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最新：NATURE子刊综述斯蒂尔病治疗进展斯蒂尔病的发病机制与先天免疫系统和适应性免疫系统的异常有关，可出现巨噬细胞活化综合征(MAS),危及患者生命安全。目前，斯蒂尔病的治疗策略旨在实现快速和完全缓解、预防并发症(尤其是会危及生命的临床表现)以及器官损害。一、总体治疗原则糖皮质激素是一线疗法，在临床可行的情况下，在症状消失和促炎实验室指标恢复正常后，可以开始糖皮质激素减量。值得注意的是，高白细胞计数、高铁蛋白血症和多脏器受累是糖皮质激素临床反应的阴性预测因子。当糖皮质激素不能完全控制疾病和/或减少糖皮质激素剂量时传统合成改善病情抗风湿药(CSDMARDS)可作为二线治疗药物。甲氨蝶岭是最常用的CsDMARDo对于危及生命的并发症，钙调磷酸酶抑制剂也可使用。若患者对一线和/或二线治疗药物缺乏临床应答，可使用生物类DMARDs(bDMARDs)进行治疗。越来越多的证据表明，建议早期给予bDMARDs(主要是儿科患者)进行治疗，以避免糖皮质激素的使用、改善临床结局。此外,在临床实践中，临床医生可能还需根据疾病的不同阶段、病情严重程度和患者特征来识别出不同治疗目标。具体详见表1。表1斯蒂尔病的治疗策略二、斯蒂尔病治疗靶点潜在的炎症致病机制为免疫抑制疗法在斯蒂尔病的应用提供了理论依据（图Do在bDMARDs中，最常用的药物是IL（白介素）-1抑制剂（阿那白滞素、Canakinumab和RilOnaCePt）和IL-6抑制剂（托珠单抗）。IL-18通路也可以靶向治疗斯蒂尔病。依马利尤单抗是一种肝扰素（IFNY）靶向药，在斯蒂尔病中主要用于治疗MASo以mT0RC1（雷帕霉素）或JanUS激酶（JAK）T言号转导及转录激活因子（STAT）途径（JAK抑制剂）为靶点的药物为斯蒂尔病的治疗提供潜在的治疗选择（见图1）。InnateimmunesystemAdaptiveimmunesystemAnakinraILlBr°uCanakinumabRilonaceptIL6eTbcilizumabIL-18eTadekinigalfaIFNy-e*EmapalumabmTORC1IRapamycinCytokine一JAKinhibitorssignalling图1斯蒂尔病相关炎症介质和治疗靶点阿那白滞素的有效性和安全性（包括在长期治疗和减少糖皮质激素用量方面）以获得多项证据支持。早期予以IL-I抑制剂治疗可能比后期给药更有效。此外，无论HLA-DRBI*15:01或IL1RN是否存在变异（该变异与肺部受累和阿那白滞素不良反应有关），阿那白滞素作为一线治疗，可诱导更多的新发斯蒂尔病儿科患者获得临床无疾病活动状态。Canakinumab在儿童斯蒂尔病中的疗效通过临床试验和真实世界证据得到证实。两种Canakinumab单药治疗的减量方案（减少剂量或延长给药时间间隔）均可帮助患者达到持续临床缓解。在成人斯蒂尔病患者中获得的真实世界数据亦表明了Canakinumab的有效性。此外，在获得临床应答的患者中，CanakinUmab可以降低IL-IRA、IL-18和IL-6水平。对于斯蒂尔病患者，临床试验显示托珠单抗可控制疾病活动性和减少糖皮质激素。在儿科患者中，托珠单抗的疗效与疾病持续时间有关，可迅速缓解疾病，并且早期给药可达到更高的缓解率。来自真实世界的数据也支持托珠单抗疗效和长期临床应用的价值。部分患者在CRP和其他炎症标志物恢复正常后，仍可能存在疾病活动和关节炎，需仔细评估患者的病情。注意斯蒂尔病肺部受累的发生除了可能与MAS有关外，还可能与使用bDMARDs相关。斯蒂尔病肺部受累的发生与IL-I和IL-6抑制剂的使用增加相对应，许多（但不是全部）有这种表现的个体存在这类药物的暴露史。与无药物反应的斯蒂尔病患者相比，伴有肺部受累和IL-I或IL-6抑制剂相关DRESS的斯蒂尔病患者出现嗜酸性粒细胞增多、肝酶升高、非典型皮疹，以及更高的MAS发生率和更高比例的HLA-DRB1*15单倍型。然而，即使在没有生物治疗的情况下，嗜酸性粒细胞增多在斯蒂尔病中也很常见，且若继续使用bDMARD,患有斯蒂尔病相关肺部疾病的个体可以保持病情稳定甚至获得改善。IL-1或IL-6的阻断是否导致斯蒂尔病肺部受累尚不明确，仍需进一步探索。依马利尤单抗已被用于治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）患儿。一项前瞻性单臂11期试验纳入了由斯蒂尔病所致MAS患儿，几乎所有患J麻8周后均达到临床缓解并在12个月的随访结束时依然存活。由于IFN河寸病原体具有防御作用，因此,这类药物需要被进一步研究，特别是在安全性方面。JAK抑制剂在风湿性疾病中具有治疗用途，初步证据表明，JAK抑制剂在难治性斯蒂尔病患者中具有潜在的应用价值。托法替布对JAK1和JAK3具有高选择性，体外实验揭示托法替布可抑制中性粒细胞NLRP3炎症小体的表达和IL-邛的产生。RuxoIitinib（JAK1、JAK2抑制剂）是斯蒂尔病合并MAS患者的另一种治疗选择。但这类药物对IL-I和先天免疫细胞的抑制程度可能较低，以及考虑到其安全性，还需要做进一步研究明确JAK抑制剂疗效。大多数斯蒂尔病患者体内都存在mT0RC1的激活，在合并MAS的患者中尤为突出。一些临床前期研究表明mTORC1可能是斯蒂尔病的一个新治疗靶点。在病例报道中，一例难治性患者对雷帕霉素反应良好。但mTORC1抑制疗法在斯蒂尔病和MAS治疗中的有效性和安全性有待明确。参考文献：RuscittiP1CantariniL1NigrovicPAzMcGonagIeD1GiacomelliR.RecentadvancesandevolvingconceptsinStill'sdisease.NatRevRheumatol.2024Feb;20(2):116-132.doi:10.1038s41584-023-01065-6.Epub2024Jan11.PMID:38212542.