《PARP抑制剂在卵巢癌中的应用ASCO指南》解读.docx

2014年，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了第一个多聚ADP核糖多聚酶（PARP抑制剂）奥拉帕利（OEParib）治疗已接受23线化疗的胚系BRCA突变（gBRCA）卵巢上皮性癌患者；2016年批准卢卡帕利（RUC叩arib）用于治疗胚系和体细胞BRCA突变（g/sBRCA）的复发性卵巢癌患者；2017年批准了尼拉帕利（Niraparib）和OlaParib用于对含铝化疗完全或部分缓解患者的维持治疗。此后，FDA进一步扩大了PARP抑制剂的适应证，从而使更多的患者从中受益。最近的研究也证实，PARP抑制剂不仅在g/sBRCA致病基因突变的卵巢上皮性癌患者中获得明显的疗效，在同源重组修复缺陷（HRD）的患者中也同样有效。为了使临床医生、卫生保健从业人员、患者和护理人员更好地在临床上应用PARP抑制剂，美国临床肿瘤学会（ASCO）于2020年8月14日在UournalofciinicalOncology发表了PARP抑制剂在卵巢癌中的应用：ASCO指南，现对该指南进行简要解读（原文链接）。ASCO指南通过检索PubMed中发表于2009年1月I日至2019年5月3日的随机对照试验（RCTS）的文献而制定，主要包括已完整发表或近期会议公布的英文版11I11期随机对照试验报告；特殊情况下，也接受前瞻性单臂试验。搜索随后于2020年4月20日进行更新，并参考了2019年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和2020年ASCO发布的相关试验，也搜索了FDA药物评估和研究中心数据库信息。该指南基于临床研究数据和FDA获批适用证而形成。值得提出的是，这些推荐仅适用于既往未接受过PARP抑制剂治疗的成人卵巢上皮性癌患者。ASCO指南针对PARP抑制剂临床应用中常见的5个问题,提出相应的推荐如下。临床问题1：重复使用PARP抑制剂在卵巢上皮性癌治疗过程中是否可以重复使用PARP抑制剂？推荐1.0：目前，在治疗卵巢上皮性癌过程中不推荐重复使用PARP抑制剂。应考虑在每例具体患者治疗周期中使用PARP抑制剂的最佳时间；鼓励参与临床试验（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：证据不足；推荐强度：强）。解读：尽管有体外实验研究发现PARP抑制剂可能存在耐药现象，但是其耐药机制未明。在2019年美国妇科肿瘤学会（SGO）会议上有一个pARpiafterpARpiinEpitheIialOvarianCancerw的小样本临床应用报道发现，先前应用PARP抑制剂并不影响后续再用同一种或另外一种PARP抑制剂的疗效，毒性也没有增加。但是此结论并没有高质量临床试验加以证实，目前尚没有数据支持再次使用PARP抑制剂会使患者获益，且获批的药物均未包括此适应证。基于此，ASCO鼓励患者参与临床试验。有一个重复使用PARP抑制剂的临床试验（OReOENGOTOv-38,CliniCaITriaIS.govidentifier:NCTO3106987）正在进行中，这是一项随机、安慰剂对照、多中心试验，针对最近的含铝化疗达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）、既往接受过PARP抑制剂维持治疗的非黏液性卵巢上皮性癌患者，随机进入奥拉帕利或安慰剂治疗组,再次接受奥拉帕利维持治疗。约416例患者分为两个队列：队列1为已知BRCA突变患者；队列2为BRCA野生型患者。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）,该研究于2017年开始入组，预计2021年完成。目前PARP抑制剂应用于卵巢癌患者主要在于3个阶段，即初治治疗后的一线维持治疗、复发治疗后的二线维持治疗和23线化疗患者的治疗。“PARP抑制剂重复治疗”问题的提出实际上是PARP抑制剂用于哪个阶段获益最佳的问题。从最近的临床试验获益以及卫生经济学和科学的不断发展、新的治疗手段层出不穷、尽量延长无钳间期、增加钳敏感复发患者比例等多方面综合考虑，在未有高质量证据出现之前，笔者推荐对于有BRCA突变或HRD阳性患者，PARP抑制剂首选用于一线维持治疗。对于BRCA野生型和HRD阴性患者,推荐PARP抑制剂用于二线维持治疗或后线治疗。临床问题2：新诊断的卵巢癌哪些新诊断卵巢上皮性癌患者推荐使用PARP抑制剂？a.哪些组织学类型的卵巢上皮性癌推荐使用PARP抑制剂？b.哪些生物标志物亚型推荐使用PARP抑制剂？推荐2.0：不推荐PARP抑制剂用于早期（I11期）卵巢上皮性癌的初始治疗，因为缺乏足够的证据支持在该人群中使用PARP抑制剂（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。解读：尽管2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）卵巢癌指南推荐PARP抑制剂一线维持治疗可用于11W期患者，但目前高质量的PARP抑制剂In期临床试验纳入研究人群多为11IW期患者，I11期患者证据有限，而且因为I11期患者治疗效果较好、复发率较低、长期生存患者比例较高，维持治疗获益有限。推荐2.1：新诊断11IIV期高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌患者，经一线含钳化疗达到CR/PR后应给予PARP抑制剂奥拉帕利（胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者）或尼拉帕利（所有患者）维持治疗。奥拉帕利剂量为300mg,每隔12h口服，持续2年；尼拉帕利剂量为200300mg,每日1次口服，持续3年。某些患者可以考虑延长维持治疗时间（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读：本推荐的依据为SOLOl和PRIMA两个临床试验。SOLOl研究证实,在一线含钳化疗达到CR/PR后，奥拉帕利维持治疗比安慰剂可使胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者PFS获益超过36个月以上。PRlMA研究纳入了包括所有BRCA基因状态的患者，在总体人群中，尼拉帕利维持治疗比安慰剂PFS延长了5.6个月，在HRD阳性患者中PFS延长了11.5个月，在HRD阴性患者中PFS延长了2.7个月，三者差异均有统计学意义。奥拉帕利的安全性和耐受性较好，目前未见减量和疗效对比的研究。尼拉帕利以30Omg为起始剂量时，部分患者耐受性较差。最近几项研究推荐对于体重N77kg及血小板215OX1（9L的患者，尼拉帕利起始剂量为3（X）mg,每日1次；而对于体重V77kg和（或）血小板V150X10'9L的患者，起始剂量调整为200mg,每01次。对于中国患者而言，体重超过77kg的患者较少，合适的起始剂量应为200mg,每日1次。关于PARP抑制剂的应用时间，应用到进展时停药已达成共识；未进展时的应用时间在SOLoI研究中设定为2年，PRIMA研究中则设定为3年。临床研究有时效性，不可能设置太长时间。实际临床应用时可参考这两个临床试验设置的使用时间，但也不一定完全照搬。ASCo指南推荐“某些患者可以考虑延长维持治疗时间”一一“某些患者”指的是在一线含钳化疗达到PR后、使用PARP抑制剂维持治疗有临床持续改善的患者，这些患者可在使用奥拉帕利2年或尼拉帕利3年后继续使用PARP抑制剂。当使用一种PARP抑制剂出现不可耐受的毒性时，可换另一种PARP抑制剂；但当使用一种PARP抑制剂出现疾病进展时，不推荐换另一种PARP抑制剂继续治疗，即使在BRCA基因突变、钳敏感复发的患者也是如此。推荐2.2：奥拉帕利联合贝伐珠单抗可用于胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变，和（或）经MyriadmyChoiceCDx检测为基因组不稳定的IIIIV期、高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌、在初始化疗联合贝伐珠单抗后CR/PR患者的维持治疗（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：强；推荐强度：强）。解读：本推荐的依据为PAOLA-I临床试验，在初始一线含饴化疗联合贝伐珠单抗达到CR/PR后，奥拉帕利加贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药进行维持治疗，奥拉帕利加贝伐珠单抗比贝伐珠单抗单药在总人群、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变和HRD阳性患者的PFS均显著获益。目前与卵巢癌PARP抑制剂应用相关的基因检测有BRCAl/2、同源重组修复（HRR）相关通路基因和HRD。胚系BRCAI/2检测可了解遗传学状态、推测预后和指导PARP抑制剂治疗。体细胞BRCA1/2检测可比胚系BRCA1/2检测增加约7%的检出率，可推测预后和指导PARP抑制剂治疗。BRCAl/2检测技术国内外均已成熟，费用也不高，故建议在初始手术取得肿瘤标本后尽早开始检测。HRR检测的临床意义未明。最近，大多数与PARP抑制剂应用相关的主要临床试验均纳入了HRD检测项目并作为分层分析的指标。ASCO指南推荐近期多数临床试验采用的MyriadmyChoiceCDx检测HRD的方法。但2020年NCCN卵巢癌指南在卵巢癌一线维持治疗推荐中并未采纳HRD检测作为分层标准。目前，HRD检测的主要问题是检测方法未完善、检测费用较高，这些问题在国内尤为突出。若能解决上述问题，在检测BRCA1/2的同时检测HRD状态能更精准指导PARP抑制剂的临床应用。推荐2.3：目前暂不推荐化疗联合维利帕利治疗并在疾病缓解后继续使用维利帕利进行维持治疗。没有数据表明此方法比单独使用PARP抑制剂维持治疗效果更优、等效或更低毒性（证据类型：基于循证证据、益处/危害比率未知；证据质量：中等；推荐强度：强）（注：在撰写本指南时，维利帕利并未上市）。解读：VELIA研究评估了在一线化疗（卡伯和紫杉醇）中联合PARP抑制剂维利帕利后序贯维利帕利维持治疗的效果，试验显示维利帕利联合化疗患者的耐受性良好，无论生物标记物状态如何，所有患者PFS均有延长。然而，因为研究设计未设置化疗加安慰剂的对照组，目前尚不清楚在化疗阶段联合维利帕利对整体获益是否必需。由于维利帕利并未上市，FDA也未批准，故不做过多讨论。临床问题3：复发性卵巢癌：二线或更多线维持治疗和治疗复发性卵巢上皮性癌是否推荐PARP抑制剂单药治疗？如果是：a.在哪些情况下（如：用于复发性卵巢癌二线维持治疗或治疗）？b.使用剂量和持续时间？推荐3.0：无论BRCA突变状态如何，PARP抑制剂单药二线及多线维持治疗可用于以前未用过PARP抑制剂的伯敏感复发性卵巢上皮性癌患者。治疗将持续至疾病进展或已经过减量和最好的支持治疗仍不能耐受毒性反应时终止。可选择：奥拉帕利300mg,每12hl次；卢卡帕利600mg,每12hl次；尼拉帕利200300mg,每日1次（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读：本推荐主要依据StUdyl9、SOLO2、NOVA和ARIEL3等临床试验，针对钳敏感复发患者，不论是否存在BRCA1/2基因突变，PARP抑制剂对比安慰剂，均有显著PFS获益。SoLO2还报道了在存在BRCAI/2基因突变者，奥拉帕利有12.9个月的总生存期（OS）获益（校正安慰剂组交叉用药数据后，奥拉帕利有16.3个月的OS获益）。也就是说，对于钳敏感复发、对含钳化疗有反应的患者,无论基因检测结果如何,都可以应用PARP抑制剂维持治疗。当然,BRCA突变状态和HRD状态对于判断PARP抑制剂的获益大小是有帮助的。不论是用于维持治疗还是治疗，PARP抑制剂获益大小一般依次为：BRCA突变>HRD阳性>HRD阴性。推荐3.1：PARP抑制剂可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变的复发性卵巢上皮性癌患者。可选择：奥拉帕利300mg,每12hl次；卢卡帕利600mg,每12hl次；尼拉帕利200300mg,每日1次（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读：本推荐主要依据StUdy42、SOLO3>Study10>ARIEL2、QUADRA和CUO等临床试验，这些研究均报道了BRCA突变的患者能从PARP抑制剂治疗中显著获益，缓解率和PFS均有改善。最近公布的GY004试验纳入伯敏感复发患者,使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合西地尼布与标准含钳化疗对比,含PARP抑制剂方案与化疗组疗效相当，BRCA1/2突变者PARP抑制剂疗效占优，非BRCA1/2突变者化疗疗效较好。血液学毒性化疗组较重，非血液学毒性PARP抑制剂组较明显。推荐3.2：PARP抑制剂单药可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、MyriadmyChoiceCDx检测提示存在基因不稳定性、含钳化疗6个月后复发的卵巢上皮性癌患者（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读：ARIEL2试验显示，在RAD51C或RAD51D突变的卵巢癌队列患者使用卢卡帕利获益。RAD51C或RAD51D为HR通路的相关基因，其突变类似HRDoQUADRA试验结果显示,尼拉帕利用于第4/5线治疗gBRCA突变或HRD阳性且既往未曾使用过PARP抑制剂、且对最后1次含伯治疗敏感的复发性卵巢癌带来获益。其总缓解率（ORR）为28%,中位缓解持续时间为9.2个月。推荐3.3：不推荐PARP抑制剂治疗BRCA野生型或伯耐药复发性卵巢上皮性癌患者（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读:PARP抑制剂对BRCA野生型、伯耐药复发性卵巢癌的治疗活性V5%,故一般不推荐用于治疗钳耐药复发患者。对钳耐药复发患者，无论是作为单药，还是与化疗、抗血管生成药物或免疫治疗联合用药，PARP抑制剂均推荐仅在临床试验中使用。2020年ASCo报道了LIGHT和CANCERTO两个临床试验，使用奥拉帕利单药或奥拉帕利加西地尼布治疗包含BRCA野生型和钳耐药复发患者，取得了与化疗接近的效果，但是因为是H期临床试验，结论并未被ASCO采纳。临床问题4：PARP抑制剂联合其他药物是否存在某些特定情况推荐PARP抑制剂联合化疗或其他靶向药物？推荐4.0：在非临床试验的情况下，PARP抑制剂不推荐与化疗、其他靶向药物或免疫治疗药物联合使用。鼓励患者参与临床试验（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。解读：目前在卵巢癌患者中，探索PARP抑制剂联合化疗、抗血管生成药物或免疫治疗作为治疗或维持治疗的临床试验很多，特别是使用PARP抑制剂出现进展的情况下，如StUdy4的奥拉帕利联合西地尼布、AVANOVA2中的尼拉帕利联合贝伐珠单抗，但数据有限。联合治疗是否有效需通过精心设计的随机试验来证实，这些试验应针对混杂因素进行分层，如BRCA状态、既往是否接受过祐类药物、既往是否接受过PARP抑制剂治疗以及考虑不良事件的风险。在现有证据情况下，目前不推荐在非临床试验中使用PARP抑制剂联合其他药物治疗。临床问题5：不良事件临床医生如何处理各种PARP抑制剂的特定毒性？推荐5.0：贫血：a.应密切监测需要通过输血来缓解症状和（或）血红蛋白水平V80gL的患者。如果反复出现贫血，应减少PARP抑制剂的剂量以避免多次输血。b.进行性贫血患者可以依据ASCO指南、医生和患者意愿使用生长因子（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。解读：所有PARP抑制剂在使用过程中都可发生贫血，多数为大细胞性贫血而非维生素B12依赖的恶性贫血。平均红细胞体积常105（units）o贫血可早期发生或缓慢进展，常见症状为疲劳、运动耐力下降和呼吸急促。症状的严重程度取决于患者的耐受性。干预措施包括治疗中断、减量、输血和考虑使用生长因子支持治疗（生长因子临床使用并不普遍）。中断治疗后用原剂量再次治疗容易再发生贫血。因此，无论是否接受输血治疗，都建议调整药物剂量以减少贫血的影响。推荐5.1：中性粒细胞减少症：a.生长因子不适用于日常使用PARP抑制剂的患者。b.4级中性粒细胞减少症持续57d或伴有发热患者应中断治疗，直至感染和中性粒细胞计数恢复正常，再次使用PARP抑制剂可减量。中断治疗期间可以使用生长因子支持治疗（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。解读：中性粒细胞减少症的严重程度因不同药物和患者不同而异，所有的PARP抑制剂都有潜在的三系抑制可能。使用PARP抑制剂之前的化疗和骨髓功能储备程度也影响骨髓对PARP抑制剂的耐受性。ASCO指南推荐在中性粒细胞减少症伴发热风险20%的患者预防性使用生长因子。不建议在PARP抑制剂日常口服治疗期间预防性使用生长因子。4级中性粒细胞减少症持续257d或3级中性粒细胞减少症伴有发热时，要考虑中断PARP抑制剂治疗。严重情况下应考虑使用短效生长因子支持治疗，例如使用3d非格司亭（NeUPOgen）以减轻中性粒细胞进一步下降。应在发热消退、中性粒细胞计数210000/L且最近1次生长因子使用4872h后才能重新使用PARP抑制剂。推荐5.2：血小板减少症：a.血小板减少症最常见于尼拉帕利。使用尼拉帕利应根据体重和血小板计数从200mg开始调整起始剂量0b.减量后仍出现持续性血小板减少或严重出血者应停止使用PARP抑制剂（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。解读：所有上市的PARP抑制剂都有报道发生过血小板减少症，在获批卵巢癌适应证的3种PARP抑制剂中，尼拉帕利对血小板计数的影响最大，使用初期血小板减少症的风险最高。在美国（待FDA批准）和英国（在药物说明书中推荐）已提出了根据年龄和（或）体重调整剂量的建议。英国的建议是对于体重V58kg的女性以20Omg作为起始剂量。美国建议体重V77kg和（或）血小板初始计数V150X10-9/L的女性以200mg作为起始剂量。当出现3/4级血小板减少症时，推荐中断治疗后减量使用，从而避免血小板输注。减量或中断PARP抑制剂治疗后仍然出现持续性或反复血小板减少时，应按照下文“推荐5.3：持续血细胞减少症”进行评估。推荐5.3：持续血细胞减少症：a.药物中断后仍出现持续血细胞减少症患者应评估与治疗相关的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。解读：目前尚不清楚PARP抑制剂发生持续性血细胞减少症、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的潜在损伤程度。这些损伤可能是由先前的化疗药物所引起。此外，随着患者寿命的延长，总治疗暴露时间更长，可能会造成更多的累积损伤。患者通常最先出现单系或多系持续性血细胞减少，一经发现应停药并寻找原因，例如持续性贫血时评估铁储备、维生素B12水平和叶酸状态。应使用相应的低阈值评估骨髓状况，以排除骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病，特别是出现持续性多系血细胞减少时。适当情况下建议尽早咨询血液学专家。推荐5.4：恶心：a.许多患者在完成治疗的第1个周期后恶心症状会快速减轻。b.持续恶心需要每天止吐干预，导致体力状态下降和（或）导致体重减轻5%以上者，应进行药物减量（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足;推荐强度：中等）。解读：恶心的发生频率和严重程度因患者和不同PARP抑制剂而异。许多患者在没有止吐治疗或减量情况下，在治疗的第1个周期就可耐受恶心症状。有些患者在服用PARP抑制剂之前可能会进食些清淡的食物或零食来改善症状。若出现伴随呕吐的持续性恶心、体重减轻5%和（或）体能状态降低时应排除肠梗阻等其他原因。若已排除了其他原因，出现上述表现或需要每日止吐干预者应考虑中断PARP抑制剂，症状改善后减量使用。在使用PARP抑制剂过程中，我们在考虑疗效的同时，也需注意防止出现严重的不良反应和进行恰当的处理，表1列出了各种PARP抑制剂的不良反应，表2列出了PARP抑制剂剂量调整方案，供同行参考。«1各种PARP抑制剂不R反应研究现目干Iii眄物M级不艮反应例数（例）窸心陛吐（%）贫山（，）中性位细胞陵少症（%）血小板减少在（%）Study19奥拉帕利136734.4$.14.0NK安熨剂1293.0<1<1<1SoIm奥拉帕利1954.1S.219.55.11.0安慰剂992.0LO2.04.0NRSOLOl奥拉帕利2604.01.122.09.01.0安慰剂1302.01.02.05.02.0SoLO3奥拉帕利178432221.39.63.9非帕基础化疗881.33.9015.82.6STVDY10卢箕帕利4226.214.338.116.72.4RIEL2卢卡帕利2019.06.022.08.02.0ARIEU卢箕帕利3727.08.019.07.0Sg安憋剂1893.02.01.02.0ONOVA尼拉帕利3678.24.92S.319.633.8安慰剂1790.61.701.70.6PRIMA尼拉帕利4K41.91031.012828.7安慰剂2440.41.61.61.20.4VEUA堆拉帕利我合376$.08.041.062.031.0维他帕利全程3778.012.038.058.028.0对照3713.05.026.049.08.0PAOU-I贝陀帕利贝伐球派抗5355.04.017.06.02.0安密剂+贝伐珠单抗2671.03.0<3.0<1表2PARP抑制剂剂被嗣位方案PARPWMffI起始剂量初始减量第2次M量第3次减量最终M量奥拉帕利30OmMZh2OO>f12hISOnWlZh停药-卢W帕利60Omgn2h5OOM12h400mg12h3OOmgl2l停西尼拉帕利30OnWd200MI100mfd停药-尼拉伯利L77kg和（或小板150XKMj200mg<l100gd停药-PARP抑制剂是近年来卵巢上皮性癌治疗领域的最重要进展，大多数晚期卵巢癌将从PARP抑制剂的维持治疗或治疗中获益。ASCO指南是迄今为止最新、最全面、最实用的卵巢癌PARP抑制剂应用指南，该指南简明扼要、针对性强、观点明确，对PARP抑制剂的临床应用有很强的指导意义。目前，PARP抑制剂已在胚系或体系BRCAl/2基因致病或可能致病突变、HRD阳性、伯敏感复发性卵巢癌患者的一线、二线维持治疗和后线治疗取得明显效果，但在BRCAl/2野生型、HRD阴性和伯耐药复发的卵巢癌患者仍未获显著疗效。卵巢癌治疗前路荆棘，任重道远。卵巢癌的治疗现状据估计，在美国2020年约有21750例新诊断的卵巢癌患者，尽管现有的诊疗技术已有所提高，但是仍然约有13940例患者死于该疾病。在女性的一生中，罹患和死于卵巢癌的概率分别为1/78和l108o在所有的卵巢癌中，约有85%90%为上皮细胞来源，其中，约有70%的患者为高级别浆液性（HGS）腺癌。患者通常会采用细胞减瘤术和含钳方案的联合治疗，但是，绝大多数晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（EOC）的患者，通常会出现复发，需要进步治疗。在EOC的患者群体中，约有17%的患者检出gBRCAl和gBRCA2的生殖系改变，此外，在7%的患者群体中发现了体细胞突变。据估计，在EOe的患者群体中，约有41%50%的患者呈现出与DNA损伤修复相关的同源重组缺陷（HRD）o多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPis）的出现，颠覆了EoC患者的临床治疗现状。2014年，美国食品药品监督局（FDA）批准了奥拉帕利作为首款PARP抑制剂用于已经接受三线及以上治疗的gBRCA突变EOC患者的治疗。随后，在2016年和2017年，FDA批准了Rucaparib和尼拉帕利，分别用于g/sBRCA型复发患者以及伯类化疗后出现完全（CR）/部分缓解（PR）患者的维持治疗。自此，FDA扩大了对PARP抑制剂类药物的批准，使得更多的患者能够在治疗早期即从此类药物中获益。最新的研究证实，PARP抑制剂不仅对g/sBRCA型起效，还对由于其他潜在原因导致的HRD类肿瘤有效。PARP抑制剂在日常临床管理中的应用较为复杂，迄今为止，所有的获批均建立在患者未事先使用PARP抑制剂进行治疗的基础上。指南的修订方法和适用范围本次ASCO指南的修订，主要是专家小组基于对既往医学文献以及FDA监管批文的回顾而制定。指南所针对的是被诊断为上皮细胞来源卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，这些患者均为事先进行过PARP抑制剂治疗的患者。具体问题与指南推荐如下：1 .在EOC的治疗周期中，PARP抑制剂应该重复使用吗？推荐：目前，不建议在EOC的治疗中重复使用PARP抑制剂。对于每一个EoC患者，应该对PARP抑制剂使用的最佳时机进行充分的考虑，鼓励患者参加临床试验（类型：非正式共识，收益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：强）。2 .哪些新诊断的EoC患者，推荐使用PARP抑制剂？（推荐使用PARP抑制剂的EOC患者的病理类型是什么？使用PARP抑制剂的生物标志物是什么？）推荐：（I）PARP抑制剂不推荐用于早期（I11期）EOC患者的初始治疗,因为对此期患者的应用，尚缺乏足够的证据（类型：非正式共识，收益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：强）；（2）对于新诊断的IIIIV期的EoC患者，在使用含钳化疗达到CR/PR后，生殖系/体细胞突变或BRCAl和BRCA2基因突变的患者应该使用奥拉帕利进行维持治疗，然而，对于高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌的所有女性，应该使用尼拉帕利进行治疗（PARP抑制剂维持治疗剂量,奥拉帕利30OmgqI2h2年；尼拉帕利20030Omgqd3年），更长的维持治疗时间，应该根据患者的具体情况进行（类型：基于证据，收益大于危害；证据质量：高;推荐强度：强）；（3）对于InIV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌以及通过MyriadmyChoiceCDx证实生殖系或体细胞系突变或类似BRCAl/BRCA2基因突变和基因组不稳定的患者，推荐使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗进行维持治疗，此类患者在使用化疗联合贝伐珠单抗时可以达到CR/PR状态（类型:基于证据，收益大于危害；证据质量:强;推荐强度：强）;（4）不推荐在PARP抑制剂Veliparib进行维持治疗之后，使用Veliparib联合化疗继续治疗，并未有数据证实该种治疗方式疗效更优/等效或者毒性更低（类型：基于证据，利弊比例未知；证据质量：中；推荐强度：强）。3 .是否推荐PARP抑制剂单抗用于复发的EOC患者？如果用于该类患者，则如何制定治疗方案？推荐：（1）PARP抑制剂单抗的维持治疗（二线或多线）可能可以用于使用含伯方案治疗且起效的患者，要求患者在之前未使用过PARP抑制剂，而且可以不对患者BRCA突变状态进行要求。治疗直到患者疾病进展或出现剂量减少后仍存在难以耐受的毒性反应为止，此时进行最佳支持治疗（治疗选择：奥拉帕利300mgql2h;Rucaparib6（X）mgq12h；NiraParib200300mgqd）（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）；（2）对于具有体细胞/生殖系突变或BRCAl或BRCA2基因改变,且未进行过PARP抑制剂治疗的复发EOC患者，推荐使用PARP抑制剂治疗（治疗选择：奥拉帕利300mgql2h；Rucaparib600mgq12h；尼拉帕利200300mgqd）（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）；（3）对于之前未接受过PARP抑制剂治疗且经MyriadmyChoiceCDx证实基因组不稳定，在使用含钳方案治疗后6个月之后复发的EOC患者，推荐使用PARP抑制剂单药治疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）；（4）对于BRCA野生型或对含的方案耐药的复发EOC患者，不推荐PARP抑制剂进行治疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。4 .在治疗方案中，是否推荐PARP抑制剂联合化疗或其他靶向治疗？推荐：不推荐在临床试验之外，使用PARP抑制剂与化疗、靶向治疗或肿瘤相关免疫治疗进行联合。对于参与临床试验的患者而言，鼓励使用该种联合方案（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。5 .对于PARP抑制剂相关毒性反应如何处理？推荐：（1）贫血。当患者的血红蛋白低于8gdL时，建议输血以缓解贫血症状，同时应减少PARP抑制剂的剂量，以避免多次输血。当患者贫血症状持续加重时，可以给予生长因子（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（2）中性粒细胞减少。当患者以每日一次的剂量使用PARP抑制剂时，不推荐使用生长因子，此外，当患者出现持续57天4级以上的中性粒细胞减少或合并发热时，应维持PARP抑制剂的剂量并予生长因子治疗，直到感染恢复或中性粒细胞计数恢复，随后可能采取减量治疗（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（3）血小板减少。在使用尼拉帕利治疗的患者中，最常见的毒副反应是血小板减少。使用尼拉帕利进行治疗的患者,在出现血小板减少时，可以根据体重和血小板计数对起始剂量进行调整。对于剂量减少后，血小板计数仍然持续下降或具备明显出血的患者，应停止用药（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（4）持续性血细胞减少。对于剂量维持治疗的患者，在起始治疗时，进行治疗相关MDS/AML评估（类型：证据不足，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）；（5）恶心。在使用PARP抑制剂进行第一周期治疗时，许多患者会出现恶心的症状。对于持续恶心的患者应每日进行止吐干预，当患者因恶心出现身体状况的下降和/或每天丢失5%以上的体重时，需要进行减量治疗（类型：证据不足，利大于弊;证据质量：不足；推荐强度：中等）。目的：为使用多聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂（PARPiS）治疗上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（EOC）提供建议。方法：文献检索确定20112020年发表的随机、对照和开放的临床试验。基于对证据的审查、美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，以及缺乏证据时的专家共识提供指导性建议。结果：系统评价确定了17个符合纳入标准的临床试验。推荐：该指南适用于没有使用过PARPi的患者。对于所有新诊断的对一线以钳类为基础的化疗有完全或部分反应的的的W-IV期高级别浆液性或子宫内膜样EOC患者应给予尼拉帕利维持治疗。对于存在BRCAl（g/sBRCAl）或BRCA2（gsBRCA2）基因的胚系或体系致病性或可能致病性的患者，应使用奥拉帕利治疗。对于合并g/sBRCAl/2和/或基因组不稳定的联用贝伐珠单抗且对化疗有部分或完全反应的I11IV期EOC患者，可推荐在贝伐珠单抗中加入奥拉帕利治疗。PARPi单药维持治疗（二线或更多线）可提供给那些没有接受过PARPi治疗的对钳类治疗有反应的EOC患者，无论其BRCA突变状态如何。对于EOC复发患者，如果其在钳类治疗后6个月内未复发，未接受过PARPi治疗且存在g/sBRCAl/2,或者肿瘤显示基因组不稳定性，应采用PARPi治疗。除了临床试验以外，复发患者中不推荐PARPiS与化疗、其他靶向药物或免疫肿瘤药物联合使用。推荐对药物不良事件进行管理。需要数据来支持PARPi的重复应用。简介据估计，到2020年，美国将有21,750例卵巢癌新发病例，尽管治疗有所进展，但仍将有13,940名妇女死于该病。女性一生中罹患卵巢癌的风险约为1/78,死于卵巢癌的风险约为l108o大约85%90%的卵巢癌起源于上皮，70%的上皮性卵巢癌是高级别浆液性（HGS）腺癌。尽管初始治疗通常包括肿瘤细胞减灭术和钳类紫杉醇联合治疗，但大多数晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（以下简称EOC）的妇女仍会复发，需要更多的治疗。在17%的EoC患者中检测到乳腺癌易感基因1号（gBRCAl）和乳腺癌易感基因2号（gBRCA2）基因的胚系突变，在另外7%的女性还发现了体系突变。大约41%50%的EOCs表现出参与DNA损伤和复制修复的同源重组缺陷（HRD）o多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）的引入导致了整个治疗周期中EoC管理模式的重大变化。2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个PARPi奥拉帕利,作为治疗之前接受过3线化疗的gBRCAEOC患者。卢卡帕利于2016年获得FDA批准用于治疗g/sBRCA复发患者。2017年，尼拉帕利和奥拉帕利被批准作为对以钳类为基础的化疗有完全或部分反应的患者的维持治疗。从那时起，FDA扩展了PARPiS的应用审批，从而允许更多的患者从这些药物中获益，并且更早在治疗中地获得药物。最近的研究证实，PARPis不仅在g/sBRCAEOC中有效，而且在其他由潜在病因引起HRD的癌症中也发挥效应。PARPiS在EOC管理中的应用是复杂的，迄今为止的所有批准都是基于事先没有接受过PARPis的情况。本指南旨在为临床医生、其他卫生保健从业者、患者和护理人员提供关于PARPis在EOC管理中的应用推荐，这些推荐是基于现有的最佳证据。指导性问题本临床实践指南主要涉及五个方面临床问题：1 .在整个治疗过程中PARPi治疗EOC是否应该重复使用？2 .推荐哪些新诊断的卵巢癌患者使用PARPis?2a.推荐使用PARPis的EOC组织学类型是什么？2b.推荐使用PARPis的生物标志物亚型是什么？3 .PARPi单药治疗复发性卵巢癌是否值得推荐？如果是：3a.在哪些情况下（例如，二线维持或治疗复发性疾病）？3b.使用剂量和持续时间如何？4 .推荐PARPis联合化疗或其他靶向治疗吗？5 .临床医生应该如何管理不同PARPis的特定药物毒性？方法指南制定过程本系统性回顾指南由多学科专家小组制定，包括两名患者代表和一名具有健康研究方法学专业知识的ASCO指南工作人员（附录表Al,仅在线）。专家小组通过电话会议和/或网络研讨会亲自开会，并通过电子邮件进行通信。在考虑证据和FDA监管批准的基础上，作者被要求为指南的制定做出贡献，提供批判性审查，并最终确定指南推荐。指南推荐的公开评论周期为2周，允许公众在提交保密协议后对推荐进行审查和评论。在最后完成推荐时这些评论将会纳入考虑之中。专家小组成员负责审查和批准指南的倒数第二个版本，然后分发给外部审查，并提交给临床肿瘤学杂志（JCO）进行编辑审查和考虑出版。所有的ASCO指南在出版之前都要经过专家小组和ASCO临床实践指导委员会的最终审查和批准。项目管理的所有资金由ASCo提供。这些建议是通过对2009年1月1日至2019年5月3日在PUbMed上进行的随机对照试验（RCT）文献的系统回顾而制定的。检索结果于2020年4月20日更新，并对在欧洲医学肿瘤学会（ESMo）2019和ASC02020上发布的相关临床试验进行确认。对FDA的药物评估和研究中心的数据库中的监管信息也进行了检索。根据以下标准纳入文献并对证据进行系统评价：人群：患有卵巢上皮癌（EOC）的成年女性干预：PARP抑制剂，包括奥拉帕利、尼拉帕利，卢卡帕利潍利帕利比较指标：标准治疗或安慰剂结局:治疗效果（如生存率、反应率）健康相关的生活质量，不良事件Il-IIl期随机对照试验英文报告的完整发表或最近的会议报告特殊情况，接受前瞻性，单臂试验。以下文献均从系统评价中剔除：