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2023新生儿呼吸衰竭临床流行病学研究进展新生儿呼吸衰竭(neonatalrespiratoryfailure,NRF)是导致新生儿死亡的重要原因,是新生儿重症监护病房(neonatalintensivecareunitzNICU)常见的危重症。NRF的发病率和病死率较高,在一定程度上反映了围产医学水平以及NICU救治危重患儿的效能。本文旨在通过对已经开展的NRF的相关流行病学研究进行总结分析,探讨NRF的病因、高危因素及治疗进展。一、调查方法新生儿医学经过近50年的迅速发展,从以往经验医学为主的模式,发展到目前循证医学为主的模式,并且自20世纪90年代末后多中心网络化协作已成为证据和资料提供的重要模式。现今,世界上关于新生儿各种疾病的多中心流行病学调查都是基于协作网的模式基础,这些协作网包括国际间和本国内的多中心研究网络和协作组,较为知名的有美国国家儿童保健和人类发育研究所(NatiOnalInstituteofChildHealthandHumanDeveIopmentNICHD),佛蒙特-牛津协作网(Vermont-OxfordNetwork,VON)x欧洲新生儿协作网(EUrOPeanNeonatalNetwork).澳大利亚-新西兰新生儿协作网(AUStralianandNewZeaIandNeonatalNetWOrk,ANZNN)和加拿大新生儿协作网(CanadianNeonatalNetwork,CNN)等。协作网通过各个NICU收集并整理病例信息,通过网络上报,建立专有数据库,由新生儿专家组成的委员会参与试验设计、监管并进行数据分析,进行各种多中心大样本试验、长期随访研究及前瞻性/回顾性流行病学调查。协作网的基本目的在于提高新生儿的医疗质量以及安全,并获得规模扩大后的高效率及低成本,帮助协作成员建立规范的临床实践等。VON开展的早产儿研究,以及耶鲁大学开展的吸入一氧化氮(nitriCoXide,N0)治疗新生儿持续性低氧性呼吸衰竭与持续性肺动脉高压的临床研究,在20世纪90年代后期产生的影响最大。这些协作网开展的多中心临床研究提供了大量客观的研究数据和信息,避免了不同机构数据收集精力的重复,为临床预后信息的及时反馈和广泛交流提供了环境,促进了新生儿循证医学的发展和NICU医疗质量的持续提高1。NRF的临床流行病学调查在发展中国家报道罕见,且多是以单个医院为单位的。目前,我国有关NRF的流行病学研究仅有3个第1个是2004年和2005年全国新生儿呼吸与危重病协作组开展的NRF多中心前瞻性流行病学调查,参加单位中2/3为东部沿海较发达地区2。第2个是2007年和2008年河北省NICU协作组进行的NRF多中心研究,参加单位主要为省级以下的NICU,共14个,基本代表了我国中等经济发展水平地区NICU的水平。2008年和2009年,全国新生儿急性呼吸衰竭临床流行病学调查协作组对我国55家医院NICU进行了为期12个月的NRF回顾性多中心临床研究,所采用的方法亦是描述性流行病学调查方法,通过培训人员、填写调查表、网络上传、建立数据库及统计分析,完成研究项目4。二、NRF的发生率美国加利福尼亚州1992年至1997年的调查显示,入住NICU的11199例新生儿存活率为98.2%,在所有存活患儿中,18%的患儿需要机械辅助通气。2000年发表的基于CNN的17家三级医院NICU的前瞻性研究显示,入住NICU的全部20488例新生儿中43%需要机械辅助通气,其中包括经鼻持续气道正压通气(nasalcontinuouspositiveairwayPreSSUre,nCPAP)6;而2001年发表的研究显示NRF的发生率为18/1000活产婴儿其中2/3为低出生体重儿7。目前我国有关NRF的流行病学研究均未以出生人群为基础,而是以NICU收治危重患儿数为基数。2004年和2005年,全国23家协作医院的NICU中NRF的发生率为13.2%(1722/13070)22007年和2008年河北省NICU协作组研究显示,NRF在NICU的发生率为16.9%(1875/11100)3o2008年和2009年,我国55家医院NICU参与的NRF回顾性多中心临床研究显示,NRF在NICU的发生率为19.7%(686435817)4尽管我国采用的NRF诊断标准与发达国家不同,但仍然显示了NRF在NICU的高发生率。三、NRF的主要疾病构成Clark网报道胎龄34周的NRF患儿中,疾病构成依次为呼吸窘迫综合征(respiratorydistressSyndrome,RDS)、胎粪吸入综合征、肺炎/败血症和湿肺。意大利的一项全国性研究显示NRF患儿中疾病构成依次为RDS、湿肺、肺炎和胎粪吸入综合征9。我国所进行的3次NRF多中心流行病学调查亦显示,NRF的原发病以呼吸系统疾病为主,RDS占主导地位其他原发病尚有缺氧缺血性脑病、原发或继发性肺动脉高压以及各种先天性畸形，如先天性心脏病、先天性肺发育不良及21-三体等。四、NRF的病死率NRF的病死率随患儿胎龄、体重、原发病以及所处地区等的不同差异较大。AngUS等7报道,美国1994年需要气管插管机械通气的15006例NRF患儿总的院内病死率为11.1%,其中5511例极低出生体重儿的院内病死率为16.6%。意大利Rubaltelli等9报道显示,NRF患儿的病死率为14.6%(2081427)美国Clark示报道显示,需要气管插管机械通气的近足月儿(胎龄34周)病死率仅为5%(511011)o我国新生儿呼吸与危重病协作网内进行的2次关于NRF的研究均提示,NRF患儿的院内病死率(包括住院死亡病例及放弃治疗预计死亡病例)约为32%(553/1722,583/1859)2-3,远高于发达国家。同时,河北省NICU协作组进行的NRF多中心研究提示,放弃治疗的患儿比例较高,放弃治疗后死亡患儿占NRF病死患儿的一大部分,放弃治疗的原因可能是NRF患儿的疾病负担较重3。五、NRF死亡的相关因素基于CNN的前瞻性研究显示,胎龄小是NRF早产儿死亡的高危因素6oAngus等口报道低出生体重、先天性畸形、大出血的患J筋死率高。意大利的研究表明,NRF患儿病死相关因素包括低胎龄、低出生体重、男婴、母亲年龄34岁等9。我国2004年和2005年全国NRF多中心研究显示,在早产儿中,胎龄较小、阴道分娩、合并严重先天性畸形及新生儿急性生理学评分围产期补充-11(scoreforneonatalacutephysiologyperinatalextension-1!；SNAPPE-Il)评分较高是NRF患儿死亡的高危因素;而足月及过期产儿中,合并严重先天性畸形及SNAPPE-11评分较高是NRF患儿死亡的高危因素2。2007年和2008年河北省NRF多中心研究提示,女婴、NICU所在地区国内生产总值较低、家庭收入较低、护士/床位数比值较低是NRF患儿死亡的高危因素。2008年和2009年的全国回顾性多中心调查研究结果显示,合并先天性畸形、低出生体重、阴道分娩、有产房复苏病史、合并肺炎/败血症及SNAPPE-11评分较高是NRF患J隰死的高危因素。SNAPPE-11评分系统包括9项指标,即平均血压、最低体温、最低PH值、氧合指数、尿量、多次惊厥发作、生后5minApgar评分、出生体重及小于胎龄儿。在患儿入住NICU的12h内选取最差值进行评分,通过对9项指标评分的统计,预测患儿病死率。与其他评分方法相比,SNAPPE-n简便易行，早产儿和足月儿均适用,与疾病严重性、预后及病死率有很好的相关性,有助于快速准确地评估新生儿危重程度,识别高危患儿,及时制定救治方案提高工作效率10-11o六、NRF的治疗目前,NRF的治疗方法主要包括机械通气(有创或无创)、使用肺表面活性物质(pulmonarySUrfaCtant,PS)、吸入NO和体外膜肺。我国目前较常用的仍然是机械通气及肺表面活性物质,尚未检索到使用体外膜肺的病例报道。由于各地准入制度与设备的不同,吸入NO尚未在我国广泛应用,目前仅少数单位具备此项技术12,且临床应用经验不多。1.机械通气:机械通气是抢救NRF患儿的主要治疗手段。早产儿呼吸中枢发育不完善,易发生呼吸暂停。RDS患儿多存在肺泡和肺间质水肿、肺泡萎陷和过度充气病变分布不均等病理特点。不适当的机械通气手段,如长时间依靠高浓度氧疗或者高通气压力维持血氧饱和度,不仅易造成呼吸机相关性肺损伤、继发性感染及支气管肺发育不良的发生,也对血液动力学特别是脑灌流产生不利影响,使早产儿脑损伤、早产儿视网膜病和听力损伤等发生率增加,甚至会造成脑性瘫痪及智力发育障碍,严重影响其远期预后13-16。目前,无创机械通气越来越受到关注17。nCPAP可有效阻止肺泡萎陷,改善通气功能和氧合,减少能量消耗,防止或延缓呼吸肌疲劳,增加呼吸运动的驱动力,增强神经组织对呼吸中枢的反馈,减少呼吸暂停的发生。研究显示,早期使用nCPAP可减少气管插管机械通气的使用,撤机后过渡到nCPAB可以有效地防止呼吸暂停,减少二次上机发生率,应用PS后尽早拔管并给予nCPAE可减少呼吸系统并发症,提高撤机成功率18-19o常频通气目前仍为新生儿机械通气的主要技术,其操作简单、便于监测,有多种模式可选,但模式或参数设置不当极易造成各种呼吸机相关性肺损伤。尤其在RDS患儿接受PS后,肺的顺应性发生明显变化,同样的压力条件下潮气量显著提升,极易造成肺容量损伤,导致低碳酸血症和脑血流下降,有可能造成中枢神经系统及支气管肺发育不良。近年来提倡应用肺保护性通气策略,包括应用小潮气量(46ml/kg)、相对短的吸气时间、控制吸入氧浓度以及允许性高碳酸血症,通过动态监测各项指标,适时调整呼吸机参数以期减少各种呼吸机所致的肺损伤20。高频通气是以低潮气量和快速频率(1015Hz)进行通气。研究表明,对于足月儿的难治性NRF,如先天性膈疝或者合并肺动脉高压的严重低氧性呼吸衰竭治疗上,高频通气比常频通气更为有效21。而对早产儿的研究显示,应用高频通气的患儿能够更加柔和地增加肺容积、实现肺复张22,但在支气管肺发育不良的发生、神经系统并发症以及病死率降低方面,高频通气并未表现出明显优势23。2.PS的应用:PS缺乏是导致新生儿急性呼吸系统疾病及新生儿死亡的重要因素。在早产儿中，PS缺乏最常见于RDS患儿;而在足月及近足月儿中,PS缺乏多见于胎粪吸入综合征、肺炎/败血症和肺出血等患儿。预防性或挽救性使用PS能够显著降低NRF患儿的病死率及急性呼吸系统疾病的发生率24-26。欧洲2010年关于RDS患儿的管理常规建议,对于胎龄26周,以及需要气管插管治疗的早产RDS患儿应在生后15min内预防性使用PS,对于中、重度RDS患儿首剂200mg/kgPOraCtantalfa(固尔苏)的作用优于Ioomg/kgPoractantaIfa或者100mgkgBeractant(SUrVanta)13,25。美国NICHD新生儿协作网2003年至2007年数据显示,胎龄22-28周早产RDS患儿中应用PS的比例为74%78%,而胎龄28周早产RDS患儿中应用比例为89%94%14o我国新生儿呼吸与危重病协作网进行的NRF多中心研究显示,2004年和2005年,PS在NRF患儿、RDS患儿及出生体重150Og的RDS患儿中使用比例分别为16.6%(286/1722)、36.2%(218602)和43.4%(105/242);2008年和2009年,这些比例分别为26.8%(1840/6864).54.9%(1652/3010)和64.2%(524/816)4o可见,PS在我国NRF患儿中的应用比例逐年增加,但与发达国家仍相差较远。3.吸入NO治疗:No作为一种选择性的肺血管舒张剂,在足月及近足月儿持续性肺动脉高压的治疗中,可以选择性的降低肺动脉压力,改善通气/血流比值,促进氧合,并减少体外膜肺的使用率,且没有严重不良反应及长期后遗症26-27。2008年我国进行的吸入NO治疗新生儿低氧性呼吸衰竭的多中心研究表明,低氧性呼吸衰竭(氧合指数15)的足月及近足月儿,吸入NO治疗可显著改善氧合,早期吸入NO可以防止疾病的进一步恶化提高I缶床治疗效果,但吸入NO治疗尚未在我国广泛应用,目前仅有少数较先进的NICU具备NO吸入技术及设备12。七、NRF的疾病负担美国2001年的一项报道显示,NRF患儿的住院天数及住院费用分别为31.3d和51700美元,而需要机械通气的患儿住院时间及住院费用更高7。我国新生儿呼吸与危重病协作网调查显示，2004年和2005年,NRF患儿平均住院15d,平均住院费用为10500元2;2008年和2009年,NRF患儿平均住院16d,平均住院费用为15904元。虽然我国NRF患儿的住院天数及住院费用均远低于美国,但其住院费用相当于我国城镇居民全年的可支配收入。可见NRF是一个高发生率、高病死率以及高住院费用的严重公共健康问题。