2023年卵巢癌治疗研究新进展.docx

2023年卵巢癌治疗研究新进展卵巢癌作为女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，约70%的患者确诊已是晚期，约70%的卵巢癌患者会在初次治疗后23年内复发，约70%的患者生存时间都不超过5年，并且死亡率也非常高，由此，被形象地称为"沉默的杀手。随着对卵巢癌基因分子层面研究的加深，以及靶向药物、免疫治疗等逐渐应用于临床，卵巢癌精准治疗手段也越来越丰富，对于新诊断晚期、复发性卵巢癌、PARP抑制剂治疗后卵巢癌等也取得了较多诊治进展。新诊断卵巢癌药物治疗新进展治疗研究1诩估M可测胤解病灶的”癌1惬锻尼拉帕利MB将治疗的疗效和安全性：PRIMEiW究的一顷,后亚组分析FRMMVM1.30l9*aR2VRVjoiWt*R*RnMWVltHH*IBn三*MUSVWM.QHM*MMNLiU91Jfi»c*HKtI.Mt*arjRl2fl.VeMQlH÷<BCM1Rt<<aVVlMi三ft¼>m/CM若StfMmn.*Q型,ttfE>R*flSK4CMK"FLMMMaVMMNI.大家对PRIME研究应该都比较熟悉了，这是一项针对PARP抑制剂全人群一线单药维持治疗的临床研究，无论术后残余病灶状态如何均可入组。那么，术后有残留病灶患者化疗后行尼拉帕利单药维持治疗效果如何？给累：目者肿痛0解情况这个瀑布图非常直观地显示出：即使在维持治疗起始阶段，术后有残余病灶的患者多数获得较好的客观缓解，甚至部分患者在后续尼拉帕利维持治疗后达CR状态。给累：尼拉帕利缰持治疗可改可利两灶患善mPFS<Hft*9O1*eKMBHB2>TIf"W4MW>>aTJ(H0)(MR.0M.M<Lt0l*O亚组分析显示在有可测量病灶患者中，尼拉帕利组mPFS为22.3个月，对比安慰剂组的8.3个月,获益显著。最初担心该类患者属于研究中的高危人群，对后续使用尼拉帕利单药维持治疗抱有怀疑，该项研究的亚组分析给了我们信心。同时，亚组分析显示，尼拉帕利剂量的调整并没有明显影响疗效。治疗研究2W M 丹FTSAv1v 1 HD ITT A*<t0tK 2«l*£1* “同美 S!KA PF3 Armlva 2 ITT A 08 cnDUO OWR:新诊断非tBRCA卵里癌悬者使用度伐利尤单抗 联合卡紫杉蜂和贝伐单抗化疗后度伐利尤华抗、ID伐单抗.奥拉帕利 维持维持治疗的Ill期临床试验DUO-O研究项目被称为豪华套餐的研究。在In期DUO-O试验中，新诊断为I11IV期高级别上皮性卵巢癌的患者被随机分配到三个治疗组之一。DUO-O研究的受试者均接受标准治疗：即使用紫杉醇/卡粕化疗加贝伐珠单抗，随后进行贝伐珠单抗维持治疗15个月，这也是组1即对照组的治疗方案（即组1贝伐珠单抗单药维持治疗）。对第2组和第3组的患者，都在初始化疗阶段添加了度伐利尤单抗联合化疗，并在后续的维持治疗方案中继续使用24个月。即组2后续维持治疗是贝伐珠单抗加度伐利尤单抗的双药维持治疗，奥拉帕利是安慰剂。对于第3组的患者，在第2组的基础上添加了奥拉帕利到维持治疗方案中，即3种药物维持治疗。分组虽然复杂，您只需记住第3组是奥拉帕利十度伐利尤单抗联合组，第1组是空白对照就行了。从这三组患者当中看到基线值是匹配的。这项研究让我们非常期待，因为它除了免疫治疗以外，还有抗血管生成药物和PARP抑制剂的组合。以HRD状态区分亚组进行PFS分析HRD阳性的亚组分析显示，第3组和第1组是有显著的统计学意义差别的。同样，HRD阴性亚组分析显示，组3与组1对比也有着非常显著的统计学意义的差别。另外，从一种药物维持治疗到三种药物维持治疗，是否会增加患者身体负担并加重副作用呢？安全性分析发现，第1组相对来说免疫相关的反应较少，而第2组和第3组不良反应几乎无差异。其中，最常见的是中性粒细胞减少症,三组间发生率差别不大。FLAMESWJSifiv+这是一项非常值得我们中国自豪的研究一一塞拉帕利单抗进行一线维持治疗的全人群研究。这项研究的设计是非常干净清爽的，随机分层因素除了备受大家关注的BRCA突变状态以外，还包括粕类药物化疗的反应状态，对于该亚组的研究结果还是非常期待的。研究数据的公布，可以为原发性粕耐药患者后续是否能够从PARP抑制剂维持治疗中获益及介入维持治疗的时间提供强有力的循证学依据。这项研究的生存随访数据也是有着非常显著的统计学差异，截止目前为止试验组的mPFS尚未达到，显著降低了患者的疾病进展或死亡风险。另外，与安慰剂组相比，无论BRCA突变状态如何，试验组有显著的获益。既往的一些一线维持治疗研究中，对突变组和非突变组进行的分层分析，患者生存结局差异并不明显。但是这一国产药物的研究数据给我们带来很强的信心，相信未来该药物也会成为患者很好的一个选择。复发性卵巢癌药物治疗新进展言西他次联合或不联合ATRMPJWMBerzosertib(M6620)治疗怕配种卵堪幅(OC)的Ia机Il期研究：埃总生存期(OS)和生物标志锄分析这项研究是吉西他滨联合或者不联合ATR抑制剂Berzosertib治疗粕耐药卵巢癌的II期研究，想与大家分享该研究的重要原因是它进行了值得我们关注的事后分析。除了关注患者的病史和用药史，精准治疗还需要基于分子层面，因地制宜，以便辨证施治。这项研究的整体人群数据并不是特别好。对于粕耐药复发卵巢癌患者单用吉西他滨的mPFS是14.7周，吉西他滨联合ATR抑制剂的mPFS是22.9周。亚组分析显示，无粕间期(PFI)36个月的患者，吉西他滨加上ATR抑制剂并没有显著延长其PFS,甚至与单药吉西他滨带来的疗效相比，几乎没有延长。而PFI3个月的患者，在临床中往往面临更严重的疾病负担和治疗挑战，接受吉西他滨联合ATR抑制剂治疗可能会获得显著生存获益,从吉西他滨单药的9周延长到了吉西他滨联合ATR抑制剂的27.7周，已经超过了半年的时间。对于这部分患者来说，该研究数据无疑给患者带来的希望和信心。在复制压力低的蝴中观察到加用BorZOSertib有联益RSLKl,CoKMAC：M*MB多一个SVACCNEIKMA,IMMl.VVC.IfVQJrW-另外，哪部分患者能从增加ATR抑制剂中获益呢？关于此，该研究后续又进行了更为详细的分析。上述复制压力结果的图表显示，复制压力低（无RB1xNF1xCDKNA失活，无CCNE1xKRASxERBB2、MYCxMYCL1扩增）患者能从吉西他滨联合ATR抑制剂的治疗中明显获益。然而，但凡其中的一些基因存在变异，可能会发生banana现象，或者是反复的交叉现象，疗效并不稳定。这些事后分析是非常有意思的，可以更多地帮助我们去做一些基础或者转化研究。治疗研究5针对叶酸受体ADC药物进行的FORWARD研究,也是比较有挑战性的，因为单臂试验看到了对患者的疗效，与传统治疗即化疗比较的该项研究也应运而生。然而，事与愿违，该项研究以失败告终，未能达到主要终点，即与化疗相比，叶酸受体高表达的粕耐药/复发性卵巢癌患者未能从ADC药物治疗中获得PFS统计学的显著改善。分析该研究发现，在叶酸受体表达大于75%的这一部分亚组患者当中，观察到有更好的PFS获益趋势，并且也能看到作为次要终点的客观缓解率存在获益。虽然这项研究以失败告终，但是并不能彻底否认该药物可能存在的疗效，还应该继续探索可能获益的人群，比如研究除了纳入叶酸受体高表达人群，是否也可纳入化疗抵抗、化疗不耐受患者，更精准地筛选能够从ADC药物获益，而不能从化疗中获益的人群。后续申办方也曾分析说到，可能是因为检测手段，稀释了这部分患者的疗效，是不是应该更加精准地来筛选这一部分人群。治疗研究6mirasolwr：与研灾通梅化。憎比,MRvPFS.orr.OS馋*v三M这项研究是一项比较索米妥昔单抗和研究者选择的化疗在FRa高表达的PROC患者中的疗效和安全性In期试验，设计更为巧妙，精准地筛选了入组患者，入组患者要求叶酸受体的表达大于70%。研究结果显示，索米妥昔单抗可显著改善患者的OS、PFS,且极大地提升了患者的客观缓解率（次要终点）。精准的入组患者选择，可能是以后研究者在研究设计中成功的关键因素，是需要重视的。叁热灌注用于卵巢癌的治疗新进展治疗研究72023ASCOOvHIPEC-IIOMiRFSAOSOVMmclRftlM½aa.MtKCl用我.存RFSOB先前，大家对OVHlPEC-I研究有所诟病，其一是随机时间点，可能会使两组患者的手术医生在心理上产生差别对待；其二是两组患者的术后RO率，可能影响患者疗效。但是，该项研究比较好的一点是，入组患者均采用开腹术式。开腹手术在临床还是预后方面一直得到认可和接受。因为，即使现在有非常好的FAPIPET/CT,对于卵巢癌准确度判断更高，但微创手术毕竟存在盲区，在很大程度上还是离不开妇科肿瘤医生手感触摸、去打开一些生理性的粘连带，去感觉肿瘤。尤其是新辅助化疗以后，有的肿瘤变得并不是那么明显，做微创手术可能是会错过的。这项腹腔热灌注的治疗，基线相对匹配，特别关注的是有没有做肠切除、吻合或者是造口？入组人群中接近20%的患者做了肠切除、吻合或造口术，这并没有影响入组热灌注治疗。另外，在这项研究中观察到，术后患者开始辅助化疗的中位时间相对比较长，即使是对照组的中位时间都有30天。然而，值得高兴的是，10年随访数据提示，腹腔热灌注的治疗显著改善患者的PFS和OS,显著获益，增加了临床对热灌注治疗的信心。治疗研究8CHlPOR试验(NCT01376752)：腹腔热灌注化疗治疗笆敏感复发性上皮性卵巢癌的多中心随机Hl期试验中找剖Ri手术完全切除上皮性卵麴首次 PFl ±6个月 6个周期含柏化疗 有应答 SW阴可完全切除 N=415手术期间51机化cco 1HIPEC（顺 10 75 mgm241C持续60分钟）n207SOC维持治疗无 HIPECn=208分居： 中心 Wtt （无 VS < 0.25cm） PFl（6 12 VS 12 18 VS ） 18个月） PARPm）制剂使用（JEVS西）另外一项是关于粕敏感复发二次减瘤术后是否要做热灌注治疗的研究，研究结果显示，相较于对照组，在全人群或者Irr人群中，试验组的主要研究终点OS得到显著改善，同时PFS也看到了比较显著的差异。虽然，从数值上看差别不是很大，但是却有统计学意义。CHIPORMtt：1AEam事物元亡（术JK30天内）Chiportsm：W*M这项研究同时也比较关注不良事件，因为毕竟是复发患者，前期都经过了初始减瘤，后续也给予足量足疗程的化疗，患者的耐受度可能会更差一点。那么，在做二次减瘤术以后再给予热灌注会不会增加患者的负担？研究发现，相对于对照组，热灌注组肾衰竭发生率会更高。PARP抑制剂后卵巢癌治疗新迸展治疗研究9Ill期八。1_八1止川6。丫25试验中晚期卵巢癌患者在奥拉帕利维持治疗期间或治疗后疾病迸展的后续治疗疗效PAOLAIQC喷中,古按21H机分为奥拔帕利加贝伐球单抗俎（拉帕利卸或安慰剂加贝伐珠单抗!S（对照卸.完整的研究设计如0B1之前已对具迸行了描述.本次后分析评估了两组中疾悯送展的IRif后续化疗的疗效.1PAOLAI研究设计PARP抑制剂后患者后续治疗该何去何从，是现在研究的热点，也是临床治疗的难点，有挑战也同时存在机遇与希望。上图所示研究探寻PA0LA-1研究患者一线（IL）治疗进展后后续化疗的疗效。结果显示，在这项PA0LA-1的回顾性探索性分析中，后续化疗疗效受是否在奥拉帕利维持治疗期间或之后进展的影响。在总体人群和接受粕类联合化疗（PBC）的亚组中,奥拉帕利维持治疗期间进展的患者第一次后续治疗（FST）至第二次后续治疗（SST）的中位时间更短。奥拉帕利维持治疗后进展的患者与安慰剂+贝伐珠单抗的结局相似。一靖治疗初始或中向性班第减灭本帕与蟆汨&S化疔H合2 2个周期贝伐球沆,ea JKJWrF HI IVKftttSlX 有忸或子冉内BJ桂力UiQ K 弗黄电约/或原发teXl 食1弋”./帕再射翕9XCArnIHm*e必版H*ZM34' I余化” 翕031l十牝"Wl*2个Rt¾4*” 0Q-fflMM*Ara*H ax九nfn个优力“!量rr ttmqQ :UKlIyjE 次 MlS个外 杜鹏、优行"合育”附*zcv0<1* M AMt CK ff E BflrMlaiT «a £aMB " y «t «- 99多因素分析证实，相对于奥拉帕利维持治疗期间进展的患者，维持治疗之后进展的患者FST到SST时间更长。最终去深究其原因，可能在维持治疗期间进展的这部分患者的生物学行为更差。当然我们也期待对这些患者有更进一步的分析，尤其是关于基因组特征分析。另外，在维持治疗期间进展的这部分患者是否存在对PARP抑制剂或者是抗血管生成药物的较低反应率，需要更换方案来进行治疗。而对于维持治疗两年结束以后，再发生疾病进展的患者，这部分患者的生物学行为本来就会更好，第一次的PFS本来就更长，这部分患者再接受治疗，可能其PFS也更长。对于安慰剂组的患者，无论复发时间长短，由于之前没有接受更多的药物，诱导耐药和交叉耐药的可能性更低，所以后续再用其他药物，可能敏感性更高。治疗研究1O庭上反怪WflVPAGml谢行Jg时后*含帕化疗的反Ifiarui¾三rLiwiBMA7»，nroriBJo9aw*，QMRfMm(n>mtaiGrtty»ffran*Mfoca.MMMUX49ftmtHB*4BM<mwm'R关注这个研究很久了，因为本中心也在做这方面的研究，曾经使用过PARP抑制剂维持治疗，后续再使用含粕方案化疗还行吗？因为无论是PARP抑制剂还是铀类药物都是针对DNA损伤修复这个点为主要的靶点来杀伤肿瘤细胞。PARP抑制剂更多是在同源重组，而粕类可能是碱基剪切，或者是非同源末端的修复，来起到致死作用。一般情况下，患者如果对粕不敏感，不建议再选择PARP抑制剂来进行维持治疗，这基本已经是临床治疗的一个共识了。但是，如果存在PARP抑制剂使用后耐药或者有长时间用药经历，再用钠疗效如何呢？这是个大家普遍感觉困惑的问题。因为PARP抑制剂一线维持治疗已经是卵巢癌标准的治疗方案，即未来大多数患者都将使用过PARP抑制剂，难道后续治疗不能再使用钳吗？该项研究共91名患者纳入分析，其中包括54名使用尼拉帕利患者和36名使用奥拉帕利患者。54名患者在PARP抑制剂维持治疗后出现了疾病进展，其中10名患者在倒数第二次治疗后6个月内出现疾病进展，即其余44名均是粕敏感复发，其中31名患者再次接受含粕化疗。简单来说，这项研究就是观察这31名受试者，3个月的随访共有25名患者。在这31例患者当中，其中有16例对含钠方案的化疗产生了反应。这部分的敏感复发的患者，虽然有一半左右对含粕方案化疗有反应，但是持续的时间却非常短，只有40%的患者PFS超过了6个月;而这部分使用含粕方案化疗的患者的中位PFS只有4.4个月，这和我们以往所了解到的粕敏感复发卵巢癌再次使用含粕方案化疗的数据是相差很远的，以往我们得到的数据更多的是在612个月之间。这项研究给我们的提示是，PARP抑制剂使用以后，粕敏感复发的卵巢癌患者，再次接受含粕化疗是存在挑战性的，我们必须要使用更精准的方法来筛选有效的人群。在这项研究当中，并没有更高级别的证据来分析可能对后续化疗疗效有影响的因素，包括距离前次治疗的时间、前次治疗方案、BRCA突变状态等等，都值得后续大样本的研究。