最新复发性流产诊治专家共识要点.docx

最新复发性流产诊治专家共识要点摘要近年，复发性流产的发病率呈现增高趋势，严重影响女性的身心健康，成为女性生殖健康领域的重要问题。为进一步规范我国复发性流产的诊治，中华医学会妇产科学分会产科学组的相关专家在2016年复发性流产诊治的专家共识的基础上，结合最新的国内外研究和指南，共同更新本共识，内容包括复发性流产的定义、病因、筛查方法和治疗措施，旨在为临床医师在临床实践中做出合理决策提供参考。自2016年中华医学会妇产科学分会产科学组发布复发性流产诊治的专家共识1以来，我国临床工作者继续对复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)进行了大量的实践工作，在生殖免疫学的基础及临床研究方面取得了一定的进展。但是，由于RSA病因复杂，其仍然是一类未被完全清楚认识的疾病，临床工作中针对RSA的诊治仍然存在诸多不规范和不合理之处。近年来，我国相关领域专家也讨论并发布了多个专家共识，如低分子肝素防治自然流产中国专家共识2、产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识3、复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识4、自然流产诊治中国专家共识(2020年版)5和复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识6等，这些共识积极推动了我国RSA诊治的规范化。中华医学会妇产科学分会产科学组的相关专家经过3次充分讨论，在2016年复发性流产诊治的专家共识的基础上，参照国内外最新的相关指南及共识，结合最新临床、基础研究证据和实践经验，针对我国国情并遵循循证医学理念，发布了复发性流产诊治专家共识（2022），对RSA的定义、病因、筛查和治疗等相关内容进行了更新。本专家共识强调对RSA进行合理的病因筛查，通过适当的干预措施降低流产的再发风险。一、RSA的定义【专家意见和推荐】建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA,包括生化妊娠。国际上对RSA的定义尚不统一，多结合本国家或本地区的经济情况及社会背景具体制定，即使是经济发达国家，对于RSA的定义也不尽相同。其差别主要是：妊娠的定义、流产次数、流产的孕周上限、流产是否连续、是否包括生化妊娠。见表1。既往流产2次与3次及以上的RSA患者的病因筛查发现，两者的子宫畸形、夫妇染色体异常、抗磷脂综合征、甲状腺功能及血栓前状态等异常结果的检出率无显著差异，支持对既往流产2次及以上的RSA人群进行病因筛查7o近年来，我国平均生育年龄延后，生育政策调整后高龄孕妇增多，孕妇不良妊娠的风险增加，且既往流产次数是RSA的预后影响因素，故大部分专家认为既往发生2次流产的妇女再次妊娠前需要进行干预。流产的孕周上限考虑目前国内的实际情况，仍定为28周。目前多认为已育有活胎的RSA患者的预后较好8,多个指南建议RSA的定义应强调流产的连续性。研究显示，生化妊娠丢失与临床妊娠丢失都会影响RSA患者的预后9o2017年，欧洲人类生殖与胚胎学会(EUrOPeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology,ESHRE)指南对于RSA的定义中包含生化妊娠10。近年来，国外部分指南或综述将RSA称为反复妊娠丢失(recurrentpregnancyloss,RPL;或recurrentmiscarriage,RM)O2017年的ESHRE指南更新学术用语，建议使用妊娠丢失(pregnancyloss,PL)替代自然流产(spontaneousabortion,SA)10。2011年的英国皇家妇产科医师协会(RoyaICoIIegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG)指南11使用的是RM,2012年的美国生殖医学学会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine,ASRM)指南12使用的是RPL(超声检查或组织学确认的临床妊娠)，2017年ESHRE指南10也使用RPL与ASRM指南不同，其范围扩大至血或尿人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)阳性诊断的妊娠，将宫内妊娠丢失定义为RM,2018年的德国妇产科学会(GermanSocietyofGynecologyandObstetrics,DGGG)>奥地利妇产科学会(AilStrianSocietyofGynecologyandObstetrics,OEGGG)>瑞士妇产科学会(SwissSocietyofGynecoIogyandObstetrics,SGGG)联合指南13使用的是RM。自我国2016年复发性流产诊治的专家共识发布以来，相继出版的专家共识一直沿用“复发性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）,这一术语，并在临床广泛使用，本共识仍使用“RSA”这一术语。考虑国内外对于生化妊娠的定义及诊断标准尚未统一，本共识RSA定义中的生化妊娠是指经医疗机构的血hCG检查明确的、但未能经超声或组织学检查确认的妊娠后流产，需由专业医师综合判断后进行诊断，并保留详细的病史记录。二、RSA的危险因素及病因【专家意见和推荐】详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经史、生育史、既往疾病史、家族史以及手术史等，询问并记录有无不良生活习惯（吸烟、饮酒等）、不良环境的暴露。对既往所有妊娠情况均应详细记录（包括妊娠次数、每次妊娠的结局）。对于既往流产史，需要记录流产的次序、周数、伴随症状、治疗措施和相关检查结果（如胚胎染色体核型分析）等。流行病学调查显示，年龄和既往流产次数是RSA的主要危险因素14。回顾性研究表明，2029岁女性发生流产的风险最低,30岁之后显著上升，45岁以后流产的风险可达50%以上15。仅有1次流产史的女性，其再次发生流产的风险较低，随着流产次数的增加，再次流产的发生风险将显著增加，尤其是发生3次及以上流产的女性，其流产的再发风险可达40%以上15。RSA的病因十分复杂，其构成多来源于回顾性临床统计数据，RSA的病因构成比例也随既往流产的次数和发生时期的不同而发生变化。RSA的病因主要包括：染色体或基因异常、解剖结构异常(包括先天性和获得性)、自身免疫性疾病、血栓前状态(prethromboticstate,PTS;包括遗传性和获得性)、内分泌因素、感染因素、男方因素以及环境心理因素等。需要指出的是，相当一部分RSA的具体原因及发病机制不明，排除以上因素的RSA称为原因不明复发性流产(unexpIainedrecurrentspontaneousabortion,URSA)o1 .染色体或基因异常：包括胚胎染色体异常、夫妇染色体异常及基因异常。(1)胚胎染色体异常：流产胚胎中的染色体异常比例可达50%60%,是自然流产最常见的原因16-17o胚胎染色体异常主要以染色体数目异常为主，如非整倍体(包括21三体、13三体、18三体及性染色体非整倍体等)，少部分为染色体结构异常，如染色体区段性缺失或重复。现有证据表明，早期流产的胚胎染色体异常概率高于晚期流产18。随着年龄的增加，特别是35岁以上流产人群，胚胎染色体异常概率明显升高16。(2)夫妇染色体异常：目前报道的RSA夫妇行传统染色体核型分析的染色体异常比例为3%6%,采用基因测序方法检测后这一比例可升高至约12%19-22o夫妇染色体异常主要为结构异常(如染色体易位、倒位、微缺失和微重复等)，少部分为数目异常(如嵌合体和性染色体数目异常等)23o夫妇双方的异常染色体可以通过减数分裂产生的配子遗传给胚胎，进而导致流产的发生24。目前，回顾性研究对于携带异常染色体的RSA夫妇再次妊娠的结局报道并不一致；部分研究显示，携带异常染色体的RSA夫妇发生再次流产的风险增加，但胎儿活产率较染色体正常者无明显差异19o这可能与入组人群数量、RSA诊断标准及随访时间不同有关，同时提示随着流产次数的增加，非遗传因素在RSA发生中的作用逐渐凸显。(3)基因异常：传统的染色体核型分析技术仅能发现染色体的数目及结构异常，随着二代测序技术(nextgenerationsequencing,NGS)在临床上的应用，较多研究通过全外显子测序(whoIeexomesequencing,WES)或全基因组测序(whoIegenomesequencing,WGS)发现了与流产可能相关的基因，基因异常可能是导致RSA的一个重要因素25。这些流产相关基因主要与母体的凝血功能、免疫代谢及胚胎的着床、生长发育相关，但具体的分子机制有待深入研究26。2 .解剖结构异常：子宫解剖结构异常和子宫颈机能不全是常见的与RSA相关的解剖因素。子宫解剖结构异常包括各种先天性子宫畸形(如纵隔子宫、弓形子宫、双角子宫、单角子宫、双子宫等)，也包括各种获得性子宫解剖结构异常(如宫腔粘连、子宫肌瘤和子宫腺肌病等)。RSA人群的子宫畸形率约为16%,明显高于正常人群，常见的子宫畸形为纵隔子宫和弓形子宫27-281o子宫颈机能不全是指先天性或获得性因素的作用下，子宫颈无法维持其形态和功能至胎儿足月分娩的一种异常状态，主儿过早娩出，导致晚期流产和早产，是解剖因素导致晚期流产的主要表现形式29。医源性的操作也可能引发子宫颈机能不全，如子宫颈锥切术、引产术中的机械性损伤等。近年的研究提示，辅助生殖技术妊娠的女性子宫颈机能不全的发生风险可能增加30。3 .自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是指机体产生的自身抗体、自身反应性淋巴细胞及细胞因子攻击自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤及其功能障碍的一组疾病。常见的妊娠合并自身免疫性疾病包括：抗磷脂综合征(antiphosphoIipidSyndrome,APS)、系统性红斑狼疮(SyStemiClupuserythematosus,SLE)>干燥综合征(Sjogren,ssyndrome,SS)>类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、系统性硬化症(systemicscIerosis,SSc)及未分化结缔组织病(UndifferentiatedCOnneCtiVetiSSUediSease,UCTD)等。APS是以血液循环中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPL)为主要特征的一种自身免疫性疾病，与RSA关系密切31OaPL包括狼疮抗凝物(IUPIJSantiCOagUIalTt,LA)、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody,aCL)和抗B2糖蛋白I抗体(anti-2glycoproteinIantibody,anti-2GPIAb)等。以病理妊娠为主要临床特征的APS称为产科APS(obstetricantiphospholipidsyndrome,OAPS)32oOAPS在RSA人群中的发病率约为15%,使用肝素和阿司匹林治疗可以改善这部分RSA患者的预后7,33oOAPS目前采用APS的诊断标准中的病理妊娠表现进行诊断32,34。OAPS的诊断及治疗一直是热点议题，传统的APS诊断标准严苛，加上实验室诊断标准的不统一，致使只有较少的RSA患者符合诊断标准并接受相应治疗。我国参照欧洲抗风湿病联盟(EUrOPeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR)的成人抗磷脂综合征管理建议35,发布了产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识3,将仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准的OAPS称为非典型OAPS(non-CriteriaOAPS)进行诊断3,35o除了APS,其他自身免疫性疾病如SLE、SS、RA、SSC及UCTD也与不良妊娠结局相关。妊娠过程中免疫系统会发生一系列复杂的变化，加之激素水平的影响，会加重大多数自身免疫性疾病所导致的局部组织或全身免疫炎症损伤，引发血管内皮损伤促使血栓形成，进而影响胎盘的供血和胎儿发育，导致流产、死胎、早产、子痫前期和胎儿生长受限等诸多不良妊娠结局36-371o4 .PTS：PTS又称易栓症，是指因血液中抗凝或促凝因子的数量、功能改变，使得血液呈高凝状态，从而易于血栓形成的一种病理状态。其致病原因是血液中凝血和纤溶成分异常。PTS分为遗传性PTS和获得性PTSo遗传性PTS是一类由抗凝、凝血及纤溶有关的基因突变造成的PTS,主要包括抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶(antithrombin,AT)的缺乏，凝血因子基因如凝血因子V基因Leiden(factorVLeiden,FVL基因)的突变，亚甲基四氢叶酸还原酶(methyIenetetrahydrofoIatereductase,MTHFR)基因突变引起的遗传性高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)o获得性PTS主要包括APS、获得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。许多研究已表明PTS与流产风险的增加有关38-39oFVL基因突变在RSA人群中的发生率增高，但多见于西方人群40。抗凝蛋白缺乏(包括蛋白C、蛋白S、AT)是我国及其他亚洲国家常见的遗传性PTS因素6。5 .内分泌因素：与RSA相关的内分泌因素主要包括甲状腺功能异常、高催乳素血症(hyperproIactinemia,HPRL)>黄体功能不足(Ilrtealphasedeficiency,1.PD)、多囊卵巢综合征(POlyCyStiCovarysyndrome,PCOS)等。内分泌功能对妊娠的建立和维持至关重要，内分泌功能紊乱可能扰乱蜕膜化过程，导致流产在内的各种不良妊娠结局。与RSA相关的甲状腺功能异常包括甲状腺功能减退症(甲减)、甲状腺功能亢进症(甲亢)及甲状腺自身抗体异常。甲减，特别是亚临床甲减(subcIinicaIhypothyroidism,SCH)与流产关系密切。妊娠期甲减会增加流产、死胎、早产的风险，未及时治疗甚至会影响子代的神经智力发育41。甲亢(如GraVeS病)与多种不良妊娠结局相关，尤其是妊娠期控制不佳的甲亢增加了流产、早产及子痫前期的发生风险42-431o甲状腺过氧化物酶自身抗体(thyroidperoxidaseautoantibodies,TPOAb)异常是RSA患者中较常见的甲状腺自身抗体异常，多项研究发现，RSA患者异常升高的TPOAb水平会增加再次流产的风险44-45o催乳素对于维持黄体功能、促进孕激素分泌有一定的作用，HPRL可能通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，导致卵泡发生、卵母细胞成熟受损和黄体期缩短而导致流产。使用澳隐亭治疗伴有HPRL的RSA患者可显著降低其流产率，但HPRL在RSA人群中的总体发生率与正常人群无显著差异46。1.PD是指卵巢排卵后形成的黄体功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黄体过早退化，分泌型子宫内膜难以维持的一种状态，表现为黄体期缩短(W10d)47o已有研究证实妊娠早期的黄体功能丢失会导致流产48。1.PD可使子宫内膜向分泌型转化过程与卵泡发育不同步，影响胚胎着床及胚胎发育，最终导致流产的发生49。PCOS是育龄期女性常见的内分泌紊乱症，与一系列妊娠并发症有关，包括流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等。但研究发现，PCoS与RSA患者的妊娠结局并无直接相关性，可能与PCOS的合并症(包括肥胖、代谢综合征、高胰岛素血症及高雄激素血症等)有关50。6 .感染因素：伴有菌血症或病毒血症的严重感染可以导致流产的发生。细菌性阴道病及生殖道的菌群失调与流产的相关性已有研究报道，但结果并不一致51-52。慢性子宫内膜炎的发生率在不孕症、胚胎反复种植失败及RSA患者中明显升高，口服抗生素治疗可改善这部分患者的妊娠预后53,但尚缺乏足够的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)证实，相关的临床研究(CERM研究)正在进行中。妊娠期TORCH感染，包括弓形虫(toxoplasma,Toxo)风疹病毒(rubeIIavirus,RV)、巨细胞病毒(cytomegaIovirus,CMV)、单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)及其他可引起不良妊娠结局或胎儿出生缺陷的病原体感染，可能与偶发的流产相关，但与RSA的关系不明确。7 .男方因素：RSA的男方因素是指能够导致胚胎染色体或基因异常的男方精子的染色体或基因异常。常见原因包括遗传学异常、免疫学异常、泌尿生殖系统感染、精索静脉曲张、社会环境及药物影响等。8 .其他因素:RSA还与许多其他因素相关，包括环境因素、心理因素及不良生活习惯(如吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物和吸毒等)。多个国内外指南或共识都指出，不良生活习惯及心理因素与流产具有相关性，建议RSA患者戒烟，避免酗酒，保持合适的体质指数(bodymassindex,BMI),同时给予必要的心理疏导。9 .URSA：URSA也称同种免疫型RSA,目前尚无统一的诊断标准，筛查排除已知的病因后才能诊断。生殖免疫学研究证据显示，URSA与母胎界面的免疫失衡有关。母胎界面免疫微环境的稳定对妊娠的维持非常重要，若母胎界面免疫平衡发生异常则会引发流产。母胎界面免疫微环境涉及子宫蜕膜间质细胞、滋养细胞与自然杀伤(naturalkiIler,NK)细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞之间的相互作用关系54-55,具体机制复杂，是近年来的研究热点。三、RSA的筛查及治疗问题1:RSA病因筛查的原则如何？【专家意见和推荐】推荐对RSA患者进行系统的病因筛查。对于仅有1次流产史的患者，除有明确家族史或相关疾病的临床表现外(如自身免疫性疾病)，不推荐进行全面病因筛查。推荐对RSA患者进行相关病因的初步筛查，建议初步筛查阳性患者于具备诊断条件的医疗机构联合专科医师行进一步检查及诊断。既往流产次数是早期妊娠流产的独立危险因素，仅有1次自然流产史的患者，其再次妊娠成功率较高，而发生2次自然流产后，流产的再发风险显著升高，而且夫妇染色体异常、子宫畸形、APS等的检出率增加56-57o对于2次及以上自然流产史的RSA患者需要进行系统的病因筛查，尽早干预以降低再次妊娠流产的风险。问题2：需要进行哪些染色体或基因筛查？【专家意见和推荐】推荐RSA夫妇进行染色体核型分析；推荐对流产胚胎组织进行染色体核型分析，有条件可联合染色体微阵列分析(ChrOrnOSornaImicroarrayanalysis,CMA);不推荐常规对RSA夫妇或胚胎组织进行WES或WGS。胚胎染色体异常(尤其是染色体非整倍体异常)是自然流产最常见的原因，随着这一认识被广泛接受，加上分子生物学技术及遗传学检测手段的不断进步，遗传因素与自然流产及RSA的关系愈加受到重视。通过对胚胎组织进行染色体检查不仅有助于明确流产的原因，也为再次妊娠的风险评估及遗传咨询提供了依据。传统的染色体核型分析多采用G显带染色体核型分析技术，通过体外培养的方法，对染色体数目及结构进行观察分析；其可以发现染色体的数目异常及染色体的倒位、易位，但只能分析染色体中较大片段缺失或插入，且有体外培养失败的可能°CMA技术的检测精度更高，相比传统的染色体核型分析能更有效地发现包括染色体微缺失、微重复在内的拷贝数变异(COPynUmberVariatiOn,CNV),且无需体外细胞培养，被较多应用于胚胎及胎儿的遗传学诊断58-60o目前，国内外指南多推荐对RSA患者的流产胚胎组织进行染色体核型分析。基于决策分析模型的研究显示，小于10周的流产胚胎中染色体数目异常的比例可达50%70%,胚胎组织的染色体检查将有利于排查流产的原因，缩短RSA评估周期，同时减轻患者的焦虑情绪61。2016年复发性流产诊治的专家共识已开始建议对RSA患者的流产胚胎组织进行染色体核型分析。2017年的ESHRE指南对胚胎染色体检查是条件性推荐，以解释本次流产原因为目的，同时建议采用CMA等检查排除母体的干扰10。既往多认为随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的发生率逐渐降低，但近期的研究提示，首次流产人群的胚胎染色体异常率与RSA人群的胚胎染色体异常率相当，均超过50%,针对首次流产患者，也可考虑进行流产胚胎组织的染色体检查62。已有研究表明，携带异常染色体的RSA夫妇再次发生流产的风险增加63。染色体异常在RSA夫妇中的发生率较正常人群明显升高，导致异常配子的产生增加，与不良妊娠结局相关24。对RSA夫妇进行染色体核型分析有助于解释流产原因，及时发现异常染色体核型，为遗传咨询提供依据,降低流产的再发风险。2016年复发性流产诊治的专家共识已推荐对RSA夫妇进行染色体核型分析。包括2012年ASRM指南在内的多个国外指南也推荐对RSA夫妇进行染色体核型分析12,64o2017年ESHRE指南建议有高危因素（包括胎儿先天发育异常，染色体异常家族史或胚胎组织染色体异常）的RSA夫妇进行染色体核型分析10。需要指出的是，遗传学检查多需要结合患者的临床表现及家族史综合分析,并不能解释所有的流产原因，加上人类基因组的复杂性，通过NGS手段进行WGS或WES获得的一部分结果尚不能被明确解读。盲目、过度地进行遗传学检测会加重患者的经济负担，增加不必要的焦虑情绪。一项荟萃分析研究了夫妇基因突变与RSA发生的关系，纳入了428项研究，最后分析了16个基因的36种突变，涉及免疫反应、物质代谢及凝血功能等，结果未发现有很强的关联性，尚需要更多的研究数据证实，具体分子机制有待探索65。因此，目前不推荐常规对RSA夫妇或胚胎组织进行WES或WGS。问题3:RSA相关的遗传咨询及产前诊断的建议有哪些？【专家意见和推荐】应注重个体化，建议存在染色体异常的RSA夫妇于再次妊娠前进行遗传咨询；同源染色体罗氏易位携带者选择避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，也可接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题;常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠，再次妊娠前可考虑胚胎植入前遗传学检测(preimpIantationgenetictesting,PGT);反复出现胚胎或胎儿染色体异常的RSA患者，可考虑PGT；建议使用PGT的RSA患者同时对其他RSA病因进行筛查治疗，以降低流产再发风险。RSA夫妇常见的染色体异常为结构异常，结构异常中最常见的是染色体易位，包括染色体平衡易位、罗氏易位和复杂易位。近期一项涉及19000对RSA夫妇染色体核型的研究发现，染色体易位在染色体结构异常的RSA夫妇中占比近50%21。染色体易位携带者并无遗传物质丢失，本身的表型正常，但其产生的含有异常染色体的配子所占比例增加，可导致不孕、流产、死胎及胎儿畸形等不良后果。染色体平衡易位及非同源罗氏易位携带者所产生的配子中，仅少部分存有正常的染色体或易位携带的染色体，余皆为染色体缺失或重复的配子，无法形成正常的合子，胎儿畸形发生率高，故应及时行产前诊断66。染色体同源罗氏易位携带者几乎无法产生正常的配子，会出现反复流产或分娩畸形儿。染色体倒位是染色体结构异常的另一种类型，与染色体易位相似，其并无遗传物质的丢失，故产生不同比例的异常配子，进而导致不良妊娠的发生67。推荐染色体异常的RSA夫妇进行遗传咨询，以减少不良妊娠的发生。2011年RCOG、2012年ASRM,2017年ESHRE等指南均建议染色体异常的RSA夫妇进行遗传咨询。PGT既往称为植入前遗传学诊断(preimpIantationgeneticdiagnosis,PGD)或植入前遗传学筛查(preimplantationgeneticscreening,PGS),是指在植入前对胚胎进行特定的遗传性疾病检测。2017年，国际不孕与生育保健术语体系用PGT取代了PGD和PGS,检测内容分为三类，即非整倍体的检测(PGTforaneuploidies,PGT-A)、单基因遗传病的检测(PGTformonogenicorsinglegenedefects,PGT-M)以及染色体结构重排的检测(PGTforchromosomaIStructuraIrearrangements,PGT-SR)68oPGT是否提高了染色体异常的RSA夫妇的活产率尚存在争议，多数研究表明，选择PGT的RSA患者与自然受孕的RSA患者的活产率相似，但PGT可以降低RSA患者的再次流产风险69-71o研究结果不一致的原因可能与PGT过程中采用的检测技术及活检选择的胚胎时期有关。无染色体异常的RSA夫妇行PGT后活产率无明显提高，但对于反复出现胚胎染色体异常的RSA夫妇可能有益70。目前，我国胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识已将夫妇任何一方染色体异常及RSA患者纳入了PGD/PGS的适应证72。对携带异常染色体的RSA夫妇提供遗传咨询时，要重视个体化，仔细分析并排除可能存在的非遗传病因，充分解释PGT与自然妊娠相比可能获得的益处及其局限性，不能盲目推荐。随着PGT技术的不断发展进步，将会有更多的RSA患者从中受益。问题4：解剖结构异常因素的筛查方法有哪些？【专家意见和推荐】推荐对RSA患者常规进行盆腔超声检查初步评估子宫的解剖结构；对疑似存在子宫解剖结构异常者，进一步通过三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查以明确诊断。子宫颈机能不全目前主要依靠病史、连续超声监测和体格检查综合诊断，推荐对有典型妊娠中晚期无痛性子宫颈管扩张导致胎儿丢失病史的患者进行子宫颈机能的评估。针对子宫解剖学异常，国际上各指南均推荐进行评估，主要的评估手段包括盆腔超声检查(包括三维超声)、子宫输卵管造影、宫腔镜和腹腔镜检查。宫腔镜和腹腔镜检查是诊断子宫畸形的“金标准”，但由于其具有创伤性，一般不做首选检查方式。三维超声具有创伤性小，准确性高等优点，可作为疑有子宫畸形RSA患者的推荐检查方式73。国外指南也较多推荐三维超声作为评估子宫解剖结构的首选方法，当无法使用三维超声或需要检查输卵管是否通畅时，可使用子宫超声造影来评估子宫形态10,12-131o子宫颈机能不全是引起晚期流产及早产的主要原因，目前诊断标准尚不统一，晚期流产或早产的病史对于诊断子宫颈机能不全非常重要。2014年，美国妇产科医师协会(AmeriCanColIegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)指南74对子宫颈机能不全的诊断依据是：有妊娠中晚期无痛性子宫颈管扩张导致活胎娩出病史，不伴有宫缩或先兆症状，并且排除感染、出血等其他病理因素。2019年加拿大妇产科医师协会(SOCietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada,SOGC)的子宫颈机能不全指南30认为，尽管子宫输卵管造影测定子宫颈管宽度、子宫颈扩张棒无阻力通过子宫颈管、经子宫颈峡部牵拉Foley导尿管的施力评估等均是评估子宫颈机能的方法，但均不是子宫颈机能不全的诊断标准。建议在病史基础上进行综合性评估，重点需要排除引起流产或早产的其他因素29。对于大多数存在子宫颈机能不全高危因素的患者，通过妊娠期连续超声检查进行监测是安全、有效的。2022年，RCOG发布的子宫颈环扎术指南也对子宫颈连续超声监测作了相应推荐75。问题5:哪些解剖学异常的RSA患者需要手术治疗？【专家意见和推荐】单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强妊娠期监护，及时发现并发症并予以处理；对于双角子宫或弓形子宫的RSA患者，根据具体情况选择性行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜纵隔切除术；宫腔粘连严重者可行松解术，同时给予防粘连措施，尽早备孕；子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的影响宫腔形态的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术；存在子宫颈机能不全的单胎妊娠患者,在产前筛查结果无异常的情况下，推荐于孕1216周行预防性子宫颈环扎术或在超声监测发现子宫颈进行性缩短时实施应激性子宫颈环扎术；对于难以通过阴道手术或阴道手术效果不佳的患者，可考虑经腹或腹腔镜子宫颈环扎术；紧急子宫颈环扎术前需排除感染和抑制宫缩，术后可酌情继续进行预防感染和抑制宫缩处理。根据子宫颈机能不全患者的具体情况，完善产前筛查，若无创产前检测(norvinvasiveprenataItesting,NIPT)及胎儿颈部透明层(nuchaltransIucency,NT)检查无异常，可于孕1216周行预防性子宫颈环扎术。通过手术治疗，包括先天性子宫解剖学异常，如常见的纵隔子宫；继发性解剖结构异常，如子宫肌瘤、子宫内膜息肉和宫腔粘连等。目前多认为对以上子宫解剖结构异常的患者进行手术治疗可矫正宫腔受限进而降低流产率76-78o2017年的ESHRE指南强调宫腔镜下的宫腔粘连松解术必须采取预防措施，以防止粘连复发。双子宫或双角子宫是否需要手术矫正暂无统一意见，2018年DGGG/OEGGG/SGGG及2017年ESHRE指南均不建议矫正。子宫颈环扎术对于子宫颈机能不全患者延长孕周的效果确切，是有效的手术方法。子宫颈环扎术主要分为预防性（病史指征）、应激性（超声指征）和紧急性（体检指征），需要根据具体情况来把握手术指征，手术方式有经阴道或经腹（包括腹腔镜）。2014年ACOG指南建议，对于存在孕34周前早产史的单胎孕妇，孕24周前发现子宫颈长度25mm可实施子宫颈环扎术以提高活产率74。对曾有1次或多次无痛性子宫颈管扩张导致妊娠中期胎儿丢失病史的患者，推荐在孕1314周进行预防性子宫颈环扎术。2019年SoGC指南29推荐对有3次及以上妊娠中期流产或早产病史的单胎孕妇，在孕1214周进行预防性子宫颈环扎术。2022年RCOG子宫颈环扎术指南76推荐在孕1114周进行预防性子宫颈环扎术，不推荐常规对晚期流产或早产少于3次的孕妇行预防性子宫颈环扎术。对存在1次及以上晚期流产或早产史的单胎孕妇，若妊娠24周前超声监测发现子宫颈长度25mm则推荐进行子宫颈环扎术75。问题6:OAPS如何筛查，诊断标准有哪些？【专家意见和推荐】推荐对RSA患者或发生1次孕10周或以上原因不明流产的患者采用经典的aPL检测进行初筛：包括LA、aCL及anti2GPIAboOAPS的诊断标准参考2020年产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识，根据病理妊娠的临床标准和实验室标准符合情况分为典型OAPS和非典型OAPS进行诊断。鉴于APS与包括RSA在内的多种病理妊娠相关，国内外多个指南及共识已推荐对RSA患者进行aPL的筛查。本共识的OAPS诊断标准参考2020年产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识3,分为典型OAPS和非典型OAPS进行诊断。问题7：OAPS及非典型OAPS如何处理？【专家意见和推荐】典型OAPS的标准治疗方案为小剂量阿司匹林(lowdoseaspirin,LDA)联合低分子肝素(lowmolecuIarweightheparin,LMWH),必要时加用羟氯喳或糖皮质激素治疗。非典型OAPS则根据患者的aPL谱、是否伴有SLE,妊娠丢失或血栓形成情况进行个体化治疗。给药原则和方案遵循低分子肝素防治自然流产中国专家共识和产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识。OAPS应当由有经验的产科医师与风湿免疫专科医师共同管理。1.DA及LMWH的应用使APS患者的妊娠结局得到了明显改善。OPAS的管理应包括妊娠前，妊娠期及产褥期的实验室指标监测、药物的使用及胎儿的监测。非典型OAPS需要依据不同的病史及临床表现进行个体化治疗。OAPS的详细处理措施遵循低分子肝素防治自然流产中国专家共识2和产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识3o问题8:如何进行PTS筛查？【专家意见和推荐】推荐RSA患者进行遗传性PTS筛查，检查项目包括：凝血常规、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶-III(antithrombinIII,AT-III)>血清同型半胱氨酸、血小板聚集率检测，其中蛋白C、蛋白S、AT-IIL血小板聚集率检测建议在非妊娠期进行；除非合并PTS的高危因素，不推荐常规行血栓弹力图、凝血因子、MTHFR基因或其他凝血因子基因的检测。同时推荐进行经典的aPL检测排除APS相关的获得性PTS。鉴于PTS引发的血栓形成会影响母胎界面或胎盘的微循环血供，进而导致流产、胎儿发育不良甚至死胎的发生，国外多个指南推荐对有静脉血栓史或相关高危因素的RSA患者进行遗传性PTS的筛查10,12o遗传性PTS筛查的项目主要包括：抗凝蛋白(包括蛋白C、蛋白S、AT-III)水平检测，FVL基因突变、MTHFR基因突变的检测等。不同种族的PTS情况存在显著差异，西方人群中以FVL基因突变和凝血酶原基因突变为主，亚洲人群中日本人蛋白S缺乏症患病率高于西方人群79。我国人群调查显示，包括蛋白C、蛋白S缺乏在内的遗传性PTS在汉族人群中最常见80-81,国内专家多推荐对RSA患者进行遗传性PTS的初步筛查。抗凝蛋白水平及血小板聚集率受妊娠影响较大，筛查时建议患者应为非妊娠状态(或流产6周后)，以排除抗凝以及激素治疗的影响6o抗凝蛋白的正常值范围可依据本地医疗机构检验平台的具体情况制定，复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识6建议，非妊娠期蛋白S水平持续低于40%55%可认为是蛋白S缺乏。日本妇产科学会(JapanSocietyofObstetricsandGynecology,JSOG)发布的相关指标的正常值范围是：蛋白C55%70%,蛋白S60%70%82o由于汉族人群罕见有FVL基因突变、凝血酶原基因突变，故不推荐作为常规筛查项目。MTHFR基因突变与遗传性HHCy有关，但缺乏足够证据，不推荐常规筛查6。获得性PTS与APS、SLE及其他结缔组织病关系密切，推荐进行经典的aPL检测排除APS相关的获得性PTSo问题9:PTS如何治疗？【专家意见和推荐】推荐治疗方案为LMWH、LDA的单药或联合治疗。获得性PTS治疗方案参照低分子肝素防治自然流产中国专家共识以及产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识。PTS合并自身抗体阳性或自身免疫性疾病患者，需联合风湿免疫专科医师共同管理。RSA合并PTS的治疗目的是通过减少或消除血栓形成以减少流产及其他产科并发症的发生。常使用LMWH或联合LDA进行抗凝治疗。我国复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识6建议，遗传性PTS首选治疗药物为LMWH,分为预防剂量和治疗剂量进行使用。对于无近期血管栓塞表现的低危患者，推荐使用预防剂量；对于有近期血管栓塞表现的高危患者则推荐使用治疗剂量。妊娠期使用LMWH对于母胎均有较好的安全性，但也可引起母体的不良反应，需要对药物的不良反应进行监测；LDA治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血及纤溶等指标。问题10:自身免疫性疾病相关的筛查项目有哪些？【专家意见和推荐】推荐对RSA患者进行APS筛查的同时，进行其他自身免疫性疾病的初步筛查，如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体谱（包括抗可提取核抗原抗体及类风湿因子）等，以排除SLE、SS、RA等自身免疫性疾病。对于初步筛查阳性或可疑合并自身免疫性疾病的RSA患者，推荐在具备诊断条件的医疗机构联合风湿免疫专科医师进行诊断。不推荐抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等常规检查。流产、死胎、子痫前期及胎儿生长受限等不良妊娠的发生率在妊娠合并自身免疫性疾病人群中明显升高。考虑其与RSA的相关性，复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识4建议，RS