质量管理体系了解一番.docx

质量管理体系那回事之三OOS调查有人说了，OoS明明是发生在试验室里的东西，为何不写在“检查那回事"系列中，而放在"QMS那回事"中呢。这重要是由于，虽然问题发目前试验室，但问题时主线原因也许在试验室、生产车间、物料仓储、采购、公用工程等各个方面，因此放在这里提也许更合适些，并且这自身也是偏差的一种特例，放在质量管理体系下也更合适。当然我并不是说大家企业OOS调杳文献必须要放在QA文献目录下，放在QC文献目录下在国内企业也许更多，这也很大程度上阐明国内QA对于QC理解的程度还不太够。但无论放在哪里，尤其是放在QC体系下，OOS调查文献必须完全覆盖整个调查的始末。例如举个例子，前几天去一种企业看了他们的体系，发现他们OoS只是调查了试验室K）部分，而几乎没有QA参与，更没有生产调查这部分内容。I问一你没有生产调查的内容，那你试验室调直完没有调查出原因怎么办？I答一那是生产的事，生产来调查。I问一那生产调查的指令在哪里，他怎么调查？I答一偏差调查呗。I问一目前没有偏差发现呢，他怎么按偏差调查？问题不一定出目前他们那里。I答因此OoS调查必须是一种完整的体系，当然其中也许会波及到偏差或CAPA,但首先你可以转到对应时表格，也可以继续使用OOS调查表格来阐明，就像我在第二部分偏差调查里说的同样，虽然是偏差，也并不一定非得使用"偏差调查表格”来完毕偏差调查，假如也许，没有必要表格转来转去。看过我写的东西人也许都懂得，我一般写东西基本上是不看什么指南的，也许有关物质那篇有点例外，那是由于当时的内容重要是用于当年的职称答辩，必须要有文献，因此也许引用的药典和指南最多；在一篇文章我也有必要引入一篇指南，由于这是一种我所接触过的我认为最接地气的指南之一,当然这也也许与我看过的指南不是太多有关,尤其是国内的,这篇指南就是FDA在2023年公布区)InvestigatingOut-of-Specification(OOS)TestResultsforPharmaceuticalProduction,它基本上涵盖了C)C)S调查的J所有要素，这在里，我大多数的概念均出自于此，但我觉得有某些程序上的次序我会有某些调整，这是由于我们所发生的OOS的原因的最大比例是由于试验室导致时,调整也是为了尽量地保证生产的顺利进行，文章中我还会举某些案例和分析来协助大家理解。我历来K)原则就是,指南是指导你思绪时,而不是给你提供原则K),因此有哪位提出"你这一段话是出自哪个指南/法规哪个章节的？"我只能无可奉告。为何我写的这两个系列都"那回事，是由于我认为法规只是告诉你需要什么，而不是告诉你怎么去做，怎么做是需要你自己理解的，条条大路通罗马,只要你理由充足合理，那就是OK的，假如你连自己都说服不了自己，找再多指南、有再多的培训也没用,我想这也是CGMP数年都没有变化K)原因。我写这些东西K)原因,也是但愿能通过看我写的东西，能把浮在你头上的概念,真正地落在地上，化为己用。1、概念废话少说，与之前不同样的是，要阐明几种概念，由于有些词语在不同样环节不同样人理解上也许会有所不同样，假如不事先描述清晰，那么在背面也许会导致误解。1)第一种名词当然是OOS(OutofSpecification)了,大家说这个谁都懂得，不就是检查成果走出原则吗！但问题是，超过哪个原则，是放行原则(国内叫做内控原则)还是货架原则（国内叫做药典原则），这也许有人就有歧义了，其实很简朴，放行时是针对放行原则，稳定性考察是针对货架原则。甚至在网上一直有人在问，“我的产品（放行时）走出了内控原则，能放行吗?”,并且有相称多的人，甚至包括药监部门的某些人（这我也理解，毕竟他们对于成果是符合性检测，与我们企业是不同样K）,都认为假如没有超过药典原则就可以放行。那么我想问题一下，你的）内控原则（放行原则）是干什么啊!也许国内诸多人虽然是QA都不懂得内控原则是干什么的，怎么来订，只是说GMP有规定，因此我就订了这样个原则。甚至物料各个检查项目都尚有内控原则，包括什么氯化物了、重金属了。其实假如你近几年要是做过研发质量控制、写过CTD申报资料的人也许都懂得，在质量原则版块中分别有放行原则和货架原则两个原则，那么你就应当懂得，货架原则也就是产品在产品有效期时仍需符合的原则，也就是最低原则，即申报原则（同意后在企业通称为药典原则）；而放行原则是在产品放行时所需要符合的原则，假如你没有这个放行原则，假如你放行时采用K）是货架原则，并且检测成果接受程度，那么你怎么保证你的产品在有效期内还能否符合你的货架原则呢。因此放行原则的制定首先要考虑你的稳定性变化趋势，再考虑你的生产控制能力而制定的，例如你K）产品在稳定性有效期内含量会减少2%,而你生产控制能力为3%,那么对于货架原则含量下降为90.0%时,提议你的放行原则下限最低不低于95.0%,并且虽然你产品非常稳定性，你也要控制在93.0%以上。这就是你的放行原则，放行时不是能超过的，换句话说，超过内控原则（放行原则）就是C）OS,就要调查，成果确认就不能放行。对于物料也是同样，我们一般制定一种内控原则（一般我们也可以叫做客户原则）的目的是了为保证我们的产品在生产后能力满足产品的放行，例如对于APl来说，有某些老的品种没有有关物质检测,或者没有采用HPLC措施，或者没有单杂、总杂和特定杂质的控制，而我们的制剂产品也许有这方面的需求，这时我们就要制定对应的原则了，并且入厂放行也必须按照这个原则来执行，否则你也许很难保证制剂产品的质量。有些APl的合成，也许对于杂质和水分也会有类似的规定，这里就不再细说了。2）第二个概念是OOT（OutofTrend）,OOS理解了，OoT也就好说了，OOT就是检查成果超过趋势。但好说并不等于好做,首先要懂得的是"什么是趋势"，根据词典的解释，"趋势就是事物发展的动向"，对于我们检查来说，就是我们产品的常规检测成果和方向，因此对于我们产品来说，除了放行原则和货架原则以外，还应再有一种"趋势原则”。当然并是不所有的检查项目都需要有这个“趋势原则"（换句话说也就是不是所有检查项目都需要做OoT调查），对于放行来说，OoT更关注的是我们的生产能力与否可以得到很好地控制，做调查的目的是为了最大也许地出现生产出现偏离（不是偏差哟），进而产生不良趋势。那些自身没能记录学意义的项目和产品在放置过程中不会产生不良趋势的限量检测项目，是没有必要进行OoT调查的。由于纯化水微生物程度检测的特殊性（周期长、生产几乎每天都得用到），因此将警戒限订为趋势限是不合适的，由于这时你还要是花上一周的时间去调查，也许你的水早都恶化了，最佳的措施是及时采用措施，把也许性消灭在萌芽中旦有必要把行动限设为趋势限，此时，调查和紧急措施可以同步实行。当然，需要注意的是，EP中纯化水微生物程度检测是没有原则的，只有行动限是100cfuml,因此当你采用EP原则时，必要时可以再增长一种趋势限。3 ）试验室错误（LabError）,简朴地说就是小时已知原因的试验室偏差，例如使用了错误K）仪器/措施/对照品/样品等等,详细内容将在背面试验室调查中阐明。4 ）无效数据（InvalidData）和重新检查，由于试验室错误原因而直接导致的OOS成果，可以鉴定原检查成果无效，同意后可以使用原样重新检查。对于系统合用性没有通过，甚至平行对照品、平行样品没有通过的状况也可以认为是无效数据，无论检测成果通过与否，由于前者往往是由于仪器运行尚示平稳或存在故障，而后者往往是由于你在样品制备过程中存在操作错误导致的。当然有诸多企业对于样品不平行也要调查时，这不是问题，但也有也许是平行原则设置问题，详见"检查那回事"平行测定有关章节。5 )Reinjection,直译是再进样，但我觉得用ReanalySiS更好某些，毕竟前者听起来感觉合用范围太窄了些，意思是原溶液在重新进样检测确认一下；我所说的再分析可以考虑再宽某些的范围，例如可以再考虑使用前的小瓶、进样针、重新过滤、重新稀释等操作。但无论是Reinjection还是Reanalysis,都应当是在有一定的前提下才可以同意的，前提是你发现什么迹象，用这种手段来确认这种怀疑的也许性，但一般不作为放行检查K)成果。例如我之前碰到过时一种例子，在一次工艺验证中发既有一种样片含量非常低，检杳Vial时发现，其瓶垫已经被扎到瓶内，垫上的孔看起来有点像没扎透，怀疑这将导致进样针吸样量局限性，进而导致含量非常低，重新进样后也证明了这一点,此时假如系统合用性在没有失效的状况下，该重新进样检测数据是可以认定是有效的。尚有一种例子,是含量测定，其中一份样品含量明显低于另T分，由于同步检测的其他批次的产品都没有问题，怀疑也许是这一份样品在制备过程中忘掉了摇匀，因此粗量了一下剩余母液的量，计算了一下假如预期成立的话，剩余样品的含量检测成果应当是大概多少，检测成果恰好符合预期的成果，阐明怀疑的也许性是成立的。这种成果只能是确承认能性，不能用于放行检测。虽然在FDA指南中有明确规定不能猜测OOS发生的原因，更重要的是为了防止不切实际的"猜测"也许会导致误区，但假如有明显的迹象存在某种试验室错误或问题时，对这种"猜测"确实认是有必要的，但这种猜测不是瞎想。6 ）Retesting,有的人习惯称之为复验，有的人习惯称之为原样复验，我更习惯叫它做再检查。单纯从名字上来说，与周期性复验易于混淆，因此提议不要采用（当然国内和国外对于复验这个概念在意义上也是完全不同样的，这里就不说了）；而原样复验也会让人产生是原样品还是原供试品溶液K）疑问；因此用再检查一是符合直译的规定,二也是从名字上也能看得出来不是原供试品溶液了（原供试品溶液用再分析或再检测K）名字更恰当）0所谓再检查是指从同一次取样中获得的样品，按照检查措施重新制备和检测的过程（注意不要使用处理好的样品！）。再检查与重新检查的区别在于前者是用于调查，后者是用于放行检测；前者一般由第二个甚至第三个具有同样资质的人员进行，而后者则不限制；前者一般需要检测多份样品（Preparation）,后者只需要一份样品。7 ）Resampling,这个应当不会有太大的分歧，就是指重新取样检查。需要注意的是，你要根据前面所得到的数据来评估是原位置/原包装取样,还是在不同样位置/包装取样，甚至是每件分别取样。尚有一种要阐明的是,这不是想再取样就再取样的，这也需要几种前提：A、有证据表明本来取的样品有问题或者没有代表性；B、没有样品或没有足够的样品用于再检杳，例如纯化水微生物程度调查用样品不也许保留至检测成果出来；C、怀疑取样过程、样品贮存条件和贮存时间有问题的状况下。8 ）对照样品（ControlSample）,是指那些通过检查证明无误的其他批次的样品，用于辅助调查。提议采用临近时间点时留样样品。9）边缘数据，是指那些检测成果接受原则程度，由于样品自身的差异和检测措施的不确定度，会导致检测成果在程度上下波动。10）吻合，指新K）检测成果与原检测成果之间具有共同的趋势，两者可以认为是一致的。2、分类有某些企业将OOS调查根据检杳项目和仪器提成了诸多类，我个人认为没有必要提成那么多种，除了微生物程度/无菌和外包材由于检查的特殊性可以考虑单独分类以外,没有必要再进行分类，甚至只有一种调查表也没有问题，只要你表格设计时考虑得充足。倒是OoS和OoT要不要提成两个表格是值得考虑KL3、合用范围OoT调查的范围前面已经说了，这里就只说OoS调查了。C）OS调查至少要包括原辅料（包括制药用水）、包装材料、中间产品、成品和稳定性，以及工艺验证的检测。但需要注意的是,用于调整设备参数、监测反应/工序进程的中间控制不需要执行OOS调查程序；加速稳定性初次超标或不同样于以往趋势的超标需要进行调查，而已经确认K）超标趋势则不需要再进行调查。有些企业把含量均匀度和溶出度检测规定直接按照第二、第三阶段进行检测，而不是进行OoS调查。这从药典的原则来说是没有问题时，但实际上还是有必要根据实际状况来确定，尤其是单制剂单位有明显差异时,往往出来检查问题时也许性是很高的，此时走OoS调查或至少按照OoS调查程序进行试验室错误调查还是有必要时。尚有某些状况，发生在检查时，虽然可以认为是偏差，例如清洁验证采用HPLC法时，除标的化合物外，检测到其他未知峰的状况，以及残留溶剂检测时检测出未知峰的状况，采用OOS调查的方式比偏差调查更以便，更具有指导性。或者这种类似的状况你也可以直按规定到OoS调查的范围内。例如前几年我们在检测胶囊壳氯乙醇含量量发目前样品在空白溶剂峰位置处有一种小尖（当年还是不是中国药典原则，采用K）是填充柱条件），感觉像是有个溶剂峰存在，就进行了调查，发现不是试验室问题和检查问题后，与供应商联络（印象中仿佛是上海一家全国排名前几名的胶囊壳生产商），对方不承认使用了任何有机溶剂，我们后来又开发了毛细管GC的措施以便把该峰分离出来，再去送检了GC-MS,确认了该溶剂为正丙醇，再给供应商打时对方承认使用了正丙醇作为消泡剂并给了我们他们的用量，同步对此后的批次进行了对应的控制。4、调查程序微生物程度/无菌调查可以认为是简化版的OoS调直程序，因此在这里不再单独说了，只是要注意，假如没有发现试验室错误的状况下，微生物程度控制菌检查和无菌检直是不能进行再检查;再取样检查进行调查K）,换句话说，只能鉴定不符合规定（原因我这里就不说了，相信QA、QC和搞无菌生产都懂得）。这就规定你在检测同步进行的超净台同步动态微生物程度检测是非常必要的（原则Icfu/皿/次），这将证明你检测成果的有效性。而外包材，尤其是印刷性包材，一般是按照缺陷项检查的规定进行时,因此对应的程序与正常的OoS调查会有所不同样,我们大多数状况下可以只是进行试验室错误调查和成果复核即可。在这里，我以一般的理化检查为例，来阐明OOS调杳的程序。1）试验室错误调查当你发现了试验室错误，无论怎样都要先停下来去汇报，但我觉得与FDA指南稍有不同样的地方，就是你首先要DoUbIe-CheCk一下你的带入计算所有的数据与否对的（有时你会发既有的人在套用之前的Excel计算表格，而又没有删除洁净之前的数据，也有数据输入错误的时候，例如位数多了少了、输串行了等等）,假如是一种非验证过时计算表格你还要看计算公式与否是对的KL换句话说，假如只是计算错误，你检查员是有责任首先进行确认的，然后再报00S。在你的Oc）S调查和其他管理文献中应有明确规定，在检查成果没有确认和通过之前，你所有样品（包括供试品储备溶液和供试品溶液）、溶剂都应保留，以备OoS调查;你所用到的所有对照品、试剂、耗材等都应有唯一编号，记录在对应的检查记录中，并可追溯到对应K）最小包装单位，这些东西也许正常时不会有太多关注，但有OoS或偏差调查时就要可以追溯得到。我的提议是，你的无论是检查记录也好、溶液配制记录也好，在设计时都要考虑将所使用K）仪器、对照品、试剂、溶液的编号和有效期位置预留出来，以备填写；溶液配制措施要详细，例如对照品溶液称多少、配多少、取多少、稀释至多少，溶出介质配制7L时需要试剂各多少、14L时是多少、20L时是多少。尽量消除检查员在此出现的计算错误导致的检查成果的异常，并且也许最大的成本节省。我记得刚去上家单位时QC有个硕士,配制对照品溶液时居然使用100OmI量瓶，还要再稀释，一次就要花掉对照品约克级！实际上她从数学上看没有错，但检查不仅仅是数学，尚有诸多其他学科和学问，这里就不再扩展了。我只是说假如你没有文献规定详细的配制措施，只是按药典的规定给出浓度，那么也许每个人的配制措施就也许会不同样，产生错误的风险就会比较大。在保留好所有证据后，你可以汇报你的领导（至于是哪一层领导，你自己的文献去规定吧，但应可以在第一时间可以传抵达你试验室负责人），再去申请T分OOS调查表格，这个表格应有一种唯一的编号，提议这个编号/表格由QA而不是QC给出，这样就相称于将发生OoS的信息传递给了QA,必要时还要将信息及时传递给有关的生产、物料、工程部门，保证其可以及时作出必要的措施，防止一旦OOS为真而导致的损失扩大。OOS调查负责人（一般是你的直属领导、主管或试验室负责人）首先要详细理解你检查的详细操作细节，以从中发现其中也许存在的缺陷。例如我们有一种品种，其含量均匀度检测措施是取一片研细，加精密量取的50ml甲醇，超声使溶解，滤过（根据检查措施实际上我就已经想出其也许的问题所在）。在与她沟通时发现，她在检查中用于盛装供试品母液的是三角瓶，并且有的瓶子在使用前并未干燥,而在超声时瓶口只是用PE膜封口.这就已经发现了问题所在，容器局限性够干燥对于定容的措施也许影响并不大，超声时虽然不封口对于定容的措施也影响不大；但对于定量加入溶剂的措施，由于溶剂附体?只在计算时是固定的，假如你加入溶剂的瓶中本来尚有一定水分，那么相称于溶剂样品被稀释了，这种影响也许还不一定有多大,毕竟脑子再有问题瓶子里面的水量也不会超过ml级（但仍不能忽视，无论是哪种措施瓶子都应当是干燥的），最大的问题出目前瓶子不是密封时,尤其是在超声状况下,大家都懂得在超声过程中溶剂的温度会升高，并且甲醇曷氐沸点的挥发性溶剂，你在超声过程中甲醇一般会有挥发的状况，虽然不说PE膜密封的密封度和穿透性，吸附在膜表面K）溶剂也会导致溶剂量的减少，进而使样品浓度变高。这就发现的Oe）S也许的原因，深入通过试验来验证甲醇的挥发性就印证了猜测时对的性。之后使用了干燥的100mI量瓶（可以密封的）替代三角瓶，就得到了正常的检测成果。在进行沟通的同步，还要从如下几种方面进行调查：A、有关人员与否通过有关品种、仪器、项目的培训I,必要时要确认他与否有过该品种、该项目的检查，其检测成果在记录上与否与他人与否存在较明显的差异。B、所使用的仪器与否通过确认;校准并在有效期内，运行措施参数设计与否对的；所使用的对照品与否是规定的用途和使用措施，并在有效期内，尤其是对照品溶液和滴定液的稳定性；还要注意的是假如你的检查措施是电位滴定,而假如滴定液的标定采用的是指示剂来确定K）终点，那么两者也许会产生对应的差异；所使用的耗材（例如色谱柱）、试剂、溶液与否合用且在有效期内。C、你所使用的供试品和批次与否对的，与否有同步检测的其他不同样批次的产品，其检测成果怎样。自动进样样品盘中样品的信息与SeqUenCe与否一致。例如我有一次在北京某区药检所复核他们的检查中就发现，他们在检测释放度时12小时的样品仍使用了8小时的样品。提议放置溶出度/释放度样品时样品在样品盘中不要蛇形排列，而是一种时间点/一批样品放一排（即一排放6个而不是放10个），这样产生样品排错的风险要减少诸多。我目前对试验室的规定是，你在进样前将SeqUenCe打印出来，再与样品盘中的标签DOUbIe-CheCk一下，逐一画勾。D、你所使用的检查措施与否对的，样品处理与否严格按照SOP执行。好的SoP应不段完善，明确规定关键羊细信息。例如色谱柱和滤膜的品牌、填料/材质和规格，最小弃去的滤液的量，超声的强度、时间和水温等信息；样品制备时也要考虑样品的溶解性和容器的精度规定；样品称量与否满足有关检测的称量精度的规定（详见检查那回事第一部分）。必要时要注意空白的干扰。F、对于色谱措施，你首先要查看其与经典图谱与否一致，峰形与分离状况与否可接受，色谱峰KI积分参数设置与否合理（例如与否有手工积分、垂直积分和切线积分，与否有负峰干扰等状况），保留时间和峰面积与否有漂移（BracketSTD与否可以通过）。需要注意时是，HPLC小瓶难以清洗，假如采用非一次性瓶，需要明确规定清洁措施并做必要的清洁验证。G、对于溶出度/释放度检查,还需要关注现象，例如崩解时间K）差异,尤其是有的胶囊壳有些干扰（尤其是在加速条件下胶囊壳黏连在一起不崩解）甚至样品在溶出杯中K）状态（例如位置）。H、与否同步有其他检查项目超标或异常,这也许对你的调查有很大协助。例如你有关物质检测超标，但你发现你的供试品或供试品溶液的颜色与之前是不同样的,这也许会暗示样品自身有问题，或样品处理中发生什么问题。I、对于微生物程度/无菌检查，首先要关注超净台检测的成果，再要考察阴性试验的成果以及同步检测的其他样品的成果，阳性是没有必要KL必要时还要考虑同批次配制的培养基及基灭菌状况。调查假如发现了试验室错误,那么就需要评估该试验室错误与否对检查成果有影响/如此大的影响，以及检测成果的有效性。假如证明数据是无效的，可以同意进行重新检查,并以此作为放行检查；假如试验室偏差局限性以导致OoS成果，或者没有发现试验室错误，那么就应当进入下一种阶段的调查了。本阶段调查应有时限规定，一般需在一种工作日内完毕。2）试验室扩大调查按照FDA时指南，第二阶段调直从生产开始（当然是针对中间产品和成品而言的，物料就没有这一步了），但我的想法与之有所不同样，这话说得试验室有关人员也许也不爱听，但实际上的调查成果基本上产生OoS调查的原因也许是：试验室原因导致的:取样/样品保留问题:生产导致的:样品自身的问题（70:5:10:15）理由很简朴,对于生产而言,每步工序规定的参数都很细，记录也很完整，发生问题的几率也就比较低；而对于检查而言，一种药典原则下来后来，诸多检查中的数据企业也许都没有，例如说振摇使溶解，没有频率没有幅度没有温度，对于固体制剂而言你也许又看不到与否已经溶解，在这些东西没有固定下来之前，出现问题时也许性是比较大的。再有就是一般试验室记录信息的详细程度也远低于生产，那么问题被发现的机率也会比较低，因此这也是OOS重要由试验室导致的重要原因。那么从这个角度上来讲，试验室的扩大调查的重要性要远不不大于生产调查，但这也并不是说一定就要哪个先哪个后，最起码可以认为有三个调杳可以是同步时:试验室扩大调查、取样调查和生产调查。由于几者互相也许穿插其中，因此大家看的时候可此前后文互相照看。但写的时候必须要有先后,因此就先写了试验室扩大调查。试验室错误调查结束后，未找到导致OoS产生的主线原因时，可以申请进行再检查调查，这时同意的人员的级别应略高某些，例如试验室负责人。同步根据前步调查的初步结论，可以申请与否同进进行Reinjection/Reanalysis的调查（当然再分析之类的调直也可以设计在第一阶段调查中）。尚有一种必要的）申请就是同步进行的对照样品的）检测，对照样品检测成果与放行检测成果的一致性可以协助你发现与否有系统误差的存在。再检杳调杳应由另一位甚至两位具有同样资质的人员进行，尤其是对于该品种或该项目愈加熟悉的人员。两者可以是一先一后，也可以是同步。在再检杳过程中，有必要C）OS调查负责人和原检查员参与其中，以及时发现原检查员在操作过程中也许出现的问题（也许在理解过程和第一阶段调查中并不一定可以发现）。调查的样品份数应足够，虽然多数数据不能推翻少数，但可以提供更多的信心和信息，这个份数在英国OoS调查指南中的提议为5、7或9份，而在FDA指南的安全为7份，但都没有无明确的规定。假如在调查过程中发现了试验室错误或导致Oc）S的主线原因，可以参照试验室错误调查的方式进行处理；假如未发现，则需要看一下检查成果：I假如检查成果与原检查成果吻合（尤其是对照样品与原放行检查成果也吻合），则阐明原未发现试验室错误，OOS成果成立，也许是取样（包括样品保留）、样品自身、生产问题导致的，需进行下一步调查。I假如检查成果与原检查成果不吻合，符合质量原则规定和预期检测成果，则调查过程结束，但并不能阐明原检查成果是无效的，将所有的检查成果汇总，汇报给质量负责人/QP,后继处理背面再说。当然在前面所说的前提下，还要进行再取样分析调查，再取样分析调查。再取样调查由于波及到多部门，提议由质量负责人/QP同意进行，调查的内容、措施和鉴定可以与再检查一致。3）取样调查这里所说时取样包括取样和样品保留。取样也许是试验室数据精确性的重要一环，最重要的是样品的代表性和样品包装和贮存对样品自身的影响。相信大家都已经看到了GMP新增附件中有一种取样K）征求意见稿，上面比较详细地阐明了多种取样的规定，但详细到每个品种、每个案例还需要自己来决定。对于一种APl来说，你认为K）均匀性与对于固体制剂颗粒的均匀性应当不是同一种概念的。API你可以直接认为是均一时，取样时不有取样点和取样量的顾虑；而对于固体制剂颗粒而言，取什么点、用什么容器、取多少许才能有代表性，这只能从大量的验证和记录对比触才能阐明。例如用取样枪取1-3个制剂单位量的样品，用于验证各点的均匀性是没有问题的，但用于混合后测定颗粒含量有时也许就会有问题，由于取样枪也许会有吸附导致检测成果偏低，尤其是对于小规格制剂；而通过验证颗粒均匀后在一种点用药勺一次取足够的样品时，检查成果的代表性也许反倒是更强，这是由于虽然同样有吸附存在，但由于单点取样样品与取样器的接受面积相比要小诸多，因此吸附存在的影响也相对就更低，这在我过去多种产品中碰到，假如受取样影响而得到的检测数据用于指导压片或填充，则成品的含量也许会偏高。样品的包装也也许会对检查成果产生影响，一般来说，PVC或PE袋对固体颗粒都会有吸附，尤其是对于小规格制剂产品。你可以看到残留到塑料袋中的物料的粒度与倒出的是完全不同样的，一般残留时明显要细某些，并且这种残留的量也是不固定啊,你很难通过检测来定量阐明吸附量。例如我做过一种试验，取一袋样品，发既有少许吸附，轻轻揉搓，发现吸附量明显增长，再继续大力揉搓，成果发现几乎没有可见时吸附了。此外一种现象就是塑料袋和某些塑料膜封口的密封性较差，在样品从取样到检测之间也许会有吸湿性，我也做过一种试验，用非密封膜封口的容器放置一段时间后，样品会有几毫克的增长，因此我们后来的规定对于固体制剂颗粒所有规定在扁形称量瓶中贮存，并放置在具有干燥剂的乐扣盒里；而对于固体物料，一般放在HDPE瓶中而不是PE袋中。样品贮存也也许会对检测成果有影响，尤其是一份样品持续用于检查，多次开封，也许就会对检查成果产生影响。例如我碰到过一种学廉，取样后检查周期拉得较长，在检测紫外吸取项时发现超标，而试验室保留的第二份样品（我们规定不得发放，仅用于调杳）检测则没有问题。当发现取样过程和样品贮存过程中有问题，也许导致OoS成果时，可以同意进行重新取样。我们过去曾经有取样员没有按照取样管理程序的规定，将两个待取样品种的样品同步搬入了取样间，取样时导致了其中一种品种的部分混淆,进而导致了含量测定成果的OOS0当然这样的偏差也许不一定再需要进行再取样后的调查，只需要再取样后的重新检查，但这并不仅是简朴的OOS问题，还要考虑取样过程与否也许会带来潜在的API交叉污染的风险。4）生产调查（不合用于物料）对于试验室扩大调查和取样调查均未发现也许的原因时，还要进行生产调直，生产调直应重点关注如下几点内容：A、检查该品种各工序物料平衡、收率以及片重/装量，并与之前记录数据进行对比，查看与否有明显差异。B、各工序检测指标与之前记录蛛进行对比，查看与否有明显差异，例如水分、硬度、脆碎度、粒度分布等。C、生产工艺参数与否有所调整，虽然还在规定的范围内。D、与否使用了新设备或者某个设备刚刚进行了维修。E、生产环境与以往与否有所不同样，尤其是相对湿度。F、与否使用了新供应商的物料，必要时应考虑新批次的物料。在所有的生产调查成果出现，需对于变化对产品的潜在风险进行评估，确定其与否与OOS成果直接有关,必要时可以设计某些试验来证明，感爱好时可以看一下我在蒲公英论坛中写的一种OoS案例。当时导致释放度检测成果OOS的原因是由于胶囊填充锁合时压得过紧，导致部分微丸被壳囊压裂，进而导致主成分突释。生产调查结束，则整个调查过程结束。结合试验室调查和取样调查，得出对应结论。如找到生产原因，则需要按照偏差调查的思绪进行调查和评估；如未找到生产原因，则可以将问题临时搁置起来，在后继同品种或类似品种生产和检查过程发掘导致OoS成果时也许的主线原因。5）扩大调查无论是生产原因还是检查原因而导致的，只要找到也许的主线原因，都需要考虑将调查范围扩大，即同样的原因与否会对其他批次或其他品种导致类似的影响，并对对应的数据进行评估，必要时要有足够的额外的数据予以支持。6）评估和处理决定根据所有调查的成果，质量负责人/QP应影响进行评估,并对该批产品/物料/中间产品，以及有关也许受影响K）批次作出决定，包括拒收、返工等等。对于再检查;再取样检查成果与原检查成果不一致的状况，应综合考虑调查数据和以往该产品的历史趋翔口也许性来决定。对于边缘数据，应考虑按照OoS成果成立来处理。7）CAPA对发现存在的主线原因应及时进行整改和建立必要的防止措施。8）对上市产品影响的评估如OoS调杳成果发现也许对已上市批次产生影响，FDA有明确的规定及时告知给FDA,国内虽然没有明确的规定，但假如也许影响到产品的安全、有效和质量的话，必要的召回等措施也是需要考虑KL5、OoT调查OOT调杳可参照OOS调杳执行，所不同样的是OoT成果仍可以放行，除非是该成果也许会影响到中间产品的控制，例如用于指导压片、填充等。