萃分析显示，AmB-DxABLCxABCDxL-AmB引起发热的发生率及其95%Cl分别为34.2%（32.9%36.4%31.1%（27.3%35.7%137.4%（34.3%40.3%I11.2%（9.9%13.4%）52oRCT研究发现，L-AmB引起发热、寒战等输液相关不良反应的发生率均低于AmB-D53和ABLC54oAmB可被ToIl样受体2和单核细胞表面的跨膜信号蛋白CD14识别而诱导促炎细胞因子分泌，引发输液相关不良反应。ABCD因与AmB-D相似的炎症因子上调的趋势,导致ABCD的输液相关反应发生率与AmB-D相似或更高55,56o预防输液相关不良反应的措施包括输注前可使用对乙酰氨基酚、抗组胺药或糖皮质激素等，延长输注时间及用药初期加强监控。有文献表明使用ABCD同时给糖皮质激素预处理的患者，随用药天数增多,输液相关不良反应发生率明显降低57。3 .低钾血症：AmB与肾小管集合管细胞的结合导致滤过裂孔增大，钾排出增加形成低血钾。RCT研究发现,L-AmB的低钾血症发生率低于AmB-D（分别为6.7%和11.6%）53和ABLC（分别为22.4%和37.2%）54o治疗期间应密切监测血钾浓度变化，推荐在密切监测血钾水平时，如发现有血钾降低趋势应更加积极补钾，非紧急情况首选口服补钾。4 .贫血：AmB的血液学毒性主要为贫血和血小板减少。贫血的机制可能为AmB通过抑制促红细胞生成素的产生从而抑制红细胞生成，发生率在24%75%51回顾性研究发现，L-AmB引起严重贫血及血红蛋白降低的发生率低于AmB-D和ABLC58o5 .肝损害：AmB治疗期间可引起肝损害51,52。AmB-D在肝病患者避免应用，在严重肝病的患者禁用32。对于肝功能不全的IFD患者，可首选L-AmB,但注意监测肝功能59。6 .心脏毒性：AmB有引起严重心律失常、扩张型心肌病、房室传导阻滞,甚至心脏骤停的个案报道34,60,61。AmB所致的电解质紊乱，如低血钾也可导致心律失常的发生。必要时应监测血清电解质和心功能。(一)AmB不同剂型与其他药物相互作用AmB通常不被代谢而以原形被清除，对药物代谢酶、转运体也没有影响,无代谢酶、转运体介导的药物相互作用。联合用药时主要关注同类药物不良反应的叠加。1 .肾毒性药物：联合应用其他肾毒性药物（例如环抱素、氨基糖苗类、多黏菌素类和戊烷眯）可能增加某些患者出现药物诱发的肾毒性，建议尽量避免联合应用其他肾毒性药物，必须联用时应定期监测肾功能。2 .糖皮质激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）和利尿剂：联合应用糖皮质激素、ACTH和利尿剂（睡嗪类）时可能加重低钾血症，增加患者发生心律失常和心功能障碍的风险。必要时应监测血清电解质和心功能。3 .洋地黄糖苜：AmB诱发的低钾血症可能加重洋地黄毒性，合用时应密切监测血清钾水平。4 .骨骼肌松弛药：AmB诱发的低钾血症可能增强骨骼肌松弛药（例如筒箭毒碱）的箭毒样效应，合用时应密切监测血清钾水平和箭毒样反应。5 .抗肿瘤药：与抗肿瘤药合用时有增加肾毒性、支气管痉挛和低血压的可能，应谨慎合用。第二部分两性霉素B不同剂型在真菌病目标治疗中的推荐一、曲霉病曲霉病常见致病曲霉有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和构巢曲霉等。侵袭性曲霉病（invasiveaspergillosisJA）常见部位为肺，可播散至眼、中枢神经系统等器官。L-AmBxABLC和ABCD可作为IA(土曲霉与黄曲霉感染除外)初始治疗和挽救治疗的备选药物；L-AmB或AmB-D可作为三嗖类药物耐药、治疗失败或不能耐受且病情进展的慢性肺曲霉病挽救治疗的备选药物。问题1:哪些IA患者应优先选择L-AmB(AmBisome)进行初始治疗推荐意见1:在使用三嗖类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往发生过嗖类耐药曲霉感染或定植患者、存在与嘤类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、年龄2岁的婴幼儿患者等情况下，初始治疗可优选L-AmB问题2:L-AmB(AmBisome)如何合理用于IA的治疗推荐意见2:伏立康嘤、艾沙康嗖和泊沙康嘤(针剂或片剂)是IA患者的初始治疗首选药物；L-AmB可作为IA初始治疗的备选药物，但对于中枢神经系统IA,伏立康嗖、艾沙康嗖或L-AmB均为初始治疗的首选药物。三嗖类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往有嘤类耐药曲霉感染或定植、存在与嘤类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、患者年龄2岁的等情况初始治疗可优先选择L-AmB(AmBisome三嗖类药物或棘白菌素类药物治疗失败或不耐受的IA患者，可选择L-AmB(AmBisome进行挽救性治疗。推荐剂量为35mgkg-1d-1,疗程至少612周，具体疗程需根据患者IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及患者免疫抑制状态的改善情况等因素决定问题3:ABLC和ABCD如何用于IA的治疗推荐意见3:ABLC5mgkg-1d-1和ABCD34mgkg-1d-1可作为IA患者初始治疗的备选药物。疗程同推荐意见2问题4:AmB-D如何用于IA的治疗推荐意见4:基于肾毒性等安全性问题，不建议将AmB-D作为IA患者的常规用药，仅在无其他可替代药物情况下考虑使用问题5:哪些曲霉导致的感染不宜使用AmB治疗推荐意见5:土曲霉与黄曲霉多对AmB耐药，土曲霉与黄曲霉感染建议优先选择具有抗曲霉活性的三嗖类药物进行治疗，不建议使用AmB-D及其脂质剂型治疗问题6:对于难治性IA,是否建议采用基于AmB不同剂型的联合治疗推荐意见6:对于单药治疗失败、多部位感染或耐药IA高危患者，可考虑采用两种药物联合治疗以改善疗效和生存率，如L-AmB+棘白菌素类药物、L-AmB+伏立康嗖等三嗖类抗曲霉药物(包括伏立康嗖等三睫类抗曲霉药物+棘白菌素类联合治疗)问题7:AmB不同剂型在慢性肺曲霉病的治疗中有什么用途推荐意见7:慢性肺曲霉病标准治疗方案是长期口服三嘤类抗曲霉药物，L-AmB(AmBisome)可作为慢性空洞性肺曲霉病初始治疗的备选方案；此外，对治疗失败、不耐受或出现三嗖类药物耐药等情况可静脉输注L-AmB.棘白菌素类药物或AmB-D,但疗程需要适当延长伏立康嗖治疗IA的疗效优于AmB-D62,是IA初始治疗的首选药物45,59,63,64,艾沙康嘤、泊沙康嗖治疗IA疗效非劣于伏立康嘤65,66。多部指南强推荐L-AmB(AmBiSome)作为IA初始治疗的备选药物,推荐剂量为3mgkg-1d-145,59,63,64,起始高剂量L-AmB(AmBisome)(10mgkg-16)的疗效并不优于上述标准剂量67。疗程推荐至少612周，具体疗程取决于病情严重程度和症状体征恢复速度、患者免疫功能的恢复情况等68o使用三嗖类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往发生过嘤类耐药曲霉感染或定植患者优先考虑使用L-AmB作为初始治疗用药。与三嘤类抗真菌药物相比，L-AmB与其他药物之间的相互作用较少，更适用于患者正在使用其他经CYP450酶代谢的药物治疗的情况。棘白菌素类和三嗖类药物主要在肝脏代谢，指南推荐L-AmB作为肝功能不全IA患者的首选治疗药物59,64。L-AmB已被批准用于治疗成人和儿童(1个月至18岁)IA,考虑到目前尚无三嘤类抗曲霉药物被批准用于2岁以下婴幼儿，因此对于年龄2岁的婴幼儿患者的初始治疗时应优先考虑使用L-AmB(AmBisome对于三嗖类药物/棘白菌素类药物初始治疗失败或不耐受的IA患者，IDSA推荐使用L-AmB(AmBisome)或其他AmB脂质剂型进行挽救性治疗45。ABLC治疗IA尚缺乏高质量临床研究结果的支持，IDSA虽然推荐ABLC可用于曲霉病的初始治疗和挽救治疗，但推荐级别较低45ABCD治疗IA的疗效与AmB-D相当，肾毒性较低，但发热、寒颤、缺氧等严重不良反应的发生率较高69,国外指南不推荐45,59或仅弱推荐ABCD用于IA患者初始治疗63。AmB-D曾经是治疗IA的唯一有效药物，但由于肾毒性等不良反应限制了其临床使用，多部指南建议仅在无其他可替代药物情况下才考虑使用45。对于中枢神经系统的IA,2021年美国移植与细胞治疗学会推荐艾沙康嗖和伏立康嗖作为最佳治疗药物70。对于伏立康嘤不耐受或耐药的患者，可使用AmB脂质剂型。与AmB-D和其他AmB脂质剂型相比，L-AmB(AmBiSome)在脑组织中的药物浓度更高4,现有临床研究数据更支持L-AmB(AmBisome)用于治疗中枢神经系统的IA45o慢性肺曲霉病标准治疗方案是长期口服三嗖类抗曲霉药物，L-AmB(AmBisome)可作为慢性空洞性肺曲霉病初始治疗的备选方案。另外,对治疗失败、不耐受或出现三嗖类药物耐药等情况的慢性肺曲霉病患者可静脉输注L-AmB、棘白菌素类药物或AmB-D作为挽救性治疗45o采用L-AmB(AmBisome)对慢性肺曲霉病进行短疗程治疗(<6周)可以获得较高临床有效率，采用L-AmB(AmBisome)进行重复短疗程治疗(34次/周,疗程超过2个月)能够改善慢性M曲霉病患者的生活质量71。静脉滴注AmB-D对慢性肺曲霉病患者益处有限或无益处，而ABCD和ABLC尚缺乏治疗慢性肺曲霉病的相关证据43。二、侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病(invasivecandidiasis,IC)最常见的致病真菌是白念珠菌，而非白念珠菌如热带念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌等有逐年上升趋势。好发于各类免疫低下患者和有严重基础疾病的患者，可侵犯皮肤、黏膜、血流和全身各组织器官。IC包括念珠菌血症和深部脏器念珠菌病，严重时可危及生命。AmB-D和AmB脂质剂型是治疗播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病等多种危重IC的首选治疗药物，也是嗖类或棘白菌素耐药菌株导致的各种IC以及其他各种难治性IC挽救治疗的重要药物。问题8:AmB不同剂型如何用于念珠菌血症的治疗推荐意见8:AmB-D(0.50.7mgkg-1d-1)或L-AmB(AmBisome)(35mgkg-1d-1)或ABCD(34mgkg-1d-1)为治疗念珠菌血症初始治疗的备选推荐用药，尤其适用于光滑念珠菌、克柔念珠菌感染，以及嗖类或棘白菌素类抗真菌药物治疗失败患者，其中L-AmB(AmBisome)安全性好而优先推荐,为导管相关念珠菌血症初始治疗的首选药物之一问题9:AmB不同剂型如何用于播散性念珠菌病的治疗推荐意见9:L-AmB(AmBisome)(35mgkg-1d-1)为急性、慢性播散性念珠菌病初始治疗的首选药物之一。AmB-D(0.50.7mgkg-1d-1)为备选药物之一问题10:AmB不同剂型如何用于中枢神经系统念珠菌病的治疗推荐意见10:中枢神经系统念珠菌病患者初始治疗首选L-AmB(AmBisome)(35mgkg-1d-1)或AmB-D(0.50.7mgkg-1d-1),L-AmB(AmBisome)(35mgkg-1d-1)优先推荐。单药或联合氟胞嚓陡(25mg/kg体重，每日4次)问题11AmB不同剂型如何用于念珠菌导致的感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎或血栓性静脉炎的治疗推荐意见11:AmB-D(0.50.7mgkg-1d-1)或L-AmB(AmBisome)(35mgkg-1d-1)单药或联合氟胞口密D定(25mg/kg体重，每日4次)治疗，是念珠菌感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、血栓性静脉炎初始治疗的可选药物之一，尤其适用于嗖类或棘白菌素耐药菌株感染患者问题12:AmB不同剂型如何用于念珠菌脉络膜视网膜炎的治疗推荐意见12:巩膜未累及的念珠菌脉络膜视网膜炎患者，如果为氟康嘤、伏立康嗖耐药菌株，推荐L-AmB(AmBisome)(3-5mgkg-1d-1)单药或联合氟胞嘴咤(25mg/kg体重，每日4次)治疗问题13:AmB不同剂型如何用于念珠菌食管炎、膀胱炎或肾盂肾炎的治疗推荐意见13:对于难治性念珠菌食管炎、膀胱炎或肾盂肾炎患者，尤其是对于光滑念珠菌、克柔念珠菌等嗖类耐药菌株，建议静脉滴注AmB-D(0.30.7mgkg-1d-1),也可联合氟胞口密咤(25mg/kg体重,每日4次）问题14粒细胞缺乏合并念珠菌尿患者在泌尿系统手术围手术期应如何使用AmB不同剂型推荐意见14:对于粒细胞缺乏合并念珠菌尿的患者，在进行泌尿系统手术等侵入性操作的围手术期,可以在术前、术后数天内给予静脉滴注AmB-D（0.30.6mgkg-1d-1）念珠菌血症患者初始治疗的首选推荐药物为棘白菌素，AmB对绝大多数念珠菌有较好抗菌活性（包括克柔念珠菌、光滑念珠菌等）,原则上AmB-D及其脂质剂型主要适用于克柔念珠菌、光滑念珠菌感染，以及明确或很可能为嗖类或棘白菌素耐药菌株所致难治性感染；还适用于其他抗真菌药物治疗失败或不能耐受患者的补救治疗，但需动态监测肾功能，因AmB脂质剂型的安全性相对较好，故常作为备选推荐药物，特别是非粒细胞缺乏患者33,54,72,73,74,75。耳念珠菌等少数念珠菌对AmB的敏感性下降，故推荐常规开展念珠菌的体外药物敏感试验来指导用药76。由于AmB脂质剂型和棘白菌素对念珠菌生物膜有较强抗菌活性，故推荐用于血管内导管、支架等植入物相关念珠菌感染，尤其是当导管不能拔除或置换时；而AmB-D对念珠菌生物膜没有明显抗菌活性77,不建议用于念珠菌生物膜相关感染的治疗。此外，由于AmB脂质剂型在网状内皮系统药物浓度高，故为急性或慢性播散性念珠菌病初始治疗的首选推荐药物之一，可以单药或联合棘白菌素治疗,AmB-D也可作为备选药物使用。基于目前临床数据显示L-AmB脑组织药物浓度高,安全性好，为治疗中枢神经系统念珠菌病的优先选择78。念珠菌眼内炎患者通常根据药物敏感试验推荐使用氟康嗖或伏立康嗖治疗，嗖类耐药患者推荐使用AmB脂质剂型单药或联合氟胞嗜咤治疗,累及玻璃体患者可同时给予玻璃体切割术或玻璃体内注射AmB-D0感染性心内膜炎患者首选棘白菌素单药或联合氟胞嘴D定治疗,AmB脂质剂型或AmB-D单药或联合氟胞口密咤治疗。此外，念珠菌骨髓炎、关节炎的初始治疗首选棘白菌素类或氟康嘤，AmB-D及其脂质剂型是初始治疗的可选药物之一,尤其适用于嗖类或棘白菌素耐药菌株感染患者。但是，AmB脂质剂型在尿中药物浓度低，故不建议常规用于泌尿系统念珠菌病治疗，而AmB-D可用于难治性泌尿系统念珠菌病的治疗。三、隐球菌病隐球菌病(cryptococcosis)常由新型隐球菌或格特隐球菌导致，以肺和中枢神经系统受累最为常见。AmB及其脂质剂型主要用于中枢神经系统、血液、肺等脏器重症隐球菌病，播散性隐球菌病及免疫缺陷宿主重症隐球菌病的诱导治疗。诱导治疗后应用三嗖类药物巩固治疗和维持治疗方案详见2024全球隐球菌病诊治指南79。问题15:对于人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性宿主中枢神经系统隐球菌病,如何使用AmB不同剂型行诱导治疗推荐意见15.1:建议首选L-AmB（AmBisome）34mgkg-1d-1+氟胞哪碇25mg/kg体重，每日4次，14d诱导治疗，尤其是对于已有肾损害或存在致肾损害高危因素的患者。在无法获得氟胞口密咤时，替代方案为L-AmB（AmBisome）34mgkg-1d-1,14d+氟康嗖600-800mg/dz14do建议优先采用含氟胞口密碇的方案。世界卫生组织（WHO）建议首选L-AmB（AmBisome）10mg/kg体重单剂+氟胞口密咤25mg/kg体重，每日4次+氟康嘤1200mg/d,14d诱导治疗，但国内尚缺少该诱导治疗方案的实践经验，其在中国人中的安全性与有效性尚待深入研究推荐意见15.2:对AmB脂质剂型均不可及且无肾损害患者,可用AmB-D行诱导治疗。（1）中国专家共识：AmB-D0.50.7mgkg-1d-1+氟胞口密咤25mg/kg体重，每日4次，疗程4周,疗效不佳者可联用氟康嗖400-600mg/d,4周，或伏立康嘤200mg,每日2次，4周。无氟胞哪碇时，可用氟康嘤400mg/d替换,疗程之4周。（2）WHO方案：成人AmB-D1mgkg-1d-1,7d+氟胞喀D定25mg/kg体重，每日4次Jd,继以氟康理1200mgd（儿童青少年剂量为12mgkg-1d-1,不超过800mg/d）,7d;无氟胞口密咤时的替代方案为AmB-D1mgkg-1d-1,14d+氟康嘤120Omgd（儿童青少年剂量为12mgkg-1d-1,不超过800mg/d）z14do尽量选择含氟胞嘴咤的诱导方案问题16:AmB不同剂型如何用于非实体器官移植受者、非HIV阳性宿主中枢神经系统隐球菌病的诱导治疗推荐意见16:首选L-AmB(AmBisome)(34mgkg-1d-1)+氟胞口密咤(25mg/kg体重，每日4次)；或ABLC(5mgkg-1d-1)+氟胞嘴碇(25mg/kg体重海日4次);或AmB-D(0.50.7mgkg-1d-1,必要时加量至O71.0mgkg-1d-1)+氟胞喀咤(25mg/kg体重，每日4次),疗程4周;备选方案包括AmB-D(0.50.7mgkg-1d-1)+氟康嘤(400mg/dAmB-D(0.50.7mgkg-1d-1)或L-AmB(AmBiSOme)(34mgkg-1d-1)单药、氟康嗖土氟胞嚏咤、伏立康嘤土氟胞嘴嚏，氟胞嘴咤不可及或不能耐受患者，AmB不同剂型诱导治疗疗程应延长至6周问题17:AmB不同剂型如何用于播散性隐球菌病(含隐球菌血症)的治疗推荐意见17:建议对播散性隐球菌病(含隐球菌血症)采用相同免疫背景下中枢神经系统隐球菌病同样的全身抗真菌治疗方案见推荐意见15、16问题18:AmB不同剂型如何用于肺隐球菌病或其他非播散性隐球菌病的治疗推荐意见18.1:轻中度肺隐球菌病或其他非播散性隐球菌病首选氟康噗(400-800mg/d)治疗，一般不推荐用AmB不同剂型。对于重症肺隐球菌病或隐球菌所致其他非播散性重症感染，建议采用相同免疫背景下治疗中枢神经系统隐球菌病同样的含有AmB不同剂型的全身抗真菌治疗方案推荐意见18.2:对于格特隐球菌所致的肺内广泛病变或大块病变，建议先予L-AmB(Am