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2024妊娠期甲状腺功能特异性参考值的意义妊娠期母体甲状腺在各种激素的作用下,会产生一系列的适应性变化,且在不同孕周所产生的变化程度不同。在碘充足地区妊娠期间甲状腺腺体增大约10%;在碘缺乏地区,增大20%40%。甲状腺素(thyroxinezT4)和三碘甲状腺原氨酸(tri-iOdOthyrOnine,T3)的生成增力口50%,相应的每日碘需求量增加50%1o因此,妊娠期甲状腺功能测定的参考值范围应与非孕人群不同。如仍使用非妊娠期甲状腺功能参考值范围来评估孕妇的甲状腺功能,势必造成误诊或漏诊。近年来,国内外陆续有关于妊娠期甲状腺功能特异性参考值范围的文章发表,但其结果因试剂不同、地区间差异而不尽相同。现针对妊娠期甲状腺功能生理变化及其对妊娠期甲状腺功能各参考指标的影响和影响妊娠期甲状腺功能检测的各种因素做一论述,以期对建立妊娠期甲状腺功能特异性参考值有所借鉴。一、妊娠期甲状腺功能生理变化妊娠期母体下丘脑-垂体-甲状腺轴出现适应性变化,甲状腺的生理功能也发生一系列改变,主要表现在以下几个方面。1 .甲状腺结合球蛋白(thyroidbindingglobulin,TBG)水平升高:妊娠后,在雌激素刺激作用下,肝脏TBG合成增加,而TBG的糖基化使其代谢清除率减慢,半衰期延长循环中的TBG水平明显增高。这种变化从妊娠68周开始,妊娠20周时达高峰值,并持续妊娠的全过程。增高的幅度为非孕时的23倍2。由于TBG水平增加,血清总T4（totalT4,TT4）浓度增加,产生高甲状腺素血症,故TT4的指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。2 .绒毛膜促性腺激素（humanchorionic9。门合10-甘（n,6）水平增加:由于hCG的化学结构与血清促甲状腺激素（thyroid-stimulatinghormone,TSH）相似,具有相同的诬单位,故hCG有微弱的促甲状腺素作用,可反馈抑制TSH分泌3-4。因此妊娠期女性血清TSH下限较妊娠前低,可低于传统TSH水平下限0.4mUL,甚至可降至0.1mUL以下,这种变化在妊娠10-12周最明显5-6。孕妇发生妊娠剧吐时,可伴发甲状腺功能亢进,这可能与hCG过度刺激作用有关。葡萄胎患者由于可分泌高浓度的hCG,更易出现甲状腺功能亢进7。3 .妊娠期相对碘缺乏:妊娠期T4和T3产生增加,碘需求量增加约50%;妊娠后由于肾小球滤过率增加,肾小管对碘的重吸收降低,使母亲相对缺碘8;而妊娠中、晚期因胎儿发育的优先需要,母体向胎盘转运碘的能力增强,也使母体更易缺碘7。这些生理变化可导致妊娠早期甲状腺功能正常的妇女在妊娠后期发生甲状腺功能减低（简称甲减）。二、妊娠期甲状腺功能指标的变化趋势由于妊娠期甲状腺功能存在上述适应性变化，血清TSH,游离甲状腺素(freeT4,FT4)和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody,TPOAb)等也出现相应改变。非妊娠女性TSH的参考值范围为0.4-4mUL,而妊娠妇女血清TSH参考范围可下降20%30%,即上限降低约ImU/L,下限降低0.10.2mUL9-14.尤其在妊娠早期,由于较高水平的hCG影响使血清TSH水平出现短暂的大幅下降。妊娠中期和晚期TSH水平逐渐升高,但总体水平仍低于非妊娠妇女。多胎妊娠妇女由于hCG水平比单胎妊娠妇女高，TSH参考范围的下调幅度也较单胎妊娠妇女更大15。一项针对63例妊娠妇女的研究显示,当hCG>20000IL时,67%的妊娠妇女TSH受到反馈抑制，可下降至0.2mUL;当hCG>40000IUL时/00%的妊娠妇女TSH受到抑制16。也有极少部分妇女TSH水平可下降到0.0ImU/L,但仍属于正常妊娠,这可能与种族有关。黑人和亚裔女性的TSH均值较白人女性低约0.4mU/L17-18。居住在荷兰的摩洛哥、土耳其或苏里南的女性,整个孕期的TSH均值比荷兰女性低0.20.3mUL19。而TSH的检测水平也会受检测手段及试剂的影响20。妊娠期甲状腺功能的适应性变化,势必造成血清甲状腺功能正常值参考范围的相应变化。妊娠期正常值大致可分为2类,一类为本医院或本地区建立的妊娠期正常值,另一类为指南推荐的正常值。2011年10月美国甲状腺学会(AmeriCanThyroidASSOCiation,ATA)的指南学首次提出不同孕期TSH的正常参考值范围,即妊娠早期0.12.5mUL妊娠中期0.23.0mU/L、妊娠晚期0.33mUL.但不同国家与地区TSH正常参考值范围存在明显差异。目前国内报告的妊娠期TSH正常参考值范围高于ATA提出的妊娠期TSH正常参考值范围,可能与国内普通人群的TSH值升高有关。李佳等21、阎玉芹等22和王秋伟等23报告的妊娠早期妇女TSH正常值上限分别是3.93mLx4.51mL和3.65mUL,而ATA指南推荐的妊娠早期上限为2.5mLo不同测定方法、不同公司的试剂的测定值也存在较大差异。例如,美国罗氏诊断(R。Che)的TSH测定值较美国诊断试剂公司(DiagnoStiCProductsCorporation,DPC)的测定值高23%0因此,不同国家、地区是否需要在碘充足人群中制定自己的妊娠期特异性甲状腺指标参考范围的问题,值得商榷。FT4水平通常为TT4的0.03%,孕期由于TBG浓度增加使FT4的测定值存在较大差异。TT4的浓度单位为nmolL,而FT4的单位为pmolLo不同的实验方法、不同试剂的检测结果差异也较大,但FT4仍然与孕期碘摄取量有关24。FT4水平在妊娠早期轻度升高,增加的幅度为非孕期的10%15%.妊娠中、晚期开始下降,维持在正常范围或低界水平0。随妊娠进展,血清FT4水平大幅下降5,24-25。但由于受到TBG水平增加和白蛋白水平下降的影响,妊娠期FT4检测的干扰因素较多,增加了FT4检测结果的不稳定性26-27。因此,应根据不同检测方法判定血清FT4水平。TSH和FT4是检测甲状腺功能的常用指标。甲状腺抗体包括TPOAb和TSH受体抗体(TSH-receptorantibody,TSHRAb),这些抗体的测定结果并不能对甲状腺功能做评估,但是抗体阳性对于妊娠具有重要意义。TPOAb阳性是不孕、流产以及早产风险增加的指标之一28。妊娠早期/0%的妇女TPOAb会呈现阳性,这些孕妇随着孕期的进展,其甲状腺功能可能逐渐衰减,甚至有发生甲减的可能29。甲状腺抗体在妊娠32周以后如仍呈阳性,即使母体甲状腺功能正常,其胎儿的智商值也会较阴性者降低30。有报道指出早孕期TPOAb阳性的妇女中,50%可能发生产后甲减,甚至是产后甲状腺炎31。TSHRAb阳性在妊娠期少见(<1%),但如阳性厕提示有患GraVeS病的风险32。三、妊娠期特异血清甲状腺功能指标正常值的测定方法美国临床生化研究院(NationalAcademyofClinicalBiOChemiStry,NACB)规定妊娠期甲状腺功能正常参考值范围可来自于下述人群4,33:妊娠妇女样本量至少120例;(2)排除TPOAb.甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody,TgAb)阳性者(免疫化学发光等敏感测定方法)；(3)排除有甲状腺疾病个人史和家族史者;排除可见或触及的甲状腺肿;(5)排除服用药物者(雌激素类除外)。取95%CL即P2.5为下限,P97.5为上限。妊娠早期由于受到hCG的影响,甲状腺功能的各项参考值变化范围较大。李佳等21报告妊娠4周内TSH的正常上限(DPC试齐U）为4.38mUL,妊娠58周为3.8OmU/L,妊娠9-12周为2.96mLo因此需要建立不同孕周的特异参考值。四、不同国家、地区研究报告的甲状腺正常参考值范围总之,不同地区、不同人群、不同的碘摄入状况，以及妊娠期特殊的生理代谢对甲状腺疾病的发病率均可造成影响,而其中最为显著的是妊娠期甲状腺功能生理变化造成的妊娠期甲状腺素血清值的波动。若不考虑妊娠期甲状腺功能的生理变化,仍采用非孕人群的甲状腺功能参考值,势必在妊娠人群中造成漏诊或过度诊断。各国家/地区根据不同的检测方式、不同人种、不同地区、不同孕周建立妊娠期特异性参考值范围,对于疾病的正确诊断具有非常重要的指导意义。