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2023免疫治疗在胃肠道肿瘤中的研究进展摘要胃肠道恶性肿瘤是最常见的消化系统肿瘤，其高发病率和癌症相关高死亡率严重威胁着民众的健康。随着免疫治疗研究的进展，其在胃肠道恶性肿瘤围手术期和晚期肿瘤治疗中的重要性日渐凸显。目前，免疫治疗已成为高度微卫星不稳定型晚期结直肠癌的标准一线治疗方案；而在晚期胃癌的一线治疗中，免疫治疗联合化疗以及在人表皮生长因子受体2(HER2)阳性患者中联合HER2靶向治疗和化疗也取得显著疗效和长期生存获益。免疫治疗在胃肠道肿瘤围手术期治疗以及晚期二线及后线治疗中的研究进展也展现出良好的潜力。目前的研究亟需探索更多的免疫联合用药方案，为胃肠道肿瘤患者，特别是微卫星稳定型结直肠癌患者的治疗带来曙光。胃癌和结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，胃癌发病率和死亡率分列癌症第5和第4位,而结直肠癌则分别高居第3和第2位口-2目前，胃癌和结直肠癌的治疗主要包括外科手术、放疗以及包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的全身治疗，其中免疫治疗作为最新的治疗方法之一，近年来的研究与突破为胃肠道肿瘤的治疗带来了巨大的变革。本文对包括免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)在内的各种免疫治疗方法在胃癌与结直肠癌围手术期治疗及晚期姑息治疗中的研究进展进行综述，并对实践中的挑战进行总结。一、晚期胃癌的免疫治疗1.晚期胃癌的一线治疗：KEYNOTE-062是首个在胃癌一线治疗中研究免疫治疗效果的11I期临床试验引。该试验将PD-L1综合阳性评分（combinedpositivescore,CPS）1x未经治疗的晚期胃癌患者随机分为单用帕博利珠单抗（Pembrolizumab,PD-1单抗）组、帕博利珠单抗联合FOLFOX化疗组以及单用FOLFOX化疗组，结果显示，帕博利珠单抗组中位总生存期（OVerallsurvivalzOS）与单用化疗相当（10.6个月比11.1个月）且治疗相关不良反应较少；帕博利珠单抗联合化疗组的OS和无进展生存期（progression-freesurvivalzPFS）并未显著优于单用FOLFOX化疗。在另一项11I期试验KEYNOTE-859中,与单纯化疗相比，在化疗（FP或CAPOX）基础上加用帕博利珠单抗,显示出微小的生存获益（OS:12.9个月比11.5个月;PFS:6.9个月比5.6个月）4然而，对KEYNOTE-O62xKEYNOTE-059和KEYNOTE-061试验的事后分析发现，帕博利珠单抗在微卫星高度不稳定（miscrosatelliteinstability-high,MSI-H）患者亚群中显示出显著获益5。而另一项全球In期临床试验CheckMate-649则研究了ICI双药（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）或ICI单药（纳武利尤单抗）联合化疗与单独化疗（CAPOX或FOLFOX）对转移性HER2阴性胃癌患者的一线治疗效果6o该试验结果显示，在化疗基础上加用纳武利尤单抗可改善PD-L1CPS>5患者的OS（14.4个月比11.1个月）和PFS（7.7个月比6.05个月）;而在不考虑患者PD-L1表达的情况下,纳武利尤单抗联合化疗也能改善患者OS（13.8个月比11.6个月此外，在免疫联合化疗组中的所有CPS亚组的客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）都有所提高。基于以上发现，纳武利尤单抗联合化疗被NCCNxESMO和CSCO指南均列为推荐的一线治疗方法之一。而后续针对亚洲人群的ATTRACTION-04研究、ORIENT-16研究及作者团队牵头的全球多中心RATIONALE-305研究的阳性结果，均进一步巩固了免疫治疗药物纳武利尤单抗、信迪利单抗（Sintilimab,PD-1单抗）或替雷利珠单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的重要地位7-9。2.晚期胃癌的二线及后线治疗：许多临床研究也对胃癌二线及后线治疗中免疫治疗的疗效进行了评估。KEYNOTE-059研究的队列1就对帕博利珠单抗单药作为晚期胃癌和食管胃结合部腺癌后线治疗的安全性和有效性进行了探索10。在259例入组患者中，其ORR和中位应答持续时间（durationofresponsezDoR汾别为11.6%和8.4个月。此外与PD-Ll阴性患者相比，帕博利珠单抗在PD-L1阳性亚组（CPS1）中显示出更高的疗效（ORR:15.5%比6.4%;中位DoR:16.3个月比6.9个月而针对亚洲人群的ATTRACTION-2研究发现，无论PD-L1表达水平，纳武利尤单抗单药治疗对比安慰剂在晚期胃癌患者的后线治疗中，均有生存获益（中位OS:5.3个月比4.1个月）11-12以上两项阳性研究都证明了免疫治疗在胃癌后线治疗中的有效性。然而，KEYNOTE-061的11I期研究比较了帕博利珠单抗与标准化疗药物紫杉醇作为晚期胃癌或食管胃结合部腺癌患者二线治疗药物的疗效，其随访更新结果表明，虽然二线使用帕博利珠单抗相比紫杉醇单药并未显著改善OS与PFS但其24个月OS率优于后者13o同样JAVELINGastric300研究显示，与医生选择的化疗方案相比，阿维鲁单抗（Avelumab,PD-L1单抗）在晚期胃癌和食管胃结合部腺癌患者的三线治疗中并未改善主要终点OS（4.6个月比5.0个月XPFS或ORR14o综上，目前免疫治疗在晚期胃癌的后线治疗中展示了一定的疗效，但仍需更多的研究去明确其在二线或后线治疗中是否具有相较于化疗的优势。3.免疫靶向联合疗法和其他免疫治疗：在ToGA试验中,HER2阳性胃癌患者在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗取得了较好的生存获益并成为目前标准的一线治疗方案15。而在晚期胃癌中，一项Ib/口期的Panthera研究探讨了帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗联合作为人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2zHER2）阳性晚期胃癌一线疗法的有效性和安全性，其受试者ORR为76.7%,PFS和OS分别为8.6个月和19.3个月16oKEYNOTE-811研究则进一步评估了帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗氟尿嚓碇+顺粕/CAPOX对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效17。该研究第3次中期分析显示，帕博利珠单抗可显著改善PFS,在意向性分析人群（10.0个月比8.1个月）和HER2阳性且PD-L1CPS1的人群（10.9个月比7.3个月）中均有显著获益；而另一个主要研究终点OS在HER2阳性人群呈现获益趋势，但差异尚未达到统计学意义，显示了免疫治疗联合HER2靶向治疗及化疗的良好疗效。除了靶向HER2的单抗类药物，HER2的抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)T-DXd在晚期胃癌中的地位已在后线的DESTINY-GASTRIC01研究和二线的DESTINY-GASTRIC02研究中得到确认18。而T-DXd与免疫治疗的联合应用也将在DESTINY-GASTRIC03的Ib、II期研究中进行初步探索，在含曲妥珠单抗治疗后进展和既往未经治疗的HER2阳性胃癌患者中,比较T-DXd单药、T-DXd联合化疗、T-DXd联合免疫治疗及T-DXd联合化疗与免疫治疗的疗效19。上述研究将为免疫治疗联合靶向HER2的ADC药物的疗效提供初步证据。FGFR2基因变异是胃癌的重要特点,有5%10%的胃癌患者存在FGFR2b高表达或FGFR2基因扩增，并且此类患者的预后相对更差20。FORTITUDE-102的In期研究计划对比一种新型FGFR2b单抗贝马妥珠单抗(Bemarituzumab)与纳武利尤单抗联合FOLFOX在晚期胃癌及食管胃结合部腺癌患者中的安全性和有效性21该项研究的完成将为胃癌免疫联合治疗方案的选择提供新策略。癌症疫苗是晚期胃癌的另一种新型免疫治疗，可在体内激活针对肿瘤细胞的免疫反应。癌症疫苗包括细胞疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗与纳米疫苗等。目前研究最多的是mRNA疫苗，其携带肿瘤抗原的遗传信息，可迅速在细胞内转化为蛋白质并诱导免疫反应,从而消灭癌细胞22。在初步的临床试验中，癌症疫苗与顺粕和氟尿口密陡等化疗药物联合使用可显著增强杀伤肿瘤的治疗效果23。一例晚期转移性胃癌患者接受了Neo-MoDC(个性化新抗原负载树突状细胞)疫苗和PD-1单抗治疗后，实现完全和持久肿瘤消退，为未来胃癌疫苗治疗带来新的研究方向24。嵌合抗原受体T细胞治疗(chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T)通过将人T细胞经过基因工程手段体外修饰后，诱导其识别肿瘤特异性分子。胃癌的CAR-T疗法可有效针对ClaUdin18.2、HER2、CEA,CA72-4等胃癌特征性分子。在胃癌或食管胃结合部腺癌中，高达60%的患者检测到ClaUdin18.2的高表达。一项I期靶向Claudin18.2的CAR-T细胞临床试验中，28例表达CIaUdin18.2的胃癌或食管胃结合部腺癌患者在首次输注CAR-T细胞后，其ORR和疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)分别达到57.1%和75%25o二、晚期结直肠癌的免疫治疗1.ICl在结直肠癌姑息治疗中的应用：KEYNOTE-016研究初步探索了帕博利珠单抗在MSI-H(11例)或微卫星稳定(microsatalitestability,MSSI21例晚期结直肠癌患者的二线及后线治疗中的疗效和安全性26。这项试验不仅揭示了ICI对MSS晚期结直肠癌的疗效有限,同时也显示了其在MSI-H亚群中显著而持久的反应(ORR:40%)。而另一项KEYNOTE-164研究则探索了在难治性晚期错配修复缺陷(mismatchrepair-deficientzdMMR)/MSI-H结直肠癌患者中应用帕博利珠单抗的效果27。该试验的队列A招募了61例既往接受过两种或两种以上治疗的患者而队列B则入组了63例既往接受过一种或一种以上治疗的患者，结果提示，两个队列ORR分别为32.8%和34.9%,中位PFS为2.3个月和4.1个月，中位OS为31个月和47个月，从而明确了帕博利珠单抗在结直肠癌二线及后线治疗中的潜力。随后的几项I、11期研究也评估了度伐利尤单抗(Durvalumab,抗PD-L1)、阿维鲁单抗和多塔利单抗(Dostarlimab,PD-1单抗)等不同ICI药物在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌中的临床疗效28-30。而GERCORNIPIC0L研究和CheckMate-142研究则继续探索了纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合疗法在中晚期dMMR/MSI-H结直肠癌中的疗效。NIPICoL试验入组的57例患者的3年PFS和3年OS分别为70%和73%,初步显示了免疫双药联合的治疗潜力31。随后的CheckMate-142研究的结果显示，一线治疗中使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的患者ORR为69%,而中位PFS和OS在29个月时未达到；二线及后线治疗中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可获得65%的ORR,而纳武利尤单抗单药的ORR仅34%32o以上研究初步显示免疫双药联合疗法强大而持久的临床获益以及可能优于ICI单药治疗的潜在优势。而奠定了目前一线治疗基础的重磅研究一一KEYN0TE-177是探究晚期结直肠癌ICI疗效的唯一11I期随机对照临床试验，其结果显示，一线使用帕博利珠单抗治疗相较于标准FOLFOX或F0LFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗方案，ORR、DoR.PFS以及OS均显著改善，而且相比标准治疗更加安全33。免疫治疗也自此成为晚期dMMR/MSI-H结直肠癌一线治疗的基石和标准方案，为该类患者带了长期的生存获益。免疫治疗联合化疗也一直是目前临床探索的方向，特别是针对占晚期患者约95%的错配修复完整（mismatchrepair-proficient,pMMR）/微卫星稳定（microsatellitestability,MSS）型人群。KEYNOTE-651Ib期研究探索了帕博利珠单抗联合mF0LF0X7或FOLFIRI治疗晚期非MSI-H结直肠癌的疗效与毒性结果显示队列R帕博利珠单抗联合mF0LF0X7）和队歹IJD（帕博禾IJ珠单抗联合FoLFIRl咐ORR分别为58.1%和15.6%34。为探究以奥沙利粕为基础的短程化疗（FLOX）是否可增强肿瘤免疫原性，METIMMOX采用重复序贯FLOX联合纳武利尤单抗治疗对比FLOX方案一线治疗PMMR、MSS晚期结直肠癌,结果显示，FLOX联合纳武利尤单抗的获益并不明显（中位PFS:6.6个月比5.6个月）35。之后的CheckMate-9X8II期研究在晚期结直肠癌一线治疗中使用纳武利尤单抗联合mF0LF0X6或贝伐珠单抗对比mF0LF0X6或贝伐珠单抗，各组中位PFS均为11.9个月，但联合免疫组PFS以及ORR均更高（分别为15、18个月）36。而MODUL研究则探索了结直肠癌患者一线标准治疗后免疫维持治疗的疗效，结果显示，阿替利珠单抗（Atezolizumab,PD-L1抗体）加入维持治疗无法使BRAF野生型的晚期结直肠癌患者取得生存获益37。综上，目前免疫治疗联合化疗的疗效与既往一、二线化疗联合靶向药物相比，未显示明显提升，未来需要更多探索化疗联合靶向和免疫治疗的三联疗法的潜在可能。2.免疫靶向联合疗法和其他免疫治疗：国内外多项前瞻性单臂研究探索了免疫联合抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)药物二线及后线治疗pMMR/MSS晚期结直肠癌的疗效。最初在日本人群中开展的Regonivo研究为该联合治疗带来了曙光,其在三线及以上的晚期结直肠癌患者中使用VEGFR抑制剂瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，取得了33%的ORR和7.9个月的中位PFS38o然而,这项研究的结果未能在后续的北美Regonivo期研究中得到重复。之后的regomne研究及作者团队的regotori研究均显示出免疫治疗联合TKI药物一定的治疗效果，而基于转移器官的亚组分析也提示ICI联合TKI可作为难治性晚期结直肠癌的治疗选择之一，尤其是对没有肝转移或仅有肺转移的患者39-40。针对靶向MEK的免疫联合治疗zIMblaze370试验探索了阿替利珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼(Cobimetinib)对比标准三线治疗瑞戈尼在晚期pMMR/MSS结直肠癌中的疗效。在其Ib期研究中阿替利珠单抗联合考比替尼的ORR(8%)和DCR(31%)均优于阿替利珠单抗或瑞戈非尼单药，但之后公布的In期研究结果中，阿替利珠单抗联合考比替尼的中位OS为8.9个月，阿替利珠单抗单药为7.1个月,瑞戈非尼为8.5个月，差异并无统计学意义41。基于前期研究发现的抗EGFR通路调节免疫微环境的潜在功效，多项研究探索了西妥昔单抗联合免疫治疗的疗效,包括一线治疗的AVETUX研究及后线治疗的CAVE研究均显示了初步的疗效42-43。而AVETUXIRI研究则探索了阿维鲁单抗联合西妥昔单抗和伊立替康用于既往标准疗法失败的晚期结直肠癌的疗效，其中RAS野生型组ORR为30%,而RAS突变组中没有观察到部分缓解；两组DCR分别为60%和61.5%,PFS分别为4.2个月和3.8个月，OS分别为12.7个月和14.0个月44o另一项单臂的I、11期临床研究则在pMMR/MSS合并BRAFV600E突变的晚期结直肠癌患者的后线治疗中使用了恩考拉非同Encorafenib,BRAFV600E抑制剂)联合西妥昔单抗和纳武利尤单抗，受试者ORR为45%,DCR为95%,中位PFS为7.3个月，中位OS为11.4个月，展示了这种新型联合疗法在该类患者中的良好疗效45。表观遗传学药物与免疫治疗的联合成为近年来基础研究与临床研究的热点之一。作者团队在2023年ESMO会议上发布的CAPabiIity-OI研究,创新性地探索了组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺(Chidamide)联合信迪利单抗加或不加贝伐珠单抗在既往标准治疗失败的pMMR/MSS晚期结直肠癌中的疗效。初步结果显示，西达本胺联合信迪利单抗与贝伐珠单抗的三药组取得了66.7%的18周PFS率，中位PFS更是长达7.3个月,而ORR和DCR分别达到44.0%和72.0%,并展示出良好的耐受性和可控的安全性，为晚期结直肠癌患者提供了全新的治疗选择46。目前正在进行的CAPability-02研究将进一步探索该表观遗传学抑制剂与免疫治疗及抗血管生成抗体联合的三药方案在结直肠癌二线治疗中的疗效。另一项MAYA研究则探索了在pMMR/MSS和MGMT（06-甲基鸟瞟岭-DNA-甲基转移酶）沉默型的晚期结直肠癌患者的后线治疗中，在替莫嘤胺预处理未出现疾病进展后再使用伊匹木单抗与纳武利尤单抗免疫联合方案的疗效，该试验达到了主要研究终点，33例进入第二阶段的患者8个月PFS为32%,中位PFS和OS分别为7.1个月和18.5个月，提示了替莫嗖胺或可通过影响MGMT基因启动子区域的甲基化水平，从而在该类晚期结直肠癌患者中介导免疫增敏47。免疫治疗联合放疗的研究主要聚焦于局部进展期直肠癌的新辅助治疗阶段。VOLTAGe-A研究与AVANA研究分别探索了新辅助放化疗后序贯免疫治疗和新辅助放疗后序贯化疗联合免疫治疗，均取得了较好的病理缓解结果，为新辅助放化疗联合免疫治疗带来了曙光48-49。过继性免疫细胞疗法（adoptivecelltransfertherapy,ACT）通过靶向由MHC蛋白呈递并被T细胞识别的肿瘤特异性抗原，从而引发抗肿瘤T细胞的免疫应答。在一项评估自体肿瘤浸润淋巴细胞接种疗效的口期临床试验中J例晚期结直肠癌患者在输注了对患者肿瘤中发现的KRASG12D突变有反应的浸润淋巴细胞后，该患者的多处肺转移灶全部消退50。而针对结直肠癌高表达的CEA或其他肿瘤相关抗原的CAR-T细胞疗法也被用于治疗结直肠癌。一项I期临床试验表明，针对CEA的CAR-T疗法对CEA阳性的晚期结直肠癌患者有一定疗效10例患者中有7例病情稳定）,且毒性可接受51o另一项I期研究探索了将针对CEA的CAR-T细胞进行局部动脉内注射治疗结直肠癌肝转移，取得了一定的疗效52。在结直肠癌的癌症疫苗研究上，一项K期试验显示,接种了经过MUC1和CEA的痘病毒载体修饰的自体树突状细胞治疗的晚期结直肠癌患者的生存率有所提高53。然而，目前癌症疫苗为生存带来可靠益处的证据仍然有限。三、IQ在胃肠道肿瘤围手术期治疗中的应用1.胃癌围手术期免疫治疗：在胃癌的首次诊断时，有30%40%的患者具有接受根治性手术的条件。在胃癌的围手术期治疗中JCI的疗效已在多项临床试验中得到了验证，并取得了令人振奋的结果。考虑到dMMR/MSI-H型胃癌通常预后较好zICI的新辅助和辅助研究主要集中在这一类患者中进行。一项单臂期GercorNeonipiga试验评估了新辅助治疗中使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗、术后单用纳武利尤单抗的免疫治疗方案用于dMMR/MSI-H型胃癌或食管胃结合部腺癌患者病理完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)的比率,结果显示，59%的病例实现了肿瘤完全消退且无残留(TRGIa),另有14%残留肿瘤<10%(TRG1b)54o之后的INFINITY研究对cT2或以上(NanyMO)MSI-H型胃癌或食管胃结合部腺癌患者进行了术前1个周期的曲美木单抗(TremeIimUmab,抗CTLA-4)加度伐利尤单抗治疗，随后给予2个周期的度伐利尤单抗治疗，结果显示，80%的患者残留肿瘤<10%,其中包括60%的pCR55o这些结果表明，ICI用于新辅助和辅助治疗在dMMR/MSI-H型胃癌患者中具有良好的反应率与应用前景。然而,有90%的可切除胃癌都不是dMMR/MSI-H型，而相关研究也对非MSl-H型局部进展期胃癌的化疗联合ICl在新辅助治疗和辅助治疗中的应用效果进行了探索。一项单臂11期研究在局部进展期胃癌及食管胃结合部腺癌患者手术前后使用CAPOX方案化疗，及手术前使用1个周期的帕博利珠单抗，并在术后给予帕博利珠单抗维持治疗12个月，pCR率可达20.6%56o作者团队的一项研究发现，在局部进展期胃癌及食管胃结合部腺癌中特瑞普利单抗(Toripalimab,PD-1单抗)联合化疗获得pCR(24.1%比9.3%)和TRG0/1(44.4%比20.4%)的比例显著高于单独化疗57。DANTE研究将可手术的胃癌患者随机分到阿替利珠单抗联合FLOT化疗组和单用FLOT化疗组，初步结果显示,接受联合治疗组pCR率有所提高，尤其是对PD-L1高表达患者58。而在2023年ESMO会议更新的KEYNOTE-585和MATTERHORN等研究，进一步证实了ICl在新辅助治疗和辅助治疗中的作用59-60。KEYNOTE-585最新公布的数据显示，主要队列中的帕博W朱单抗联合化疗组的pCR率为12.9%,安慰剂联合化疗组为2.0%；而在主要队列或主要加FLOT队列中，免疫联合治疗均未显著延长无事件生存期(event-freesurvival,EFS)oMATTERHORN研究的最新结果则显示，与随机分配到安慰剂联合FLOT化疗的患者相比,度伐利尤单抗联合FLOT化疗可观察到PCR率的显著改善(19%比7%),且pCR及近pCR的比例(27%)相较对照组(14%)提高近f；两组手术切除率（87%比84%）和RO切除率（86%比86%）的差异无统计学意义,但度伐利尤单抗组的肿瘤降期效果更为明显（pT0:23%比11%;pNO:52%比36%在围手术期的免疫联合靶向治疗上,Aio研究小组的单臂Ii期试验Pherflot目前仍处于研究阶段，将初步探索HER2阳性的局部晚期食管胃结合部腺癌患者的HER2靶向治疗、PD-L1抗体和标准化疗的联合治疗的无病生存期（disease-freesurvivalzDFS）和pCR率61。虽然目前ICI在胃癌围手术期的应用仍处于临床试验阶段，但以上几项研究提示，在胃癌新辅助和辅助治疗中加入免疫治疗,尽管能带来病理缓解方面的短期获益，但并不意味着可以改善患者的长期生存。2.结直肠癌围手术期免疫治疗：作为结直肠癌新辅助免疫治疗的探索，一项创新性的11期NlCHE研究在dMMR和PMMR结直肠癌患者手术前给予2剂纳武利尤单抗及1剂伊匹木单抗治疗，结果显示，在所有20例dMMR肿瘤均观察到病理反应，其中60%获得pCR,95%的患者获得了主要病理反应（残余存活肿瘤10%）；而在pMMR肿瘤中，4/15（27%）的病例观察到了病理反应,其中3例为主要病理反应，1例为部分病理反应62。NICHE-2研究则针对既往未经治疗的非转移性dMMR结肠腺癌患者，同样给予2剂纳武利尤单抗和1剂伊匹木单抗治疗,并在6周内进行手术，结果显示，肿瘤主要病理反应率为95%,包括67%的pCR,且免疫治疗耐受性良好63。之后的一项II期PICC试验中，在接受特瑞普利单抗单药治疗的dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者中，有65%达到pCR,而接受特瑞普利单抗联合COX-1抑制剂塞来昔布患者中更有88%达到pCR,这可能与C0X-1抑制剂调节髓系免疫细胞并促进炎症的作用相关64。MDACC研究也进一步验证了帕博利珠单抗在胃肠道恶性肿瘤患者中的新辅助免疫治疗的有效性65。作者团队也在dMMR/MSI-H局部进展期直肠癌患者的新辅助治疗中验证了信迪利单抗的可观疗效66。以上研究证明了结直肠癌新辅助治疗中ICl的应用价值，突显了早期识别dMMR/MSI-H患者的重要性，使其免于放化疗和手术的损伤，显著提升生活质量。新辅助免疫治疗有望成为dMMR/MSI-H结肠癌患者的标准治疗方案，但仍需要大型11I期临床试验去确证其生存获益。目前在dMMR/MSI-H结直肠癌的辅助治疗中探索ICI疗效的临床研究均在进行当中，其中In期试验AToMlC研究计划评估FOLFOX辅助化疗联合阿替利珠单抗与单用FOLFOX的疗效对比,主要终点是DFSoPOLEM试验则拟在MSI-H或POLE突变的11I期结肠癌患者的氟尿嚓碇辅助化疗后使用阿维鲁单抗，并与单纯氟尿口密咤辅助化疗的疗效进行对比，其主要终点是3年DFSoATOMIC研究和POLEM研究的完成将会为结直肠癌的术后辅助治疗及维持治疗带来更多的治疗选择。然而，针对pMMR/MSS的结直肠癌患者，目前仍无数据证明其可以从围手术期免疫治疗中有所获益。四、胃肠道肿瘤免疫治疗分子标志物和获益人群不同的分子标志物往往决定了是否应用免疫治疗以及不同免疫疗法的选择，对于治疗效果以及预后的判断也起到了至关重要的作用。目前的研究有多项指标可以协助预判免疫治疗的疗效，帮助选择可能获益的亚群。1 .dMMRMSI-H状态：dMMR/MSI-H存在于大多数实体瘤中，在子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌中最为常见。dMMRMSI-H在胃癌患者中的比例为8%25%,在结直肠癌中为10%15%患者存在该亚型突变,但在转移性疾病中的比例则要低很多67。具有dMMR/MSI-H状态的肿瘤因存在DNA修复的缺陷，而易导致突变的积累和新抗原的表达，进而可能会募集更多的免疫细胞浸润并增强免疫治疗药物的疗效。根据对KEYNOTE-059（三线治疗）、KEYNOTE-O61（二线治疗泳口KEYNOTE-062（一线治疗）等研究的事后分析，帕博利珠单抗单药或联合化疗在dMMR/MSI-H型胃癌或食管胃结合部腺癌患者中的中位OS均未达到，而化疗组的中位OS约为8个月5。而帕博利珠单抗也可用于dMMR/MSI-H型不可切除或转移性实体瘤患者的一线及后线治疗,而不论肿瘤类型和原发部位。综上，dMMR/MSI-H状态是良好的ICI疗效预测生物标志物。2 .PD-L1表达水平：PD-L1的表达水平，尤其是CPS评分，一直被认为是ICl反应的预测标志物然而其可靠阈值仍有待确定。在KEYNOTE-059试验中，CPS1就可用来区分可从三线帕博利珠单抗治疗中获益的患者。但在KEYNOTE-061/062研究中，CPS10才可有效区分患者对ICI的治疗反应；且与CPS1的患者相比，CPS10的患者有更好的OS获益。在CheckMate-649和ORlENT-16研究中，CPS5被用作主要终点OS的阈值。最近一项研究重新整合分析了CheckMate-649.KEYNOTE-062和KEYNOTE-590等三项研究发现,PD-L1低表达的胃癌患者(CPS14和CPS19)并不能从化疗联合ICI中获益68。然而关于PD-L1表达与ici在晚期结直肠癌的疗效之间的关系仍存在争议。在Regonivo试验中，PD-L1CPS1的8例患者中位PFS为6.0个月，而PD-LlCPS>1的16例患者的中位PFS未达到。相比之下KEYNOTE-Ol6与Checkmate-142结果均显示PD-L1的表达水平与患者的PFS或OS并无显著关联27,32o此外，PD-L1的肿瘤内异质性或其表达的可诱导性和动态变化情况,也可能影响其作为免疫治疗的疗效预测标志物的准确性。3 .肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB):TMB作为一种可量化的生物学标志物，其高负荷状态被认为会引起新抗原的高表达，而新抗原具有免疫原性，可以诱导免疫系统的反应并提高IQ治疗效果。在KEYNOTE-061研究对胃癌TMB-H亚组的分析中发现,与紫杉醇相比，帕博利珠单抗组的OS更长,而且即使排除MSI-H患者这一优势依然存在13。作者团队的一项lb、II期研究在对患者治疗前的组织标本进行了全外显子检测分析后，首次发现在晚期胃癌患者中TMB可成为PD-1单抗治疗的潜在疗效预测标志物，其中TMB-H患者有效率(33.3%比7.1%)及OS(14.6个月比4.0个月)均显著高于TMB-L患者69。同样，CCtgco.26研究及Regonivo研究也发现tmb-h的结直肠癌患者OS获益更大38,70。虽然根据KEYNOTE-158研究的亚组分析，帕博利珠单抗求批用于标准治疗后进展的TMB-H（TMBNlo个突变/Mb）晚期实体瘤患者，但ICI用于TMB-H胃癌及结直肠癌的证据仍然不足，需要进行更大规模的11I期试验来明确TMB的免疫疗效预测价值71。4 .POLE/POLD1:DNA聚合酶基因a（POLE）和台（POLD1）对DNA复制的校对和保真至关重要，而该酶的胚系突变或体细胞突变通常会导致高突变负荷的表型72。POLE/POLD1突变的肿瘤经常表现出明显的淋巴细胞浸润以及突变相关新抗原的富集，以及PD-1、PD-L1和CTLA4等免疫检查点相关基因的上调。作者团队通过大数据整合分析证实,POLE/POLD1基因突变可作为泛癌种免疫治疗疗效预测的独立生物学标志物，并有望指导免疫治疗的临床应用73。POLE/POLD1在非黑色素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、结直肠癌和膀胱癌中突变率较高，然而其基因突变是否可指导胃肠道肿瘤免疫治疗方案的选择，还需进一步的临床研究。除了上述的生物学标志物之外,还有包括EB病毒感染情况、林奇综合征、肝脏与肾上腺转移情况等也被发现与免疫治疗的疗效存在相关性。在临床中如何运用上述的生物学标志物去指导免疫治疗的选择与疗效预测、以及开发新的生物学标志物，对于提高患者治疗预后至关重要。五、免疫治疗在胃肠道肿瘤的实践挑战与研究展望目前胃肠道肿瘤的免疫治疗已取得了长足的发展，但在实际应用中仍存在诸多挑战与困境，亟待更多的基础、转化与临床研究去深入探索，提出新的解决方案。首先，目前胃肠道肿瘤围手术期的免疫治疗适应证尚未获批，尽管ICI药物的应用或加入已在新辅助治疗阶段的研究中获得了一定的退缩肿瘤的效果，相比单纯化疗进一步病理降期，但目前的证据还未能提示这种短期的病理缓解是否可转化为最终的生存获益。而在术后辅助方面，由于原发肿瘤的切除及术后免疫微环境的改变JCI是否可以继续通过抑制PD-1/PD-L1通路而发挥持续抗肿瘤作用，仍有待进一步探索。我们可能需要通过临床标本转化及分子标志物研究等方法，继续细分特征性人群,或结合血液CtDNA检测等其他预测性手段，寻找可以从围手术期免疫治疗中获益的人群。另一方面，也可以在辅助化疗联合免疫治疗的基础上，考虑增加其他免疫调节药物，提高可能的临床受益。针对免疫治疗原发性耐药的癌种，特别是pMMR/MSS结直肠癌患者，寻找新的靶向药物联合免疫治疗的新策略，成为下一步的研究热点。作者团队提出的表观遗传学抑制剂西达本胺联合ICI及抗血管生成单抗的三药联合方案，为结直肠癌的后线治疗及二线治疗提供了可能的去化疗治疗选择。而其他的表观遗传学抑制剂、MEK抑制剂、BRAF抑制剂及ADC类药物与免疫治疗的联合应用都可能逆转胃肠道W瘤对免疫治疗的原发耐药，也将为患者提供更多元的方案选择。随着多种免疫联合治疗的应用，对于免疫治疗相关不良反应的判定以及处理，也成了临床工作中常遇到的挑战。特别是多种靶向药物的联合应用，除了增加免疫治疗相关毒性判别的难度之外，在增效免疫治疗的同时，也加重了严重免疫治疗相关不良事件出现的风险。而对于严重免疫治疗相关不良事件风险的预测以及相应的预防措施，亟需进一步的研究与探索。参考文献1 SungH,FerlayJfSiegelRLetal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countriesJ.CACancerJClin,2021.71(3):209-249.DOI:103322caac.21660.2 SiegelRLMillerKDfFuchsHE,etal.Cancerstatistics,2021J.CACancerJClin,2021,71(1):7-33.DOI:103322caac.21654.3 ShitaraK,VanCutsemE,BangYJfetal.Efficacyandsafetyofpembrolizumaborpembrolizumabpluschemotherapyvschemotherapyaloneforpatientswithfirst-line,advancedgastriccancer:thekeynote-062phase3randomizedclinicaltrialJ.JAMAOncol12020f6(10):1571-1580.DOI:10.1001jamaoncol.2020.3370.4 RhaSY,OhDY,YanezP1etal.PembrolizumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyforHER2-negativeadvancedgastriccancer(KEYNOTE-859):amulticentre,randomised,double-blind,phase3trialJ.LancetOncol,2023,24(11):1181-1195.DOI:10.1016S1470-2045(23)00515-6.5 ChaoJ1FuchsCS,ShitaraK,etal.Assessmentofpembrolizumabtherapyforthetreatmentofmicrosatelliteinstability-highgastricorgastroesophagealjunctioncanceramongpatientsintheKEYNOTE-059,KEYNOTE-061,andKEYNOTE-062clinicaltrialsJ.JAMAOncol,2021,7(6):895-902.DOI:10.1001Zjamaoncol.2021.0275.6 JanjigianYXShitaraK,MoehlerMfetal.First-linenivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneforadvancedgastric,gastro-oesophagealjunction,andoesophagealadenocarcinoma(CheckMate649):arandomised,open-label,phase3trialJ.Lancet,2021,398(10294):27-40.DOI:10.1016S0140-6736(21)00797-2.7 KangYK,ChenLT,RyuMH,etal.NivolumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyinpatientswithHER2-negative,untreated,Unresectableadvancedorrecurrentgastricorgastro-oesophagealjunctioncancer(ATTRACTION-4):arandomised,multicentre,double-blind,placebo-controlled,phase3trialJ.LancetOncol,2022,23(2):234-247.DOI:10.1016S1470-2045(21)00692-6.8 Xuj,JiangH,PanY,etal.LBA53Sin