2024中国免疫性皮肤病诊疗进展.docx

2024中国免疫性皮肤病诊疗进展免疫性皮肤病临床异质性大，表型复杂，精准分型及生物标志物有助于患者的诊断和治疗。目前免疫性皮肤病的治疗以糖皮质激素和免疫抑制剂等传统药物为主，其疗效具有异质性，且长期使用可能导致感染等风险。因此，对免疫性皮肤病诊断及治疗策略的探索具有极大临床意义。一、红斑狼疮红斑狼疮是一类病谱性疾病，一端为皮肤型红斑狼疮(CUtaneOUSIupuserythematosus,CLE),仅存在皮肤损害;另一端为系统性红斑狼疮(systemiclu-puserythematosus,SLE)z存在多器官和多系统受累。红斑狼疮患者免疫系统过度激活，常伴有过量的细胞因子和自身抗体，最终导致各靶器官损害，临床可表现为面部蝶形红斑、关节及肌肉疼痛，重者累及肾脏及中枢神经系统，甚至导致患者死亡。红斑狼疮的发病机制复杂，遗传、性激素、环境等多种因素均参与红斑狼疮的发病过程。红斑狼疮的临床异质性大，其传统治疗包括糖皮质激素、抗疟药和免疫抑制剂等，长期服用存在感染等风险，且患者治疗效果差异较大。探究其诊断及治疗策略非常重要。我国学者通过DNA甲基化芯片技术筛选出SLE患者外周血DNA中差异的甲基化位点IFI44LJFI44L基因甲基化水平可用于区分SLE患者与健康人及其他自身免疫性疾病，其敏感度达94.1%,特异度达98.2%o我国学者通过利用人工智能对不同CLE类型红斑狼疮患者及其他易混淆的皮肤病(如银屑病和离心性环状红斑)等的临床图像进行分析，建立了皮肤病辅助诊疗的智能化综合服务平台，其总体准确率达90.67%,为皮肤病诊断提供了极大的临床辅助价值。三维基因组学显示SLE患者T细胞的三维基因组改变与疾病活动性有关。SLE患者及健康人的T细胞受体(TCR)B链的V区、J区、V-J区存在显著差异，有助于SLE患者的精准分类，并提供潜在生物标志物和治疗靶点。单细胞测序技术显示SLE患者皮损区免疫细胞组成与DLE存在显著差异,皮损区增多的CCL20+角质形成细胞、CXCL1+成纤维细胞、ISGhiCD4或CD8+T细胞、ISGhi浆细胞、PDC和NK细胞有助于区分DLE、SLE患者及健康对照。CD8+CD27+CXCR3-T细胞在SLE患者外周血中比例升高且功能失调，可能是SLE潜在的预后及诊断标志物。代谢组学、脂质组学和蛋白组学为不同活动度和不同靶器官受累的SLE类型提供了潜在生物标志物。2、红斑狼疮的治疗进展：临床前实验显示靶向CD19的CAR-T细胞疗法可有效治疗SLE小鼠模型,其具有临床应用潜力。临床前实验表明，人骨髓间充质干细胞(BMSe)抑制可改善红斑狼疮鼠模型的自身免疫状态。巨噬细胞对凋亡细胞的清除能力降低是SLE患者患病的原因之一，制备提高巨噬细胞清除凋亡细胞能力的金纳米笼有助于稳定自身免疫耐受和缓解狼疮鼠自身抗体和肾脏病变，为SLE治疗提供了新策略。研究发现雷帕霉素封装的共刺激性分子ICOS/CD40L双特异性纳米颗粒通过抑制致病性Th细胞和B细胞的相互作用及mTOR信号通路延缓了SLE模型鼠的疾病进展。利用基因密码子扩展技术对IL-2蛋白进行聚乙二醇修饰可通过持久性地激活Treg细胞进而改善SLE等疾病的炎症反应。通过纳米载药系统装载microRNA-125a至T细胞,可以调节T细胞平衡,进而治疗SLE模型鼠。青蒿琥酯和青蒿素衍生物SM934可以缓解红斑狼疮小鼠模型疾病进展。红斑狼疮的临床治疗进展：泰它西普是由我国自主研发的全球首个获批用于活动性SLE患者的双靶点生物制剂，可同时靶向B细胞活化因子(BlyS)和增殖诱导配体(APRlL),从而抑制B细胞的异常活化与分化,在SLE患者的临床研究中显示了良好的安全性和治疗效果。临床研究表明低剂量IL-2治疗选择性地升高SLE患者外周血中Treg细胞比例，降低Tfh及Thl7细胞比例，并显著改善患者疾病活动度。同种异体MSC移植可通过上调耐受性DC抑制SLE患者炎症状态，且能显著改善难治性狼疮患者疾病活动度、血清学标志物及肾脏损伤，为难治性SLE患者提供了治疗方案。病例报道表明MSC移植可用于治疗SLE患者的弥漫性肺泡出血。近年来，粪菌移植治疗在代谢综合征等多种疾病中呈现出良好的治疗作用。我国学者在活动性SLE患者中进行的单臂临床研究显示,粪菌移植治疗在SLE患者疾病活动性、肠道微生物组、代谢特征、干扰素相关基因表达及异常低甲基化状态显示出良好的改善效果。二、银屑病银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，好发于头皮和四肢伸侧等部位，其临床表现以边界清楚的红斑和丘疹为主，上覆鳞屑，患者自觉瘙痒。严重或治疗不当者可出现关节疼痛及肿胀或全身红皮病表现，严重影响生活质量。银屑病的发病机制复杂，遗传因素、环境因素及角质形成细胞、树突状细胞、T细胞、中性粒细胞等多种细胞间的异常相互作用等被认为在银屑病发病机制中起重要作用。银屑病的传统药物包括外用糖皮质激素、维生素D衍生物和钙调磷酸酶抑制剂等。然而,传统治疗方式存在疗效不佳及毒副作用等风险。因此，银屑病治疗仍需要更安全、有效的方案。我国学者基于卷积神经网络识别临床银屑病皮损图像，建立了银屑病智能辅助诊断系统，可辅助临床医生识别和诊断银屑病。此外，研究者通过利用卷积神经网络对银屑病患者皮肤镜图像进行训练，建立了区分银屑病和其他皮肤病的皮肤镜图像智能辅助诊断系统，为临床医生诊断银屑病提供帮助。研究发现银屑病患者血清B-防御素2水平与IL-17A及银屑病面积与严重性指数(PASl评分)呈正相关，血清B-防御素2可能是IL-17A驱动的银屑病易于检测的生物标志物。泛发性脓疱型银屑病是银屑病中最严重的亚型之一，阿维A是目前包括泛发性脓疱型银屑病在内的银屑病的主要治疗方式，然而，大剂量或长期用药会增加不良事件的风险。研究发现血浆视黄醇可作为儿童泛发性脓疱型银屑病严重程度和对阿维A疗效的生物标志物。近年来，新型技术的发展促进了银屑病诊断的研究进展。研究表明，通过皮损组织的单细胞测序技术可以帮助区分慢性炎症性皮肤病，如银屑病和特应性皮炎等。利用机器学习和多模态数据驱动分析技术能帮助早期精准预测关节型银屑病及其进展，并分析药物疗效。iTRAQ定量蛋白质组学技术提供了鉴定关节型银屑病和不伴有关节炎的银屑病患者的潜在生物标志物。利用DNA甲基化芯片检测可帮助区分关节型银屑病及健康对照或寻常型银屑病及类风湿关节炎等患者。数据非依赖采集(DIA)新兴质谱采集技术，通过利用DlA技术，研究发现三种血清蛋白(PI3、CCL22,IL-12B)与银屑病患者PASI评分呈正相关，或可作为银屑病及中药治疗疗效评价的生物标志物。2、银屑病的治疗进展：银屑病的临床前治疗进展：临床前实验表明L-薄荷醇可通过结合Hesl促进角质形成细胞中PP6的表达，进而改善艮屑病样小鼠。新型S1P1调节剂IMMHOO2可通过调节T细胞分布位置改善多种银屑病动物模型皮损表现。此外，我国学者创新性地利用纳米微针给药技术、凝胶微针贴片技术及结合基因标记技术改善银屑病药物的局部和经皮给药，通过微针穿孔递送Treg细胞、构建高表达PD-L1的细胞外囊泡、外用阳离子聚合物纳米颗粒及复合材料STT治疗可有效缓解银屑病动物模型的炎症症状。银屑病的临床治疗进展：本维莫德是我国自主研发的全球首个有治疗作用的芳香煌受体调节剂类药物，两项11I期临床试验PSOARlNGl(NCTo3956355)和PSOARING2(NCTO3983980)显示本维莫德软膏可显著缓解轻至重度斑块状银屑病患者的发病，且安全性良好。2019年，本维莫德乳膏在国内获批上市，用于成人轻至中度稳定性寻常型银屑病的局部治疗。2022年，本维莫德乳膏被美国食品药品监督管理局(FDA)获批用于成人斑块型银屑病的局部治疗。此外，我国学者通过对乙酰基-Il-酮基-B-乳香酸(ABKA)进行改良,研发了赛克乳香酸(CKBA)软膏,并在临床前实验中显示了良好的安全性和疗效。目前,CKBA软膏已完成银屑病患者的I期和IIa期临床试验。我国学者首次在国际上完成了人脐带来源间充质干细胞治疗银屑病的12a期单臂临床研究(NCTo3765957),并显示出良好的安全性和部分有效性。研究发现脂肪间充质干细胞可用于银屑病的治疗。此外，国产靶向TNF-Q的阿达木单抗如IBI-303等获批用于银屑病的治疗并已上市，靶向IL-17A的单抗如GR1501等现已处于申请上市阶段，目前国产靶向IL-12/23单抗等正在进行银屑病的临床试验评价。我国自主研发的小分子抑制剂如JAK抑制剂LNK01004软膏和PDE4抑制剂Hemay005也在进行银屑病的临床药效评价。三、特应性皮炎特应性皮炎(at。PiCdermatitis,AD)是一种慢性炎症性皮肤病，常自婴幼期开始发病，临床表现为皮肤干燥、剧烈瘙痒和湿疹样皮疹，部分患者伴有过敏性哮喘和过敏性鼻炎等。AD的病理生理学复杂，与遗传因素、表皮屏障功能受损、Th2细胞等介导的炎症免疫反应及皮肤微生态异常等有关。AD的传统治疗包括清洁和润肤治疗、外用糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂等。近年来,生物制剂及JAK抑制剂等在AD中显示了较好的治疗效果。1、AD的诊断进展：近几十年来，AD的发病率不断升高，但诊断率较低。国际上AD的诊断标准包括英国Williams标准和Hanifin&Rajka标准等。部分诊断标准虽全面，但在临床实践中应用困难，且可能存在对中国人群不敏感的问题。2016年，张建中教授对临床病例进行分析总结，提出了AD诊断的张氏标准。张氏标准为中国AD患者提供了中国标准，大大提高了我国AD的诊疗水平。2020年，我国学者姚志荣教授建立中国儿童AD诊断标准，较Hanifin&Rajka标准显示出显著升高的敏感度。一项多中心、前瞻性临床研究显示，中国儿童AD诊断标准同样适用于轻中度成年及老年AD患者的诊断。抗IL-4IL-13单抗度普利尤常被用于治疗传统药物疗效不佳的AD患者。我国学者通过检测血清生物标志物发现AD患者血清中高水平的CD25sIL-2RcqIL-31和IL-36p或可作为度普利尤单抗疗效的早期预测标志物。2、AD的治疗进展：AD的临床前治疗进展：我国学者首次证明利多卡因可以调节AD模型鼠中Th1xTh2细胞及IL-17A和IL-17E等细胞因子的失衡、调控Treg细胞功能,从而改善皮肤损伤和炎症反应。研究发现皮肤菌群的色氨酸代谢物可显著缓解AD模型鼠皮损炎症。MSC治疗可调节AD小鼠模型的免疫和炎症反应。此外,一项研究通过可溶性微针贴片实现CRISPRCas9基因编辑系统对皮下免疫细胞和角质形成细胞内NLRP3基因进行编辑，加强了地塞米松对银屑病和AD皮损的治疗效果。多功能水凝胶敷料、基于蜂毒主要成分蜂毒肽的纳米免疫疗法及导电微针贴片等也在AD治疗中取得了良好疗效。AD的临床治疗进展：目前，生物制剂和小分子抑制剂在AD治疗中取得了良好的效果。临床研究表明度普利尤单抗在AD患者中显示出良好的疗效和安全性。我国自主研发的抗IL-4R单抗CM310在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的11b期临床试验显示出其对中重度AD患者有显著疗效。一项多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性药物对照的11期临床研究表明芳香煌受体调节剂本维莫德在改善AD患者瘙痒症状和提高生活质量方面具有显著效果,并且安全性良好。JAK抑制剂通过靶向IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和TSLP等多种细胞因子在AD中发挥良好的治疗效果。临床研究表明我国自主研发的JAK1抑制剂SHR0302对成年中重度AD患者的11b期临床试验显示有效且耐受性良好。在度普利尤单抗疗效不佳的中重度AD患者中JAK抑制剂阿布昔替尼治疗或度普利尤单抗联合JAK抑制剂（托法替尼或巴瑞替尼）治疗显示出良好的治疗效果和安全性，为度普利尤单抗疗效不佳的AD患者提供了新方案。队列研究显示乌帕替尼显著改善中重度AD患者的瘙痒症状。四、白瘢风白痛风是一类自身免疫性色素性皮肤病，表现为局部或广泛性色素脱失白斑。其发病机制复杂，目前认为是在遗传和环境因素等作用下，皮肤组织中自身反应性CD8÷T细胞通过产生IFN-Y等结合并攻击黑素细胞，病灶周围的角质形成细胞在IFN-Y诱导下分泌CXCL9和CXCLlO等趋化因子，进而通过正反馈回路进一步募集CD8÷T细胞到皮损部位，促进白飕风的发展。白痛风的传统治疗方式为糖皮质激素、外用钙调神经磷酸酶抑制剂和维生素D3衍生物等。1、白痛风的诊断进展：研究发现CXCL10/CX-CR3轴参与白魔风皮损区域CD8+T细胞的募集,血清CXCL10可能是监测疾病活动和白痛风疗效监测的新型生物标志物。活动期白痛风患者血清CCL20水平显著高于稳定期白痛风患者，治疗后白瘢风患者CCL20水平降低，血清CCL20可能是活动性白瘢风的重要生物标志物。目前，循环外泌体microRNA已报道可用作多种疾病的潜在生物标志物。研究发现miR-493-3p/HNRNPU/COMT/多巴胺轴可能是节段型白痛风患者黑素细胞功能失调的原因之一,miR-493-3p或可作为节段型白魔风的生物标志物。研究发现血清SloOB、SlooA9和HMGBl蛋白水平可能是诊断和评估非节段性白痛风疾病严重程度的生物标志物。一项初步研究表明血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平可作为预测自体黑素细胞移植治疗预后的血清生物标志物。2、白瘢风的治疗进展：白痛风的临床前治疗进展：研究发现MC1R多肽激动剂水凝胶通过上调酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白促进黑色素合成，可用于白瘢风的治疗。白痛风模型中甲硫氨酸亚飒还原酶A对于黑素细胞抵抗氧化应激十分重要，增加甲硫氨酸亚飒还原酶A可能具有治疗白痛风的潜力。衣康酸4-辛酯(4-01)是一种可渗透的衣康酸酯衍生物，研究发现4-01可保护黑色素细胞和角质形成细胞抵抗UVB诱导的细胞凋亡，叶酸通过激活Nrf2和抑制HMGB1抵抗黑素细胞的氧化损伤，可能是白瘢风等氧化应激相关的皮肤疾病的潜在治疗药物。辛伐他汀通过激活Nrf2保护黑素细胞抵抗过氧化氢诱导的氧化应激,和厚朴酚可通过重塑SIRT3依赖的线粒体动力学失衡改善白瘢风中氧化应激诱导的黑色素细胞变性，可能是白痛风的潜在治疗药物。白痛风的临床研究进展：研究发现JAK抑制剂乌帕替尼单药治疗可改善白瘢风患者的白痛风面积评分指数(VASI)和皮肤病生活质量指数(DLQI)评分。病例报告显示PDE4抑制剂克立硼罗软膏成功治疗两例白痛风患者。此外，我国学者通过使用大气压冷等离子体处理的水凝胶可通过抑制免疫细胞浸润和细胞因子产生，显著缓解进展期白痛风患者皮损表现。此外，CKBA软膏等目前正在进行临床试验探究。五、研究动向与未来展望免疫性皮肤病临床异质性大，精准诊断和分型的方法或生物标志物探索对于患者的早期预防、针对性治疗、改善预后及防范药物不良事件等至关重要。目前，传统治疗方案在安全性和疗效方面仍存在问题，寻求更加安全有效的治疗方案是临床医生和患者共同关注的焦点。参考文献：1 .蒋娇,陆前进.中国免疫性皮肤病研究进展几中国免疫性皮肤病研究进展,2024,1.2 .CHENX1SUNX,YANGW,etal.Anautoimmunediseasevari-antofIgG1modulatesBcellactivationanddifferentiationJ.Sdence,2018,362(6415):700-705.3FANZfCHENX,LIUL,etal.Associationofthepolymorphismrs13259960inSLEARwithpredispositiontosystemiclupusery-thematosusJ.ArthritisRheUmatOl,2020,72:985-996.4.其他文献略。